CN102058531A - 一种脑保护治疗药物脂肪乳剂的制备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及依达拉奉脂肪乳注射剂及其制备方法。将依达拉奉制备成脂肪乳注射液，利用注射用油为溶媒，以生物相容性好的高纯度蛋黄卵磷脂为乳化剂，经高压均质制备成可供静脉给药的脂肪乳注射液。与目前临床应用的剂型相比，本发明制剂，避免采用乙醇、丙二醇等有机溶剂及泊洛沙姆等助溶剂的加入，提高了用药安全性，同时动物实验表明该制剂具有更强的抗氧化的脑保护作用，相关安全性试验结果也显示：新制剂未观察到溶血及血管刺激现象的发生。

Description

一种脑保护治疗药物脂肪乳剂的制备

技术领域

本发明属于制剂学领域，涉及一种药用注射制剂及其制备方法，具体涉及一种以依达拉奉为活性成分的脂肪乳注射剂及其制备方法。

背景技术

依达拉奉是一种新型的自由基清除剂，由日本三菱制药公司开发并于2001年在全球首家上市的第一个用于治疗脑梗塞的氧自由基清除剂。依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。

目前国内外上市的依达拉奉制剂只有一种，为普通水针剂，但依达拉奉在溶液状态下易被氧化，稳定性差，保质期短，为了能有效的解决这个问题，在制剂处方中加入L一半胱氨酸和亚硫酸氢钠作为抗氧剂，但长期放置仍会发生降解。另外在生产过程中为确保无菌要求，还需要进行高温灭菌，而高温状态加剧了产品质量的不稳定，从而导致该产品在生产和贮存过程中质量控制变得困难。

针对上述问题，中国专利CN1241565C、CN100358520C、CN1440749A和中国专利CN101536979A分别通过改变剂型进行改进。前三个专利采用了依达拉奉冻干粉针剂的形式，通过利用碱性物质和乙醇作为助溶剂改进药物的溶解性，稳定性有一定的改善，但尚不能达到药典规定的有效期。

中国专利CN101536979A描述了一种依达拉奉脂微球的制备方法，以大豆磷脂和泊洛沙姆188混合作为乳化剂，以注射用大豆油作为油相溶剂。这种配方与上述所有配方相比，依达拉奉制剂的稳定性显著增强。

上述四个公开的专利共同特点是均使用了乙醇作为助溶剂改善药物的溶解性，尤其是在中国专利CN101536979A中，虽然在配方中没有写明，但在制备过程中均使用大量的乙醇，提高配方中磷脂和泊洛沙姆的乳化能力，使得制剂的粒径可以达到所述的70％粒径小于150nm，90％的粒径小于200nm，得以符合静脉注射用脂微球制剂的粒径要求。

分析中国专利CN101536979A配方，作为助乳化剂的乙醇(专利中表述为溶剂)必不可少，其含量占到乳化剂含量的50％-70％，而总乳化剂占到油相的30％以上，总乳化剂加上乙醇占到油相的40％-80％以上。已知的合成乳化剂大多数均有溶血作用，当使用磷脂类乳化剂时，乳剂与红细胞膜交换磷脂酰胆碱，从而增大了细胞膜的穿透性并引起膜的破坏，溶血百分率随红细胞膜中的磷脂酰胆碱量的增加而增大。泊洛沙姆可以将红细胞膜中的鞘磷脂和神经节苷脂置换出来，造成溶血百分率升高，另外，文献报道其会对人体肾脏产生毒副作用并引发氮血症，因此在乳剂制备中不提倡使用。中国专利CN101536979A配方中采用了高浓度的乳化剂，所以制剂的溶血百分率大大提高，而配方中的乙醇通过静脉注射能产生一定的花生四烯酸及血栓性炎性物质(血栓静脉炎)，这种制剂对依达拉奉这种血管药物制剂显然是不合适、不安全的。

本发明提供一种依达拉奉脂肪乳制剂的配方及制备方法，本发明仅采用磷脂类乳化剂，其用量只占到0.5％-5％，无泊洛沙姆和乙醇等助溶剂，不会产生溶血、花生四烯酸及血栓性炎性物质等；另外本发明采用的乳化剂为来源于动物胚胎蛋黄的蛋黄卵磷脂，与中国专利CN101536979A相比，更利于人体吸收，更安全，在乳剂的制备过程中，通过近几年临床的应用，发现大豆卵磷脂存在较多安全隐患，目前该行业普遍认同蛋黄卵磷脂比大豆卵磷脂更安全，更倾向于使用蛋黄卵磷脂。本发明整个制备过程适合工业化大生产，是目前依达拉奉制剂中最安全稳定的配方。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术存在的问题，在以脂肪乳的形式提高药物稳定性的同时，避免使用可能对身体造成毒副作用的乳化剂泊洛沙姆和助溶剂乙醇，提供一种具有良好稳定性，在临床上安全可靠且药效更好的依达拉奉脂肪乳注射制剂。

