CN102670502A - S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种艾司氟比洛芬酯注射乳剂以及制备方法。本发明所述的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂,包含作为药物活性成分的S(+)-氟比洛芬酯、注射用大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油、磷酸氢二钠和枸橼酸。
Description
技术领域
本发明为一种S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂,属于医药技术领域。
背景技术
氟比洛芬酯为氟比洛芬的前体药物。用于手术后及各种癌症的镇痛。氟比洛芬酯注射液是一种非甾体类靶向镇痛药,通过在脊髓和外周抑制环氧化酶(COX)减少前列腺素的合成,降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。
氟比洛芬酯的化学结构如下:
目前临床上应用的是其消旋体,有研究发现氟比洛芬酯的活性来源主要是其S(+)-对映体,而R(-)-对映体缺乏显著的环氧化酶抑制活性,此外消旋体的胃肠毒副作用由于R(-)-对映体的存在而增加。因此与消旋的氟比洛芬酯相比较,S(+)-对映体用消旋体的半量就可以到到相同的治疗效果,而且可以降低由于使用消旋体中的R(-)-对映体带来的副作用。但目前尚未有直接将S(+)-对映体作为药用有效成分应用于药品制备的研究。
发明内容
本发明旨在提供一种以S(+)-氟比洛芬酯为药用活性成分的注射乳剂,包括其组方及制备工艺,以及作为治疗药品应用的药效学研究。从而解决目前氟比洛芬酯注射剂副作用大的缺点,降低氟比洛芬酯的临床用量,使其药效更强,起效更迅速,持续时间更长。
本发明的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂包含作为药物活性成分的S(+)-氟比洛芬酯、作为溶剂的注射用油、乳化剂、任选的稳定剂、渗透压调节剂、缓冲盐和pH调节剂,其中:
所述注射用油可选自注射用大豆油、注射用橄榄油、注射用棉籽油、注射用蓖麻油、注射用中链甘油三酸酯或其组合,优选注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯或其组合。
所述乳化剂可选自大豆磷脂或蛋黄卵磷脂,优选蛋黄卵磷脂。
所述稳定剂可选自注射用油酸或油酸钠。
所述渗透压调节剂可选自甘油。
所述缓冲盐可选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾或磷酸二氢钾。
所述pH调节剂可选自枸橼酸、盐酸或醋酸,优选枸橼酸。
所述S(+)-氟比洛芬酯的量为所述S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的0.5-2.0g/100ml,优选1.0 g/100ml。
所述注射用油的量为所述S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的10%-30%(v/v),优选10%(v/v)、20%(v/v)或30%(v/v),更优选10%(v/v)。
所述乳化剂的量为所述S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的0.6%-1.2%(w/v),优选0.6%(w/v)、0.9%(w/v)或1.2%(w/v),更优选1.2%(w/v)。
任选地,所述稳定剂的量为所述S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的0.1%-0.6%(w/v),优选0.2%-0.4%(w/v),更优选0.2%-0.3%。
本发明所述的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的制备方法为:将注射用油预热至50-80摄氏度,加入S(+)-氟比洛芬酯,溶解,然后将乳化剂分散在其中,得油相;将渗透压调节剂和缓冲盐加入注射用水中,并预热至50-80摄氏度,得水相;将油相分散在水相中,搅拌制成粗乳;将粗乳进行高压均质,得精乳;用pH调节剂将精乳的pH调至5.0-8.0之间,过滤,灌装,灭菌,得成品。任选地,可在制成粗乳后、高压均质前加入缓冲盐。
优选地,本发明所述的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的制备方法为:将注射用油预热至60摄氏度,加入S(+)-氟比洛芬酯,溶解,然后将乳化剂分散在其中,得油相;将渗透压调节剂和缓冲盐加入注射用水中,并预热至60摄氏度,得水相;将油相分散在水相中,搅拌制成粗乳;将粗乳进行高压均质,得精乳;用pH调节剂将精乳的pH调至5.0-6.5之间,过滤,灌装,灭菌,得成品。
具体实施方式
实施例1
