CN102526065B - 一种治疗心脑血管疾病的复方注射制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的复方注射制剂及其制备方法。该复方以前列地尔、依达拉奉为活性药物成分,两者按照一定比例复配制成一定的注射制剂,可以有效地扩张心脑血管、治疗血栓闭塞性脉管炎、糖尿病等所致的慢性动脉闭塞症,同时两药的复方制剂可显著降低前列地尔制剂常规注射时产生的疼痛。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及以依达拉奉和前列地尔为主要活性药物成分的复方注射制剂及其制备方法,该复方制剂可有效治疗心脑血管疾病。
背景技术
前列地尔又名前列腺素E1(prostaglandin E1,PGE1),其化学名称为:11a,15(S)-双羟基-9-酮-13-反前列烯酸,其化学结构式如下:
前列地尔是一种内源性生理活性物质,具有多种生理、药理作用。它可扩张血管,抑制血小板聚集、血栓素A2生成、动脉粥样脂质斑块形成及免疫复合物的作用,并能扩张外周和冠脉血管,减少胃液分泌,刺激小肠、子宫蠕动。临床上可用于预防和治疗各种心脑血管疾病、严重外周血管疾病、承认呼吸窘迫综合症等,辅助治疗肝炎、高血脂症、糖尿病、肾功能不全、支气管哮喘、胰腺炎等疾病。但其不溶于水,性能极不稳定,容易导致药物含量下降,需冰箱贮存及运输,贮运很不方便,成本高。其次,PGE1在体内代谢很快,在肺部氧化酶作用下,每通过一次肺循环,即有60%~90%失活。为了保持药效,通常的给药方法是大剂量持续5小时以上静脉给药。因此产生的副作用特别是血管疼痛及其他不良反应,使患者难以忍受,从而限制了前列地尔的临床应用。
依达拉奉是新型的自由基清除剂,国内外的临床试验中已证实依达拉奉能改善脑卒中患者神经功能缺损及日常生活能力。其作用机制主要是抑制脑细胞脂质过氧化和调控凋亡相关基因表达,清除脑内的活性羟自由基,从而保护神经细胞、血管内皮细胞和血脑屏障,减轻脑水肿,抑制脑缺血-再灌注损伤及脑血管痉挛,减轻自由基导致的级联损伤,改善脑功能。
鉴于以上所述,本发明联合使用前列地尔和依达拉奉,综合了两者选择性扩张病变血管,抑制血小板聚集、微血栓形成,以及抗氧化,抑制炎症反应,保护内皮细胞,延缓动脉硬化的进展等特性,再通过加入适量的辅料制成稳定的、可药用的注射制剂,以达到更加有效地治疗心脑血管疾病的效果。同时,依达拉奉的加入可以有效的清除自由基,弥补前列地尔肺部代谢失效的缺点,延长药物治疗心脑血管作用时间,从而可降低前列地尔的用量,减少疼痛副作用,在临床应用上具有广阔的前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的复方注射制剂及其制备方法。该复方制剂联合使用前列地尔和依达拉奉,再通过加入适量的辅料制成稳定的、可药用的注射制剂,以克服前列地尔临床使用上的缺点,同时充分发挥依达拉奉临床应用的优点,从而达到更加有效地治疗心脑血管疾病的效果。
为了达到本发明的目的,本发明实施以下技术方案:
本发明所述的复方注射制剂,以前列地尔和依达拉奉作为药物的活性成分,其中依达拉奉∶前列地尔=20~6000∶1(重量比),优选600∶1。
本发明所述的复方注射制剂为脂肪乳剂、脂微球、冻干粉针剂、水针剂。尤其是以脂肪乳剂及脂微球制剂为载体的缓释制剂。
其中,本发明所述的复方水针剂,由以下成分加工制成:
其中,所述增溶物质选自:聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、环糊精磺基烷基醚衍生物中的一种或一种以上的任意组合,优选聚乙二醇2000注射用水溶液。
所述的增溶物质的注射用水溶液的浓度为100~400mg/ml。
所述增溶剂选自:乙醇、葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种。
所述抗氧化剂选自:亚硫酸钠,亚硫酸氢钠,硫代硫酸钠,抗坏血酸钠中的一种或几种,优选亚硫酸氢钠。