本发明所述的依达拉奉脂肪乳注射制剂由药物活性成分依达拉奉和注射用油、乳化剂、附加剂和注射用水加工制备而成。

本发明所述的依达拉奉脂肪乳注射制剂，具体由以下成分加工制成：

依达拉奉    0.1～4％

注射用油    5～30％

乳化剂      0.5～5％

附加剂      0～5％

余量为注射用水。

其中，所述的注射用油选用：中链油、红花油、大豆油、沙棘油、茶油中的一种或几种。

其中，所述乳化剂选用：蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂中的一种或两种的混合物，其中，所述蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱的含量为80～99％。

其中，所述附加剂是pH调节剂、等渗调节剂、抗氧剂或络合剂中的一种或几种。

其中，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。

其中，所述等渗调节剂选用：甘油。

其中，所述抗氧剂选用：维生素E。

其中，所述络合剂选用：EDTA。

其中，所述pH调节剂、等渗调节剂、抗氧剂和络合剂按注射剂组成重量百分比计，含量分别为0.01～1％、0.01～2.5％、0.1～1％和0.01～1％。

优选的，本发明所述的依达拉奉脂肪乳注射制剂，具体配方组成如下：

依达拉奉      0.15％

注射用大豆油  10％

蛋黄卵磷脂    1.2％

维生素E       1％

甘油          2.25％

EDTA          0.5％，

余量为注射用水。

本发明其他优选的配方组成在实施例中。

本发明的另一个目的在于提供依达拉奉脂肪乳注射制剂的制备方法。

本发明所述的依达拉奉脂肪乳注射制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)在70℃水浴及氮气保护下，用注射用油将乳化剂完全溶解，加入依达拉奉及抗氧剂，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；

(2)将等渗调节剂、络合剂溶解于注射用水中，得水相；

(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，得到初乳；

(4)将制备好的初乳，用高压均质机进行均质，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，得到最终产品脂肪乳注射液。

本发明优选的制备方法在实施例中。

本发明中依达拉奉被包裹在脂肪乳中，这使得依达拉奉在水中的溶解性大大提高，提高了载药量和制剂的稳定性，并明显提高了制剂抗氧化的脑保护作用。同时，脂肪乳作为载药体，使得制剂具有无毒性和免疫原性，减少药物刺激，很好地降低了药物的毒副作用。另外，本发明避免了使用泊洛沙姆、乙醇等有潜在毒性的乳化剂和助溶剂，使其临床用药更加安全。

本发明与现有技术相比较，提高了注射剂的稳定性，提高了制剂的药效，保证了药品的安全，而且，本发明的制备工艺更加简单，节省了时间和成本，适合大规模生产。另外，本发明所述脂肪乳的配方组成和制备方法也都是经过科学的筛选得来的，产生了有益的效果。

附图说明

图1、兔耳缘血管刺激试验组织病理图

图1中，E1、E2为受试药物组；C1、C2为盐水阴性对照组

具体实施方式

通过以下具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限制。

实施例1依达拉奉脂肪乳注射剂(0.15％)：

制备工艺：

(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用大豆油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入1.5g依达拉奉及10g维生素E，加热搅拌使其溶解，得油相；

(2)将22.5g甘油和5g EDTA溶于500ml水中，得水相；

(3)将油相缓慢地滴加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(剪切速度为10000r/min)20min，注射用水补充至1000ml，得到初乳，必要时用氢氧化钠或盐酸调节pH值至7.0左右；

(4)800～900bar的压力下，高压均质机均质初乳5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，得到最终产品脂肪乳注射液。

实施例2依达拉奉脂肪乳注射剂(0.1％)：

制备工艺：

(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用大豆油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入1g依达拉奉及10g维生素E，加热搅拌使其溶解，得油相；

(2)将22.5g甘油和5g EDTA溶于500ml水中，得水相；

(3)将油相缓慢地滴加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，注射用水补充至1000ml，得到初乳，用氢氧化钠或盐酸调节pH值至7.0左右；