将50g注射用大豆油预热至60摄氏度,加入5g S(+)-氟比洛芬酯,溶解,然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中,得油相;将11.25g注射用甘油和0.25g磷酸氢二钠加入注射用水中,并预热至60摄氏度,得水相;将油相分散在水相中,8000rpm搅拌20分钟制成粗乳;将粗乳于700bar高压下均质6次,得精乳;用枸橼酸将精乳的pH调至6.5,用0.8微米滤膜过滤,灌装于5ml安瓿中,121摄氏度灭菌15分钟,得成品。
实施例2
将100g注射用大豆油预热至60摄氏度,加入5g S(+)-氟比洛芬酯,溶解,然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中,得油相;将11.25g注射用甘油和0.5g磷酸氢二钠加入注射用水 中,并预热至60摄氏度,得水相;将油相分散在水相中,10000rpm搅拌20分钟制成粗乳;将粗乳于700bar高压下均质6次,得精乳;用枸橼酸将精乳的pH调至6.5,用0.8微米滤膜过滤,灌装于5ml安瓿中,121摄氏度灭菌15分钟,得成品。
实施例3
将50g注射用大豆油预热至60摄氏度,加入5g S(+)-氟比洛芬酯,溶解,然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中,得油相;将11.25g注射用甘油和0.25g磷酸氢二钠加入注射用水中,并预热至60摄氏度,得水相;将油相分散在水相中,10000rpm搅拌20分钟制成粗乳;将粗乳于600bar高压下均质6次,得精乳;用枸橼酸将精乳的pH调至7.0,用0.8微米滤膜过滤,灌装于5ml安瓿中,121摄氏度灭菌15分钟,得成品。
实施例4
将50g注射用大豆油预热至60摄氏度,加入6g S(+)-氟比洛芬酯,溶解,然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中,得油相;将11.25g注射用甘油和0.25g磷酸氢二钠加入注射用水中,并预热至60摄氏度,得水相;将油相分散在水相中,10000rpm搅拌20分钟制成粗乳;将粗乳于600bar高压下均质6次,得精乳;用枸橼酸将精乳的pH调至7.0,用0.8微米滤膜过滤,灌装于5ml安瓿中,121摄氏度灭菌15分钟,得成品。
实施例5
将50g注射用大豆油预热至65摄氏度,加入5g S(+)-氟比洛芬酯,溶解,然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中,得油相;将11.25g注射用甘油加入注射用水中,并预热至65摄氏度,得水相;将油相分散在水相中,10000rpm搅拌20分钟制成粗乳;然后加入0.25g磷酸氢二钠,于600bar高压下均质6次,得精乳;用枸橼酸将精乳的pH调至7.0,用0.8微米滤膜过滤,灌装于5ml安瓿中,121摄氏度灭菌15分钟,得成品。
实施例6
将25g注射用大豆油和25g注射用中链甘油三酸酯预热至60摄氏度,加入5g S(+)-氟比洛芬酯,溶解,然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中,得油相;将12g注射用甘油和0.3g磷酸氢二钠加入注射用水中,并预热至60摄氏度,得水相;将油相分散在水相中,15000rpm搅拌10分钟制成粗乳;将粗乳于1000bar高压下均质4次,得精乳;用枸橼酸将精乳的pH调至6.5,用0.8微米滤膜过滤,灌装于5ml安瓿中,121摄氏度灭菌15分钟,得成品。
实施例7
将25g注射用大豆油和25g注射用中链甘油三酸酯预热至60摄氏度,加入5g S(+)-氟比洛芬酯,溶解,然后将6g蛋黄卵磷脂和1.2g注射用油酸分散在其中,得油相;将12g注射用甘油和0.3g磷酸氢二钠加入注射用水中,并预热至60摄氏度,得水相;将油相分散在水相中,15000rpm搅拌10分钟制成粗乳;将粗乳于600bar高压下均质6次,得精乳;用枸橼酸将精乳的pH调至6.5,用0.8微米滤膜过滤,灌装于5ml安瓿中,121摄氏度灭菌15分钟,得成品。
实施例8:S(+)-氟比洛芬酯注射乳的镇痛作用
取KM种小鼠30只,雌雄各半,体重18—22g,随机分为3组,每组10只。分别为模型对照、氟比洛芬酯注射液组、S(+)-氟比洛芬酯注射乳组。各组均注射给药,给药10min后,各鼠腹腔注射0.6%醋酸溶液0.1 mL/10g。观察15min内出现的小鼠扭体反应次数,计算镇痛抑制率,进行组间比较。结果表明,相对于对照组,各治疗组均有明显的镇痛作用,而S(+)-氟比洛芬酯注射乳组效果更为显著。见表1
表1 药物对小鼠醋酸性扭体反应的抑制作用
与氟比洛芬酯注射液相比,*P<0.05
实施例9 S(+)-氟比洛芬酯注射乳的抗炎作用
