CN104490779A - 一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液，含有氟比洛芬酯、油、蛋黄卵磷脂，氟比洛芬酯浓度为0.1～1.0mg/ml，本发明所制备的氟比洛芬酯脂肪乳能够用于干酵母致热大鼠的退热。

Description

一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液
技术领域
本发明涉及一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液，特别是涉及一种可以退热的氟比洛芬酯脂肪乳。
背景技术
氟比洛芬酯，其化学名称为：(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯
其结构式为：
分子式：C19H19FO4
分子量：330.36
氟比洛芬酯不溶于水，需制成适合静脉注射的液体乳剂。氟比洛芬酯脂肪乳注射液(商品名凯纷)是依据药物传递系统概念研究开发的以脂肪乳为药物载体，包封氟比洛芬酯的制剂，其注射液时刺激性小，止痛作用起效快。氟比洛芬酯脂肪乳注射液的优点主要有以下几方面：1)靶向性，使包裹的药物在病灶部位聚集增强药效；2)控制包裹药物的释放，使药效持续时间延长；3)易于跨膜转运，促进药物的吸收，进一步缩短起效时间；4)可静脉注射，避免了口服对消化道黏膜的损伤。
氟比洛芬酯属于非甾体类抗炎药，作用机制主要是抑制花生四烯酸级联瀑布中环氧合酶的活性，从而抑制引起疼痛和炎症反应的前列腺素的合成，起到止痛作用。其镇痛疗效强于阿司匹林，甚至超过了镇痛新。目前没有相关文献报道氟比洛芬酯注射液用于退热。并且氟比洛芬酯注射液说明书中注意事项指出不能用于发热患者的解热。
因此需要制备一种能够退热的氟比洛芬酯注射液。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷，提供一种能退热的氟比洛芬酯脂肪乳。
本发明的技术方案如下：
一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液，含有氟比洛芬酯、油、蛋黄卵磷脂，氟比洛芬酯浓度为0.1～1.0mg/ml，优选0.2～0.5mg/ml，最优选0.5mg/ml。
所述的油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。优选大豆油、橄榄油与中链甘油三酯，更优选橄榄油与中链甘油三酯，两者重量比为1∶1，最优选大豆油、橄榄油与中链甘油三酯，三者重量比为1∶4∶5。
所述的蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱的含量在80％以上，磷脂酰乙醇胺的含量在15％以上。
所述的氟比洛芬酯脂肪乳还含有pH调节剂，pH调节剂为磷酸氢二钠和枸橼酸。
所述的氟比洛芬酯脂肪乳还含有等渗调节剂，所述的等渗调节剂选自甘油，甘露醇，葡萄糖，氯化钠或其组合。
所述脂肪乳的制备方法，其中，包括以下步骤：
(1)油相的制备：分别向油中加入蛋黄卵磷脂，氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)水相的制备：将等渗透调节剂加入注射用水中，搅拌至溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
(4)高压匀化：调节步骤(3)初乳的pH，高压匀化，得精乳；
(5)灌封，灭菌，即得。
本发明所制备的氟比洛芬酯脂肪乳能够用于干酵母致热大鼠的退热。
具体实施例
对比实施例1
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至70℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至70℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％，磷脂酰乙醇胺含量17％)溶解，加入氟比洛芬酯药物，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度70℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至30℃以下，用磷酸氢二钠柠檬酸缓冲液(磷酸氢二钠与柠檬酸摩尔比4∶1)调节pH值4.5～6.5；
(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化3次，压力800～1200bar，温度控制30℃以下；
(6)过滤：将步骤(5)制得乳剂经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)122±1℃灭菌8分钟，即得。
实施例1
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至70℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至70℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％，磷脂酰乙醇胺含量17％)溶解，加入氟比洛芬酯药物，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度70℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至30℃以下，用磷酸氢二钠柠檬酸缓冲液(磷酸氢二钠与柠檬酸摩尔比4∶1)调节pH值4.5～6.5；
(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化3次，压力800～1200bar，温度控制30℃以下；
(6)过滤：将步骤(5)制得乳剂经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)122±1℃灭菌8分钟，即得。
实施例2
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至70℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至70℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％，磷脂酰乙醇胺含量17％)溶解，加入氟比洛芬酯药物，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度70℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至30℃以下，用磷酸氢二钠柠檬酸缓冲液(磷酸氢二钠与柠檬酸摩尔比4∶1)调节pH值4.5～6.5；
(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化3次，压力800～1200bar，温度控制30℃以下；
(6)过滤：将步骤(5)制得乳剂经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)122±1℃灭菌8分钟，即得。
实施例3
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至70℃，备用；
(2)油相的制备：将大豆油、橄榄油和中链甘油三酯加热至70℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％，磷脂酰乙醇胺含量17％)溶解，加入氟比洛芬酯药物，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度70℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至30℃以下，用磷酸氢二钠柠檬酸缓冲液(磷酸氢二钠与柠檬酸摩尔比4∶1)调节pH值4.5～6.5；
(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化3次，压力800～1200bar，温度控制30℃以下；
(6)过滤：将步骤(5)制得乳剂经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)122±1℃灭菌8分钟，即得。
测试实施例1致热大鼠的退热
对干酵母致大鼠发热的影响
取正常体温的Wistar大鼠，体重180～220g，将其在环境中预适应5天，每天测定肛温一次，实验前每1小时测定肛温一次，连续3次，取均值为正常值，对于同一只大鼠，选连续两次温差不超过0.3℃，即可为发热模型用。取60只合格大鼠随机分为6组，每组10只，各组大鼠按10ml/kg均皮下注射20％新鲜干酵母的生理盐水悬液，6小时后，空白组给予生理盐水，阳性对照组给予赖氨匹林0.4g/kg，实验组分别给予氟比洛芬酯10mg/kg(对比实施例1、实施例1样品、实施例2样品、实施例3样品)，测定注射后1、2、3、4、5、6小时大鼠的肛温，计算体温变化的平均值，结果如下表1所示。
结果表明，与空白组相比，阳性组合实验组均有显著性差异；与阳性对照组相比，实验组在4小时候对体温仍有更好的控制，降温持续时间更长。实验组中对比实施例1(10mg/kg)出现一只大鼠休克现象，实施例1(10mg/kg)和实施例2(10mg/kg)未出现大鼠休克现象。
表1干酵母致热大鼠的体温变化
结果表明与对比实施例1相比，实施例1-3均未发生休克现象；在退热效果上，实施例1-3退热比较稳定，没有出现对比实施例1温度忽高忽低的现象，且实施例2和3比实施例1更加平稳；相同浓度和剂量下，在后期(3-6h)退热效果上，实施例3优于实施例2。
实施例4
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至70℃，备用；
(2)油相的制备：将橄榄油和中链甘油三酯加热至70℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％，磷脂酰乙醇胺含量17％)溶解，加入氟比洛芬酯药物，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度70℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至30℃以下，用磷酸氢二钠柠檬酸缓冲液(磷酸氢二钠与柠檬酸摩尔比4∶1)调节pH值4.5～6.5；
(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化3次，压力800～1200bar，温度控制30℃以下；
(6)过滤：将步骤(5)制得乳剂经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)122±1℃灭菌8分钟，即得。