(4)800～900bar的压力下，高压均质机均质初乳5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，得到脂肪乳注射液。

实施例3中长链依达拉奉脂肪乳注射剂(0.5％)：

制备工艺：同实施例1。

实施例4依达拉奉脂肪乳注射剂(1％)：

制备工艺：同实施例1。

实施例5依达拉奉脂肪乳注射剂(2％)：

制备工艺：同实施例1。

对比例依达拉奉脂微球注射剂

制备工艺：

(1)将10g依达拉奉溶于30ml乙醇，加入180g大豆油，得油相；

(2)将50g大豆磷脂、20g泊洛沙姆188、8g亚油酸、15g亚硫酸氢钠溶于水中，得水相；

(3)将油相和水相混合，转移至组织捣碎机中，转速10000r/min，高速搅拌10分钟，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，即得。

以上对比例依照中国专利CN 101536979A所描述配方及工艺制备。

试验例1配方筛选及鉴定试验

本发明的配方是经过科学的筛选得来的。

1、注射用油的选择

本实验分别采用了大豆油、中链油、红花油、沙棘油和茶油分别制备依达拉奉脂肪乳注射液，终乳外观均匀良好，均未出现分层及漂油现象，分别取制成的脂肪乳注射液1ml，稀释1000倍，用英国marvlen公司的激光动态光散射仪检测粒径。结果显示，以上注射用油制得乳剂粒径均匀，70％的粒径小于200nm，100％的粒径小于1μm，符合静脉注射用脂肪乳剂的相关要求。其中，以大豆油及中链油最优，90％的粒径小于200nm，100％的粒径小于1μm。

2、乳化剂的选择

本实验分别采用蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化卵磷脂作为乳化剂制备依达拉奉脂肪乳注射液，，终乳外观均匀良好，均未出现分层及漂油现象，分别取制成的脂肪乳注射液1ml，稀释1000倍，用英国marvlen公司的激光动态光散射仪检测粒径。结果显示，以上注射用油制得乳剂粒径均匀，70％的粒径小于200nm，100％的粒径小于1μm，符合静脉注射用脂肪乳剂的相关要求。其中，以蛋黄卵磷脂最优，90％的粒径小于200nm，100％的粒径小于1μm。

3、等渗调节剂的选择

本实验选用脂肪乳剂制备中常用的甘油作为等渗调节剂，以保证脂肪乳注射液在人体内等渗，渗透压计(冰点下降法)测定各终乳渗透压为300～400mOsm/L，符合静脉注射用脂肪乳剂的相关要求。

4、络合剂的选择

本实验在脂肪乳制备中选用常用离子络合剂EDTA，以减少乳剂中游离阳离子的浓度，帮助提高脂肪乳剂的稳定性。所得终乳外观均匀良好，均未出现分层及漂油现象，分别取制成的脂肪乳注射液1ml，稀释1000倍，用英国marvlen公司的激光动态光散射仪检测粒径。结果显示，以上注射用油制得乳剂粒径均匀，70％的粒径小于200nm，100％的粒径小于1μm，符合静脉注射用脂肪乳剂的相关要求。

5、抗氧剂

本实验在脂肪乳制备中选用常用抗氧剂维生素E，维生素E能防止乳剂氧化而导致的性状不稳定发生，同时它还是抑制动脉粥样硬化的有效成分。所得终乳外观均匀良好，均未出现分层及漂油现象，分别取制成的脂肪乳注射液1ml，稀释1000倍，用英国marvlen公司的激光动态光散射仪检测粒径。结果显示，以上注射用油制得乳剂粒径均匀，70％的粒径小于200nm，100％的粒径小于1μm，符合静脉注射用脂肪乳剂的相关要求。

经过上述层层筛选后，才确定了本发明的配方组成。

试验例2稳定性加速试验

对本发明制备依达拉奉脂肪乳注射液和对照品(上市依达拉奉注射液，南京先声东元药业有限公司生产，批号20091011)，按照《中国药典为2005年版二部关于稳定性实验的指导原则，进行稳定性加速试验。样品放入恒温恒湿箱中，温度40℃相对湿度75％的条件下，分别于1、2、3和6个月测定，结果见表1：

表1加速试验结果

以上结果显示，加速6月时已上市的依达拉奉注射液澄明度不符合规定，pH值下降明显，含量也有所降低，有关物质升高；而本发明5个实施例的外观性状均没有明显变化，为乳白色澄明溶液，pH值，含量和有关物质无明显变化。说明本发明制备的样品稳定性更好。