其中,本发明所述的复方冻干粉针剂,由以下成分加工制成:
其中,所述抗氧化剂选自:亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C中的一种或几种,优选亚硫酸氢钠;其中,所述支架剂选自:甘露醇、氯化钠、葡萄糖、山梨醇中的一种或几种,优选甘露醇。
其中,本发明所述的复方乳剂和复方脂微球制剂,由以下成分加工制成:
其中,所述注射用油选自:大豆油、茶油、麻油、中长链脂肪酸酯、橄榄油中的一种或几种,优选大豆油。
所述乳化剂选自:蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂中的一种或几种,优选蛋黄卵磷脂。
所述稳定剂选自:胆固醇、油酸、油酸钠中的一种或几种,优选油酸。
所述等渗剂选自:甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇中的一种或几种,优选甘油。
所述的pH调节剂选自:盐酸或氢氧化钠水溶液。
此外,本发明还提供了复方注射制剂的制备方法。
其中,本发明所述的复方水针剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)取增溶物质溶于注射用水中,浓度为100~400mg/ml(w/v);
(2)取上述溶液,加入增溶剂,搅拌均匀;
(3)取活性药物成分溶于上述溶液,直至完全溶解;
(4)加入抗氧化剂,搅拌溶解;
(5)得到的溶液用0.22μm微孔滤膜过滤,滤液填充、密封在安瓿中。
其中,本发明所述的复方冻干粉针剂的制备方法,包括以下步骤:
在洁净的条件下首先将乙醇、丙二醇、水按照一定体积比制成混合溶剂;然后混合溶剂中充氮气饱和,随后将一定量的抗氧化剂、支架剂、EDTA溶解于上述混合溶剂中;充分溶解后将一定量的依达拉奉、尼莫地平先后超声溶解于上述溶液中;脱色,无菌过滤,将此无热原的澄明溶液分装于无菌西林瓶中,按冻干工艺冻干即得产品。
其中,本发明所述的的复方乳剂和复方脂微球制剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)在氮气保护下将活性药物成分溶于注射用油中,60~80℃混合充分溶解后,加入乳化剂充分溶解,然后加入稳定剂和维生素E,溶解完全后形成混合油相A;
(2)将注射用水、等渗剂于40~80℃混合,形成水相B;
(3)在氮气保护下将水相B缓慢加入到油相A中混合,在40~80℃下,3000r/min高速分散后机械搅拌60~120min制成初乳,调节pH至7.0~8.0后,在压力为90~105MPa条件下进行均质7~8次,得到均匀的乳状溶液;
(4)上述乳状溶液过滤、通氮气密封,经100~120℃灭菌处理30~60min后,25℃以下贮藏。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明,但不作限制作用。
实施例1复方水针剂的制备
配方:
制备方法:
取一定量的聚乙二醇溶于注射用水中,最终浓度为400mg/ml(w/v)。加入处方量的葡聚糖,混合均匀。取处方量的前列地尔、依达拉奉,溶于上述溶液,直至完全溶解;加入处方量的亚硫酸氢钠搅拌溶解。得到的溶液用0.22μm微孔滤膜过滤,滤液填充、密封在安瓿中。
实施例2复方脂肪乳的制备(高含量)
配方:
制备方法:
在氮气保护下取处方量的前列地尔、依达拉奉放入到处方量的大豆油中,70℃搅拌充分溶解成溶液。然后加入处方量的乳化剂混合,溶解完全后加入处方量的油酸、维生素E,混合均匀后,形成混合油相A;将60ml注射用水、处方量的甘油于70℃混合,形成水相B;在氮气保护下,70℃将水相B缓慢加入到油相A中混合,3000r/min高速分散后机械搅拌60min制成初乳,调节pH至7.0~8.0后,在压力为90~105MPa条件下进行均质7~8次,得到均匀的乳状溶液;上述乳状溶液过滤、通氮气密封,经120℃灭菌处理30min后,25℃以下贮藏。