取KM种小鼠30只,雌雄各半,体重18-22g,随机分为3组:分别为模型对照组、氟比洛芬酯注射液组、S(+)-氟比洛芬酯注射乳组,每组10只, 1天1次连续3 d。最后一次给药10 min后,于小鼠右耳两面涂二甲苯0.05 mL/只致肿,左耳不涂为正常耳,45min后颈椎脱臼处死小鼠,用9 mm打孔器分别在相同部位打下圆片,称重,计算肿胀度、肿胀抑制率,进行组间比较。结果显示,相对于对照组,各治疗组均有明显的抗炎作用,而S(+)-氟比洛芬酯注射乳组效果更为显著,见表2。
表2 对二甲苯致小鼠耳肿胀的抗炎作用
与氟比洛芬酯注射液相比,*P<0.05
实施例10:S(+)-氟比洛芬酯注射乳的解热作用
取sD大鼠若干只,体重(150±20)g。选取体温在36.6℃~38.3℃、日测体温2次,隔2 h 1次,选择温差不超过O.3℃的合格大鼠3O只,雌雄各半,随机分为3组,每组10只,分别为模型对照组、氟比洛芬酯注射液组、S(+)-氟比洛芬酯注射乳组。1天1次连续3d,最后一次给药后立刻于大鼠背部皮下注射干酵母(15%)混悬液10 mL/kg,然后于2、6、10 h测定肛温值,进行组间比较。结果表明,相对于对照组,各治疗组均有一定的解热作用,但S(+)-氟比洛芬酯注射乳组效果更为明显,结果见表3。
表3 对干酵母致大鼠发热的影响
Claims (6)
1.一种S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂,包含作为药物活性成分的S(+)-氟比洛芬酯、作为溶剂的注射用油、乳化剂、任选的稳定剂、渗透压调节剂、缓冲盐和pH调节剂,其中:所述注射用油可选自注射用大豆油、注射用橄榄油、注射用棉籽油、注射用蓖麻油、注射用中链甘油三酸酯或其组合,优选注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯或其组合;所述乳化剂可选自大豆磷脂或蛋黄卵磷脂,优选蛋黄卵磷脂;所述稳定剂可选自注射用油酸或油酸钠;所述渗透压调节剂可选自甘油;所述缓冲盐可选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾或磷酸二氢钾;所述pH调节剂可选自枸橼酸、盐酸或醋酸,优选枸橼酸。
2.一种S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂,包含作为药物活性成分的S(+)-氟比洛芬酯、注射用大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油、油酸、磷酸氢二钠和枸橼酸。
3.一种S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂,包含作为药物活性成分的S(+)-氟比洛芬酯、注射用大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油、磷酸氢二钠和枸橼酸。
4.权利要求2所述的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂,其中所述S(+)-氟比洛芬酯的量为所述S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的优选0.5-2.0g/100ml;所述注射用大豆油的量为所述S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的8-15%(v/v);所述蛋黄卵磷脂的量为所述S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的0.8-2.0%(w/v)。
5.权利要求1-4中任一项所述的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂,其制备方法包括以下步骤:
将注射用油预热至50-80摄氏度,加入S(+)-氟比洛芬酯,溶解,然后将乳化剂分散在其中,得油相;将渗透压调节剂和缓冲盐加入注射用水中,并预热至50-80摄氏度,得水相;将油相分散在水相中,搅拌制成粗乳;将粗乳进行高压均质,得精乳;用pH调节剂将精乳的pH调至5.0-8.0之间,过滤,灌装,灭菌,得成品。
6.权利要求4所述的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂,其制备方法包括以下步骤:将注射用大豆油预热至60摄氏度,加入S(+)-氟比洛芬酯,溶解,然后将蛋黄卵磷脂分散在其中,得油相;将甘油和磷酸氢二钠加入注射用水中,并预热至60摄氏度,得水相;将油相分散在水相中,搅拌制成粗乳;将粗乳进行高压均质,得精乳;用pH调节剂将精乳的pH调至5.0-6.5之间,过滤,灌装,灭菌,得成品。
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CN105636935B (zh) | 3‑苄磺酰基丙腈的药学用途 |
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Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120919 |