试验例3粒径测定试验

对实施例1-5制备的依达拉奉脂肪乳注射液及对比例制备的依达拉奉脂微球注射液的粒径进行检测，具体方法：取以上各组注射液1ml(n＝9)，稀释1000倍，英国marvlen公司的激光动态光散射仪进行检测。结果如表2：

表2粒径检测结果

组别	平均粒径	大于1μm粒子
			实施例1	(175.5±6.4)nm	未检出
实施例2	(168.2±4.9)nm	未检出

实施例3	(199.4±9.6)nm	未检出
			实施例4	(221.1±10.5)nm	未检出
实施例5	(205±7.6)nm	未检出
			对比例	(195.6±7.2)nm	未检出

以上结果显示，本发明5个实施例的粒径均符合静脉注射用脂肪乳剂的相关要求，采用本发明的配方和工艺，在不使用助乳化剂泊洛沙姆188的情况下，脂肪乳的粒径依然能控制在与对照例相似的水平上，且某些实施例的平均粒径甚至较对比例更小。

试验例4依达拉奉脂肪乳注射液对脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织Fas及细胞凋亡的影响试验

1.主要试剂及仪器：依达拉奉注射液(规格20ml∶30mg，南京先声东元药业有限公司)；实施例1依达拉奉脂肪乳注射液(中等含量)，20ml含30mg依达拉奉，自制；对比例依达拉奉脂微球注射液，按照中国专利CN 101536979A描述配方及方法制备；GL-22M低温离心机(湖北赛特湘仪)；BI2000图象分析仪(成都泰盟公司)；SOD、MDA测试盒(南京建成生物工程研究所)；Fas、TUNEL试剂盒(武汉博士德生物工程有限公司)；其余试剂均为国产分析纯。

2.实验动物及分组：健康雄性SD大鼠40只，由第四军医大学实验动物中心提供，体重300～320g，随机分为4组：假手术组(n＝8)、缺血再灌注组(n＝8)、依达拉奉注射液治疗组(水针组，n＝8)、实施例1样品组(n＝8)、对比例样品组(n＝8)。

3.动物模型制备及处理：大鼠腹腔注射10％水合氯醛350mg/kg麻醉后，参照ZeaLonga改良法，取颈部正中切开，分离右侧颈总动脉、结扎右侧颈外动脉各分支，由颈外动脉远端剪一小口置入预先备好的栓线，经颈总动脉与颈外动脉分叉浸入颈内动脉，至大脑中动脉前端，栓线浸入深度18～19mm；妥当固定栓线，逐层缝合伤口。术毕放置于情节保温箱苏醒，脑缺血模型制备成功的标准：大鼠苏醒后右侧出现Horner综合症并左侧偏瘫。缺血再灌注组、水针组、实施例组和对比例组严格按照要求制备脑缺血再灌注模型，假手术组栓线只进入颈外动脉。动物苏醒后自由进食进饮。2h后拔出栓线实现再灌注。水针组、实施例组和对比例组于再灌注前30min和再灌注12h后分别腹腔注射依达拉奉3mg/kg及等含量依达拉奉的脂肪乳注射液。假手术组、缺血再灌注组则于相同时间点注射等量生理盐水。

4.标本采集及制备：预再灌注24h，麻醉状态下取股动静脉混合血，置于4℃低温离心机，3500r/min离心20min，取上清液于-20℃冰箱保存备检测SOD、MDA。取血后经心尖插入灌注针至升主动脉，以4℃生理盐水快速灌注至流出液变澄亮，继以4％多聚甲醛磷酸缓冲液灌注固定，开颅取脑，取视交叉前后2mm脑组织固定；脱水，透明，浸蜡，包埋；连续切取脑部连续冠状组织病理切片待用。

5.SOD、MDA检测：严格按照试剂盒说明书要求检测SOD、MDA。

6.Fas检测：采用免疫组化法检测。脑组织石蜡切片脱蜡至水，3％H₂O₂消除内源性过氧化物酶的活性，蒸馏水冲洗3次。枸橼酸钠缓冲液热修复抗原，小牛血清室温下密闭15min；滴加兔抗鼠Fas抗体，4℃过夜，滴加生物素化山羊抗兔IgG，37℃水浴20min，PBS冲洗5min连续4次，DAB显色，充分冲洗，不复染，梯度酒精脱水，二甲苯透明，封片固定。高倍光学显微镜下通过摄像头采集并输入图像分析系统进行图像分析，每张切片随机选取5个不重叠视野，每个视野选取5个区域测量灰度值，计算平均灰度值，其平均灰度值与表达的阳性率成反比。

