CN102670502A

CN102670502A - S（+）-氟比洛芬酯注射乳剂

Info

Publication number: CN102670502A
Application number: CN2012101535601A
Authority: CN
Inventors: 不公告发明人
Original assignee: Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Current assignee: Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Priority date: 2012-05-17
Filing date: 2012-05-17
Publication date: 2012-09-19

Abstract

本发明为一种艾司氟比洛芬酯注射乳剂以及制备方法。本发明所述的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂，包含作为药物活性成分的S(+)-氟比洛芬酯、注射用大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油、磷酸氢二钠和枸橼酸。

Description

S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂

技术领域

本发明为一种S（+）-氟比洛芬酯注射乳剂，属于医药技术领域。

背景技术

氟比洛芬酯为氟比洛芬的前体药物。用于手术后及各种癌症的镇痛。氟比洛芬酯注射液是一种非甾体类靶向镇痛药，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶(COX)减少前列腺素的合成,降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。

氟比洛芬酯的化学结构如下：

目前临床上应用的是其消旋体，有研究发现氟比洛芬酯的活性来源主要是其S（+）-对映体，而R（-）-对映体缺乏显著的环氧化酶抑制活性，此外消旋体的胃肠毒副作用由于R（-）-对映体的存在而增加。因此与消旋的氟比洛芬酯相比较，S（+）-对映体用消旋体的半量就可以到到相同的治疗效果，而且可以降低由于使用消旋体中的R（-）-对映体带来的副作用。但目前尚未有直接将S（+）-对映体作为药用有效成分应用于药品制备的研究。

发明内容

本发明旨在提供一种以S（+）-氟比洛芬酯为药用活性成分的注射乳剂，包括其组方及制备工艺，以及作为治疗药品应用的药效学研究。从而解决目前氟比洛芬酯注射剂副作用大的缺点，降低氟比洛芬酯的临床用量，使其药效更强，起效更迅速，持续时间更长。

本发明的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂包含作为药物活性成分的S(+)-氟比洛芬酯、作为溶剂的注射用油、乳化剂、任选的稳定剂、渗透压调节剂、缓冲盐和pH调节剂，其中：

所述注射用油可选自注射用大豆油、注射用橄榄油、注射用棉籽油、注射用蓖麻油、注射用中链甘油三酸酯或其组合，优选注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯或其组合。

所述乳化剂可选自大豆磷脂或蛋黄卵磷脂，优选蛋黄卵磷脂。

所述稳定剂可选自注射用油酸或油酸钠。

所述渗透压调节剂可选自甘油。

所述缓冲盐可选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾或磷酸二氢钾。

所述pH调节剂可选自枸橼酸、盐酸或醋酸，优选枸橼酸。

所述S(+)-氟比洛芬酯的量为所述S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的0.5-2.0g/100ml，优选1.0 g/100ml。

所述注射用油的量为所述S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的10%-30%（v/v），优选10%（v/v）、20%（v/v）或30%（v/v），更优选10%（v/v）。

所述乳化剂的量为所述S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的0.6%-1.2%（w/v），优选0.6%（w/v）、0.9%（w/v）或1.2%（w/v），更优选1.2%（w/v）。

任选地，所述稳定剂的量为所述S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的0.1%-0.6%（w/v），优选0.2%-0.4%（w/v），更优选0.2%-0.3%。

本发明所述的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的制备方法为：将注射用油预热至50-80摄氏度，加入S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将乳化剂分散在其中，得油相；将渗透压调节剂和缓冲盐加入注射用水中，并预热至50-80摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，搅拌制成粗乳；将粗乳进行高压均质，得精乳；用pH调节剂将精乳的pH调至5.0-8.0之间，过滤，灌装，灭菌，得成品。任选地，可在制成粗乳后、高压均质前加入缓冲盐。

优选地，本发明所述的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的制备方法为：将注射用油预热至60摄氏度，加入S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将乳化剂分散在其中，得油相；将渗透压调节剂和缓冲盐加入注射用水中，并预热至60摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，搅拌制成粗乳；将粗乳进行高压均质，得精乳；用pH调节剂将精乳的pH调至5.0-6.5之间，过滤，灌装，灭菌，得成品。