Claims (10)

1.一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液，含有氟比洛芬酯、油、蛋黄卵磷脂，其特征在于，氟比洛芬酯浓度为0.1～1.0mg/ml。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其特征在于，氟比洛芬酯浓度为0.2～0.5mg/ml。
3.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其特征在于，氟比洛芬酯浓度为0.5mg/ml。
4.根据权利要求1-3任一项所述的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述的油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
5.根据权利要求4所述的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述的油选自橄榄油与中链甘油三酯，两者重量比为1∶1。
6.根据权利要求4所述的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述的油选自选自大豆油、橄榄油与中链甘油三酯，三者重量比为1∶4∶5。
7.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述的蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱的含量在80％以上，磷脂酰乙醇胺的含量在15％以上。
8.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其特征在于，含有pH调节剂，pH调节剂为磷酸氢二钠和枸橼酸。
9.根据权利要求8所述的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其特征在于，含有等渗调节剂，所述的等渗调节剂选自甘油，甘露醇，葡萄糖，氯化钠或其组合。
10.根据权利要求9所述脂肪乳注射液的制备方法，其中，包括以下步骤：
(1)油相的制备：分别向油中加入蛋黄卵磷脂，氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)水相的制备：将等渗透调节剂加入注射用水中，搅拌至溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
(4)高压匀化：用磷酸氢二钠和枸橼酸调节步骤(3)初乳的pH，高压匀化，得精乳；
(5)灌封，灭菌，即得。
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