实施例3复方脂肪乳的制备(中含量)
配方:
制备方法:同实施例2制备方法。
实施例4复方脂肪乳的制备(低含量)
配方:
制备方法:同实施例2制备方法。
实施例5复方冻干粉针剂的制备
配方:
制备方法:
首先,在洁净的条件下按照上述配方把20ml乙醇、30ml丙二醇加入到50ml注射用水中,混合均匀后再加入50ml的注射用水定容至100ml;然后通氮气饱和1h;精确称取300mg亚硫酸氢钠、10mgEDTA、500mg甘露醇溶于上述溶液中;然后精确量取0.5mg前列地尔、300mg依达拉奉,超声溶解。加入0.3%针用炭处理后,微孔滤膜过滤,所得无热源的澄明液分装于无菌西林瓶中,按冻干工艺制备即得。
实施例6复方脂肪乳制剂对局灶性脑缺血大鼠脑组织P53的影响
材料:前列地尔脂肪乳剂(商品名:凯时,北京泰德制药有限公司提供)、复方脂肪乳制剂(实施例2、3、4样品),兔抗大鼠P53(北京中杉金桥生物公司提供)。
仪器:S-3800全自动免疫组化染色仪(美国DAKO);CLAS-1000型细胞图像分析系统(北京大恒图像视觉有限公司)。
实验动物与分组:健康SD大鼠(第四军医大学提供),雌雄各半,体重为200~250g。随机分为假手术组、单纯缺血组、前列地尔脂肪乳剂组和复方脂肪乳剂高、中、低组,每组6只大鼠。
给药方法:前列地尔脂肪乳剂和复方脂肪乳剂用生理盐水配制成悬浮液。大鼠术前5天腹腔注射,1次/日,并于术前再次腹腔注射1次。注射剂量为前列地尔脂肪乳剂组给药5μg/kg,复方脂肪乳剂组给药等量的前列地尔,假手术组和单纯缺血组注射等体积的生理盐水。
大鼠局灶性脑缺血(MCAO)模型的制备:以线栓法制作MCAO模型。大鼠麻醉后,由右颈总动脉剪一小口,用直径0.235mm细线插入,以颈总动脉叉处计算,进线深度为18±0.5mm,直至大脑中动脉起始部,以完全阻断血供。模型成功的标志是大鼠即刻出现右侧Horner征。假手术组除不插入线栓外,其他步骤同上。
观测指标及检测方法:神经功能评分:MCAO术后24h处死大鼠,于处死前参考Longa等的5分制评分标准对各组大鼠进行评分:0分,无明显神经病学症状;1分,不能完全伸展左侧前爪;2分,向左侧旋转;3分,行走时向左侧倾倒;4分,不能自动行走,意识水平下降。免疫组化检测及图像分析:MCAO术后24h,将各组大鼠麻醉,灌流固定,断头取脑(大脑皮质及海马区),梯度脱水,定向包埋,石蜡切片。免疫组化二步法染色。阳性表达主要定位在细胞核,呈棕黄色颗粒,部分细胞浆内也有淡染。每实验组随即选择5张切片,每张切片在缺血侧大脑皮层及海马区随即选择5个高倍视野,通过CLAS-1000型细胞图像分析系统检测阳性表达的平均灰度。灰度值越低,表示免疫组化染色越深,免疫反应性越强。
统计学分析:应用SPSS 10.0软件分析,所有数据均用表示。多组间差异显著性检验采用单因素方差分析,P<0.05表示有显著差异。
实验结果:
(1)神经功能评分:与假手术组相比,缺血对照组出现明显的神经功能障碍(3.41±0.52),神经行为评分显著升高(P<0.05),前列地尔脂肪乳组和复方脂肪乳高、中、低组神经行为评分显著升高(P<0.05);与缺血对照组比较,前列地尔脂肪乳组和复方脂肪乳高中低组的神经行为评分明显降低分别为1.67±0.75、0.93±0.11、1.16±0.35、1.31±0.21,P<0.05;与前列地尔脂肪乳组相比,复方脂肪乳高中低组的神经行为评分显著降低,P<0.05。复方脂肪乳组随着依达拉奉含量的增加,神经行为评分显著降低(P<0.05)。由此可见,前列地尔脂肪乳组和复方脂肪乳高中低组大鼠行为功能缺陷均获得不同程度的改善,肌力表现明显增加。见表1。
表1各组对MCAO大鼠神经功能的影响
注:*与缺血组比较,P<0.05;#与假手术组比较,P<0.05;△与前列地尔脂肪乳组比较,P<0.05。