具体实施方式

实施例1

将50g注射用大豆油预热至60摄氏度，加入5g S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中，得油相；将11.25g注射用甘油和0.25g磷酸氢二钠加入注射用水中，并预热至60摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，8000rpm搅拌20分钟制成粗乳；将粗乳于700bar高压下均质6次，得精乳；用枸橼酸将精乳的pH调至6.5，用0.8微米滤膜过滤，灌装于5ml安瓿中，121摄氏度灭菌15分钟，得成品。

实施例2

将100g注射用大豆油预热至60摄氏度，加入5g S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中，得油相；将11.25g注射用甘油和0.5g磷酸氢二钠加入注射用水中，并预热至60摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，10000rpm搅拌20分钟制成粗乳；将粗乳于700bar高压下均质6次，得精乳；用枸橼酸将精乳的pH调至6.5，用0.8微米滤膜过滤，灌装于5ml安瓿中，121摄氏度灭菌15分钟，得成品。

实施例3

将50g注射用大豆油预热至60摄氏度，加入5g S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中，得油相；将11.25g注射用甘油和0.25g磷酸氢二钠加入注射用水中，并预热至60摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，10000rpm搅拌20分钟制成粗乳；将粗乳于600bar高压下均质6次，得精乳；用枸橼酸将精乳的pH调至7.0，用0.8微米滤膜过滤，灌装于5ml安瓿中，121摄氏度灭菌15分钟，得成品。

实施例4

将50g注射用大豆油预热至60摄氏度，加入6g S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中，得油相；将11.25g注射用甘油和0.25g磷酸氢二钠加入注射用水中，并预热至60摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，10000rpm搅拌20分钟制成粗乳；将粗乳于600bar高压下均质6次，得精乳；用枸橼酸将精乳的pH调至7.0，用0.8微米滤膜过滤，灌装于5ml安瓿中，121摄氏度灭菌15分钟，得成品。

实施例5

将50g注射用大豆油预热至65摄氏度，加入5g S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中，得油相；将11.25g注射用甘油加入注射用水中，并预热至65摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，10000rpm搅拌20分钟制成粗乳；然后加入0.25g磷酸氢二钠，于600bar高压下均质6次，得精乳；用枸橼酸将精乳的pH调至7.0，用0.8微米滤膜过滤，灌装于5ml安瓿中，121摄氏度灭菌15分钟，得成品。

实施例6

将25g注射用大豆油和25g注射用中链甘油三酸酯预热至60摄氏度，加入5g S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中，得油相；将12g注射用甘油和0.3g磷酸氢二钠加入注射用水中，并预热至60摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，15000rpm搅拌10分钟制成粗乳；将粗乳于1000bar高压下均质4次，得精乳；用枸橼酸将精乳的pH调至6.5，用0.8微米滤膜过滤，灌装于5ml安瓿中，121摄氏度灭菌15分钟，得成品。

实施例7

将25g注射用大豆油和25g注射用中链甘油三酸酯预热至60摄氏度，加入5g S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将6g蛋黄卵磷脂和1.2g注射用油酸分散在其中，得油相；将12g注射用甘油和0.3g磷酸氢二钠加入注射用水中，并预热至60摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，15000rpm搅拌10分钟制成粗乳；将粗乳于600bar高压下均质6次，得精乳；用枸橼酸将精乳的pH调至6.5，用0.8微米滤膜过滤，灌装于5ml安瓿中，121摄氏度灭菌15分钟，得成品。

实施例8：S(+)-氟比洛芬酯注射乳的镇痛作用

取KM种小鼠30只，雌雄各半，体重18—22g，随机分为3组，每组10只。分别为模型对照、氟比洛芬酯注射液组、S(+)-氟比洛芬酯注射乳组。各组均注射给药，给药10min后，各鼠腹腔注射0．6％醋酸溶液0.1 mL/10g。观察15min内出现的小鼠扭体反应次数，计算镇痛抑制率，进行组间比较。结果表明，相对于对照组，各治疗组均有明显的镇痛作用，而S(+)-氟比洛芬酯注射乳组效果更为显著。见表1