7.细胞凋亡检测：采用TUNEL法检测。脑组织石蜡切片脱蜡至水，3％H₂O₂消除内源性过氧化物酶的活性，蒸馏水洗涤2min，连续冲洗3次，加标记液37℃标记2h，加封闭液室温封闭30min，加生物化抗地高辛抗体，37℃反应30min，加SABC37℃反应30min，TBS冲洗5min，连续4次，DAB显色；充分冲洗，苏木素轻度复染，梯度酒精脱水，二甲醛透明，封皮固定。每张切片随机选取半暗带5个不重叠视野，输入图象分析系统，分别计数凋亡细胞个数，取平均值记为凋亡细胞数。

8.结果：假手术组很少有Fas阳性细胞表达；其他各组在皮层半暗带有不同程度地表达，显微镜观察，细胞膜及细胞浆呈棕黄色者为Fas阳性细胞。与假手术组比较，其他各组平均灰度值均降低，缺血再灌注组低于水针组、实施例组和对比例组，其中实施例组要又高于水针组和对比例组。假手术组很少有凋亡细胞，其他各组在皮层半暗带有不同程度的分布，显微镜观察，细胞核中有棕黄色颗粒者为凋亡细胞。与假手术组比较，其他各组的凋亡细胞增多，但给药组要显著低于缺血再灌注组，其中实施例组低于水针组和对比例组，具体数据见表3。

表3脑保护试验结果

9.结论：依达拉奉脂肪乳注射液与依达拉奉注射液及中国专利CN 101536979A配方制备的依达拉奉脂微球注射液相比可以更加有效地减少脑缺血再灌注损伤导致的内源性氧自由基清除剂SOD活力的消耗，减轻脂质过氧化损伤，降低血清MDA含量，有效地下调Fas表达，减少凋亡细胞，从而对脑缺血再灌注大鼠神经元产生保护作用。总之依达拉奉脂肪乳注射液很好地发挥了脑保护的作用。

试验例5溶血性试验(体外试管法)

1.血细胞悬液的配制

取兔血5毫升，用玻璃棒搅动血液，除去纤维蛋白原，使成脱纤血液。加入0.9％氯化钠溶液约10倍量，摇匀，1000-1500r/min离心15分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9％氯化钠溶液按上述方法洗涤3次，至上清液不显红色为止。将所得红细胞用0.9％氯化钠溶液配成2％的混悬液，供试验用。

2.受试物

实施例1依达拉奉脂肪乳注射液，规格为20ml含30mg依达拉奉，自制；

实施例2依达拉奉脂肪乳注射液，规格为5ml含10mg依达拉奉，自制。

3.试验方法

取洁净试管7只，进行编号，1-4号管为供试品管，5号管为阴性对照管，6号管为阳性对照管。按下表所示依次加入2％红细胞悬液、0.9％氯化钠溶液或蒸馏水，混匀后，立即置37℃±0.5℃的恒温箱中进行温育，3小时后观察。按表4加入各种溶液：

表4溶血试验各试管加入组分比例

4.结果观察

1-4号管红细胞全部下沉，上清液体无色澄明；5号阴性对照管红细胞全部下沉，上清液体无色澄明；6号阳性管的溶液呈澄明红色，管底几乎无细胞残留。受试物1、2溶血试验现象与阴性对照一致，说明本专利制备的依达拉奉脂肪乳注射液未发生溶血现象，可以安全注射使用。

试验例6血管刺激试验

1.实验方法

取新西兰实验兔8只，随机分为两组，每组4只，第一组实验兔每日耳缘静脉缓慢滴注生理盐水10ml/kg作为阴性对照，第二组也每日耳缘静脉缓慢滴注本发明制备受试药物依达拉奉脂肪乳注射液10ml/kg，连续滴注7d，观察给药部位有无充血、水肿和出血坏死现象。术次给药24h后，放血处死实验兔，剪取距注射部位2cm处兔耳组织，10％甲醛固定，进行组织病理学检查。

2.结果观察

肉眼观察结果显示，受试药物组和阴性对照组的注射部位和及周围组织均未出现充血、水肿和出血坏死现象。而组织病理学检查结果显示(如图1)，受试药物组和阴性对照组兔耳缘静脉可见轻微充血，未见硬结、血栓和坏死现象，且两组间组织病理学无明显差异。