(2)免疫组化结果:各组大鼠脑组织P53表达的平均灰度比较见表2。与假手术组比较,缺血对照组的平均灰度显著降低,前列地尔脂肪乳组和复方脂肪乳组平均灰度也显著降低;与缺血对照组相比,前列地尔脂肪乳组和复方脂肪乳组平均灰度显著升高;与前列地尔脂肪乳组比较,复方脂肪乳组平均灰度显著升高。随着依达拉奉含量的增加,平均灰度显著增加。由此可见,前列地尔脂肪乳和复方脂肪乳对局灶性缺血性脑损伤具有不同程度的保护作用,复方脂肪乳较前列地尔脂肪乳对脑损伤的保护作用更好。
表2各组大鼠脑组织P53表达的平均灰度比较
注:*与缺血组比较,P<0.05;#与假手术组比较,P<0.05;△与前列地尔脂肪乳组比较,P<0.05。
结论:前列地尔脂肪乳制剂和复方脂肪乳制剂可改善MCAO大鼠神经病学症状,可减轻大鼠脑缺血的损伤。复方脂肪乳制剂的效果较单独的前列地尔脂肪乳制剂更佳,依达拉奉的加入可以更好地起到脑保护的作用,值得临床上推广应用。
实施例7复方注射制剂疼痛评价试验
材料与仪器:前列地尔脂肪乳剂(商品名:凯时,北京泰德制药有限公司提供)、复方注射制剂(实施例1、2、3、4样品)。生物电子放大器(AB-621G,Nihon KohdenCorp.)。
试验动物与分组:将雄性7-9周龄SD(第四军医大学提供)大鼠分成4组,每组6只。
试验方法:各组大鼠以氨基甲酸乙酯麻醉。在剔除右后腿手术区和电极插入部位的毛后,大鼠以仰姿固定。为了给药脂肪乳液样品,将聚乙烯导管置于右表面尾部腹上动脉,以及大鼠以卧姿固定于Ballman笼中。肌电图学用的同轴针式电极和无关电极(indifferent electrode)置于右后腿,并连接至生物电子放大器。
在给药实施例样品之前开始肌电图学记录。当手术后过了至少1小时,以及肌电图学波形已稳定时,通过聚乙烯导管给药0.1ml前列地尔脂肪乳注射液。给药之后,进行肌电图学以计算肌电图中的峰下面积(计算值用作参照)。
给药前列地尔脂肪乳注射液后1小时,实施例1、2、3、4的注射制剂样品(各0.1ml)调节至pH 8,再分别给2组大鼠给药,以及给药之后计算肌电图学波形中峰下面积。
将获自各组每只大鼠的值与早先获自同样大鼠的参照比较,以确定其百分比(下文称作“肌电图面积比”,以%表示),这用作血管疼痛的指数。由上述测试获得的指数在疼痛的敏感性方面没有个体差异。当该指数小于100%时,其表明与给药前列地尔脂肪乳注射液相比,血管疼痛减轻。而且,指数(肌电图面积比)越小,血管疼痛减轻效果越好。
试验结果:各实施例样品注射后,肌电图面积比结果见表3。由表3可见,实施例1复方水针剂注射后,肌电图面积比为45%;实施例2复方脂肪乳(高含量)注射后,肌电图面积比为27%;实施例3复方脂肪乳(中含量)注射后,肌电图面积比为30%;实施例4复方脂肪乳(低含量)注射后,肌电图面积比为37%。给药实施例样品后的肌电图中峰下面积与给药样品前的面积相比显著减少。随着依达拉奉含量的增加,肌电图中峰下面积比降低,疼痛指数较小。
表3各实施例样品注射后肌电图面积比结果
试验结论:本发明的复方注射制剂较单独的前列地尔脂肪乳注射液引起的注射疼痛显著减少,依达拉奉的加入可以降低前列地尔疼痛指数,在临床应用上具有广阔的前景。
Claims (1)
1.一种治疗心脑血管疾病的复方脂肪乳,其特征在于,配方组成为:
制备方法,步骤如下:
(1)在氮气保护下将活性药物成分溶于大豆油中,60~80℃混合充分溶解后,加入蛋黄卵磷脂充分溶解,然后加入油酸、维生素E,溶解完全后形成混合油相A;
(2)将注射用水、甘油于40~80℃混合,形成水相B;
(3)在氮气保护下将水相B与混合油相A混合,在40~80℃下,3000r/min高速分散后机械搅拌60~120min制成初乳,调节pH至7.0~8.0后,在压力为90~105MPa条件下进行均质7~8次,得到均匀的乳状溶液;
(4)上述乳状溶液过滤、通氮气密封,经100~120℃灭菌处理30~60min后,25℃以下贮藏。
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