表1 药物对小鼠醋酸性扭体反应的抑制作用

与氟比洛芬酯注射液相比，*P<0.05

实施例9 S(+)-氟比洛芬酯注射乳的抗炎作用

取KM种小鼠30只，雌雄各半，体重18-22g，随机分为3组：分别为模型对照组、氟比洛芬酯注射液组、S(+)-氟比洛芬酯注射乳组，每组10只， 1天1次连续3 d。最后一次给药10 min后，于小鼠右耳两面涂二甲苯0.05 mL/只致肿，左耳不涂为正常耳，45min后颈椎脱臼处死小鼠，用9 mm打孔器分别在相同部位打下圆片，称重，计算肿胀度、肿胀抑制率，进行组间比较。结果显示，相对于对照组，各治疗组均有明显的抗炎作用，而S(+)-氟比洛芬酯注射乳组效果更为显著，见表2。

表2 对二甲苯致小鼠耳肿胀的抗炎作用

与氟比洛芬酯注射液相比，*P<0.05

实施例10：S(+)-氟比洛芬酯注射乳的解热作用

取sD大鼠若干只，体重(150±20)g。选取体温在36．6℃～38．3℃、日测体温2次，隔2 h 1次，选择温差不超过O．3℃的合格大鼠3O只，雌雄各半，随机分为3组，每组10只，分别为模型对照组、氟比洛芬酯注射液组、S(+)-氟比洛芬酯注射乳组。1天1次连续3d，最后一次给药后立刻于大鼠背部皮下注射干酵母(15％)混悬液10 mL/kg，然后于2、6、10 h测定肛温值，进行组间比较。结果表明，相对于对照组，各治疗组均有一定的解热作用，但S(+)-氟比洛芬酯注射乳组效果更为明显，结果见表3。

表3 对干酵母致大鼠发热的影响

Claims

1.一种S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂，包含作为药物活性成分的S(+)-氟比洛芬酯、作为溶剂的注射用油、乳化剂、任选的稳定剂、渗透压调节剂、缓冲盐和pH调节剂，其中：所述注射用油可选自注射用大豆油、注射用橄榄油、注射用棉籽油、注射用蓖麻油、注射用中链甘油三酸酯或其组合，优选注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯或其组合；所述乳化剂可选自大豆磷脂或蛋黄卵磷脂，优选蛋黄卵磷脂；所述稳定剂可选自注射用油酸或油酸钠；所述渗透压调节剂可选自甘油；所述缓冲盐可选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾或磷酸二氢钾；所述pH调节剂可选自枸橼酸、盐酸或醋酸，优选枸橼酸。

2.一种S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂，包含作为药物活性成分的S(+)-氟比洛芬酯、注射用大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油、油酸、磷酸氢二钠和枸橼酸。

3.一种S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂，包含作为药物活性成分的S(+)-氟比洛芬酯、注射用大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油、磷酸氢二钠和枸橼酸。

4.权利要求2所述的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂，其中所述S(+)-氟比洛芬酯的量为所述S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的优选0.5-2.0g/100ml；所述注射用大豆油的量为所述S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的8-15%（v/v）；所述蛋黄卵磷脂的量为所述S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的0.8-2.0%（w/v）。

5.权利要求1-4中任一项所述的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂，其制备方法包括以下步骤：

将注射用油预热至50-80摄氏度，加入S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将乳化剂分散在其中，得油相；将渗透压调节剂和缓冲盐加入注射用水中，并预热至50-80摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，搅拌制成粗乳；将粗乳进行高压均质，得精乳；用pH调节剂将精乳的pH调至5.0-8.0之间，过滤，灌装，灭菌，得成品。

6.权利要求4所述的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂，其制备方法包括以下步骤：将注射用大豆油预热至60摄氏度，加入S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将蛋黄卵磷脂分散在其中，得油相；将甘油和磷酸氢二钠加入注射用水中，并预热至60摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，搅拌制成粗乳；将粗乳进行高压均质，得精乳；用pH调节剂将精乳的pH调至5.0-6.5之间，过滤，灌装，灭菌，得成品。