以上结果显示，本发明制备的依达拉奉脂肪乳注射液对新西兰实验兔耳缘静脉无刺激作用，未引起血管周围组织病变，表明其对注射部位血管无刺激性。

Claims (10)

1.一种依达拉奉脂肪乳注射制剂，由以下单位为重量百分比的成分加工制成：

依达拉奉    0.1～4％，

注射用油    5～30％，

乳化剂      0.5～5％，

附加剂      0～5％，

余量为注射用水

其中，所述的注射用油选用：中链油、红花油、大豆油、沙棘油、茶油中的一种或几种；

其中，所述乳化剂选用：蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂中的一种或两种的混合物，其中，所述蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱的含量为80～99％；

其中，所述附加剂是pH调节剂、等渗调节剂、抗氧剂或络合剂中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的脂肪乳注射制剂，其特征在于，pH调节剂为盐酸或氢氧化钠，所述的等渗调节剂为甘油，所述的抗氧剂为维生素E，所述的络合剂为EDTA，按注射剂组成重量百分比计，含量分别为0.01～1％、0.01～2.5％、0.1～1％和0.01～1％。

3.根据权利要求1所述的脂肪乳注射制剂，其特征在于，由以下单位为重量百分比的成分加工制成：

依达拉奉        0.15％

注射用大豆油    10％

蛋黄卵磷脂      1.2％

维生素E         1％

甘油            2.25％

EDTA            0.5％，

余量为注射用水。

4.根据权利要求1所述的脂肪乳注射制剂，其特征在于，由以下单位为重量百分比的成分加工制成：

依达拉奉            0.1％

注射用大豆油        10％

蛋黄卵磷脂          1.2％

维生素E             1％

甘油                2.25％

EDTA                0.5％

余量为注射用水。

5.根据权利要求1所述的脂肪乳注射制剂，其特征在于，由以下单位为重量百分比的成分加工制成：

依达拉奉            0.5％

注射用大豆油        10％

注射用中链油        10％

蛋黄卵磷脂          2％

维生素E             1％

甘油                2.25％

EDTA                0.5％

余量为注射用水。

6.根据权利要求1所述的脂肪乳注射制剂，其特征在于，由以下单位为重量百分比的成分加工制成：

依达拉奉            1％

注射用茶油          20％

氢化卵磷脂          2％

维生素E             1％

甘油                2.5％

EDTA                0.5％

余量为注射用水。

7.根据权利要求1所述的脂肪乳注射制剂，其特征在于，由以下单位为重量百分比的成分加工制成：

依达拉奉            2％

注射用沙棘油        20％

氢化卵磷脂        2％

维生素E           1％

甘油              2.5％

EDTA              0.5％

余量为注射用水。

8.权利要求1所述的脂肪乳注射制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)在70℃水浴及氮气保护下，用注射用油将乳化剂完全溶解，加入依达拉奉及抗氧剂，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；

(2)将等渗调节剂、络合剂溶解于注射用水中，得水相；

(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，得到初乳；

(4)将制备好的初乳，用高压均质机进行均质，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，得到最终产品脂肪乳注射液。

9.根据权利要求8所述的脂肪乳注射制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

依达拉奉            1.5g

注射用大豆油        100g

蛋黄卵磷脂          12g

维生素E             10g

甘油                22.5g

EDTA                5g

注射用水            至1000ml

制备工艺：

(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用大豆油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入1.5g依达拉奉及10g维生素E，加热搅拌使其溶解，得油相；

(2)将22.5g甘油和5g EDTA溶于500ml水中，得水相；

(3)将油相缓慢地滴加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，注射用水补充至1000ml，得到初乳，用氢氧化钠或盐酸调节pH值至7.0左右；

(4)800～900bar的压力下，高压均质机均质初乳5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，得到脂肪乳注射液。

10.根据权利要求8所述的脂肪乳注射制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

依达拉奉            1g

注射用大豆油        100g

蛋黄卵磷脂          12g

维生素E             10g

甘油                22.5g

EDTA                5g

注射用水            至1000ml

制备工艺：

(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用大豆油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入2g依达拉奉及10g维生素E，加热搅拌使其溶解，得油相；

(2)将22.5g甘油和5g EDTA溶于500ml水中，得水相；

(3)将油相缓慢地滴加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，注射用水补充至1000ml，得到初乳，用氢氧化钠或盐酸调节pH值至7.0左右；

(4)800～900bar的压力下，高压均质机均质初乳5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，得到脂肪乳注射液。

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