CN103301063A - S（+）-氟比洛芬酯注射乳剂 - Google Patents

Abstract

本发明为一种低剂量艾司氟比洛芬酯注射乳剂的应用。本发明所述的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂，达到相当疗效时,其所需剂量仅为市售氟比洛芬酯乳剂的剂量的四分之一（25%）到四分之三（75%），相应地，S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的临床治疗剂量为市售氟比洛芬酯乳剂的25-75%。

Description

S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂

技术领域

本发明为一种S（+）-氟比洛芬酯注射乳剂，属于医药技术领域。

背景技术

氟比洛芬酯为氟比洛芬的前体药物。用于手术后及各种癌症的镇痛。氟比洛芬酯注射液是一种非甾体类靶向镇痛药，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶(COX)减少前列腺素的合成,降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。

氟比洛芬酯的化学结构如下：

目前临床上应用的是其消旋体，研究发现：氟比洛芬酯的活性来源主要是其S（+）-对映体，而R（-）-对映体缺乏显著的环氧化酶抑制活性，此外消旋体的胃肠毒副作用由于R（-）-对映体的存在而增加。因此，从理论而言，与消旋的氟比洛芬酯相比较，S（+）-对映体用消旋体的半量就可以到相同的治疗效果，而且可以降低由于使用消旋体中的R（-）-对映体带来的副作用。但目前尚未有直接将S（+）-对映体作为药用有效成分应用于药品制备的研究。

发明内容

一般而言，许多药物的不良反应和剂量有密切关系，如果能够降低其临床使用剂量，则能够显著降低其药物相关不良事件的发生率。因此，分离获得高活性的S(+)-氟比洛芬酯，并开发成可供注射用的药用制剂，具有十分重要的临床意义。

目前市售的-氟比洛芬酯注射液（乳剂）为-氟比洛芬酯外消旋体，我们经拆分发现：相比于-氟比洛芬酯外消旋体，S(+)-氟比洛芬酯具有更好的疗效和更少的毒副作用。在同等浓度（剂量下），S(+)-氟比洛芬酯可获得更好的疗效或应答。

我公司已申请专利201210153560.1，报告了一种以S（+）-氟比洛芬酯为药用活性成分的注射乳剂，详细描述了其组方以及制备工艺，在本制剂中，S(+)-氟比洛芬酯的量为所述S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的0.5-2.0g/100ml，优选1.0g/100ml。

如上文所述，因氟比洛芬酯的活性来源主要是其S（+）-对映体，故从理论而言，与消旋的氟比洛芬酯相比较，S（+）-对映体用消旋体的半量就可以到相同的治疗效果。为了验证以上推断，发明人开展了一系列药理学研究予以验证。

氟比洛芬酯具有镇痛、抗炎、解热的药理学作用。在进行药效学比较时，分别采用不同的药理学动物模型，分别比较了氟比洛芬酯和S(+)-氟比洛芬酯注射用乳剂在三种不同的药理学动物模型中的药理学应答。

本发明还推导出了S(+)-氟比洛芬酯注射用乳剂的临床治疗剂量。由于S(+)-氟比洛芬酯尚无可供人体应用的药物制剂，故根据动物模型中所观察到的结果，将其拓展至人体的可能药理学应答以及相应的临床治疗剂量。这种拓展和假设是有效的，因为动物模型药效学研究是确定临床适应症和临床剂量的基础。

本文所述的单次临床治疗剂量的定义是每次给药剂量，而与每日给药次数无关。例如，氟比洛芬酯用于治疗术后疼痛和癌症疼痛的单次给予剂量为50mg，每日可给药一次或两次，那么，根据本文所述，S(+)-氟比洛芬酯注射用乳剂的单次给予剂量为12.5mg-37.5mg，每日给药一次或两次。

值得指出的是，以上所述剂量是临床实践中推荐的广大群体用药剂量，由于实际应用中根据个体患者的实际情形而酌情细微调整S(+)-氟比洛芬酯注射用乳剂的剂量，也应视为遵从本发明所述的范围。

具体实施方式

实施例1：

S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的制备

将50g注射用大豆油预热至60摄氏度，加入5g S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中，得油相；将11.25g注射用甘油和0.25g磷酸氢二钠加入注射用水中，并预热至60摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，8000rpm搅拌20分钟制成粗乳；将粗乳于700bar高压下均质6次，得精乳；用枸橼酸将精乳的pH调至6.5，用0.8微米滤膜过滤，灌装于5ml安瓿中，121摄氏度灭菌15分钟，得成品。所得的注射用乳剂的规格为50mg/5ml。

以下药理学研究均采用以上实施例制备得到的注射用乳剂开展。

实施例2：

S(+)-氟比洛芬酯注射乳的镇痛作用

取KM种小鼠30只，雌雄各半，体重18-22g，随机分为3组，每组10只。分别为模型对照、氟比洛芬酯注射液组、S(+)-氟比洛芬酯注射乳组（制备处方及工艺请参见申报专利201210153560.1）。各组均注射给药，给药10min后，各鼠腹腔注射0．6％醋酸溶液0.1mL/10g。观察15min内出现的小鼠扭体反应次数，计算镇痛抑制率，进行组间比较。结果表明，相对于对照组，各治疗组均有明显的镇痛作用，而S(+)-氟比洛芬酯注射乳组效果更为显著。见表1

表1药物对小鼠醋酸性扭体反应的抑制作用

与氟比洛芬酯注射液相比，*P<0.05

实施例3：

S(+)-氟比洛芬酯注射乳的药代动力学研究

基于实施例1的发现，S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的阵痛强度大约为氟比洛芬酯注射液的1.4倍。换言之，预计更小的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂量即可达到与氟比洛芬酯注射液相当的阵痛效果。故在后续研究中，将S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的剂量降低至以上研究的50%和75%。

取KM种小鼠40只，雌雄各半，体重18-22g，随机分为4组，每组10只。各组均注射给药，剂量分别为0（溶媒）、10mg/kg(氟比洛芬酯注射液)，5和7.5mg/kg(S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂)，给药10min后，各鼠腹腔注射0．6％醋酸溶液0.1mL/10g。观察15min内出现的小鼠扭体反应次数，计算镇痛抑制率，进行组间比较。结果表明：当降低S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的剂量时，其阵痛效果呈剂量依赖性降低，7．5mg/kg剂量的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的阵痛效果（通过扭体反应的抑制度进行评估）与10.2mg/kg剂量的氟比洛芬酯注射乳剂的阵痛效果相当。

表2药物对小鼠醋酸性扭体反应的抑制作用

实施例4

S(+)-氟比洛芬酯注射乳的抗炎作用

取KM种小鼠30只，雌雄各半，体重18-22g，随机分为3组：分别为模型对照组、氟比洛芬酯注射液组、S(+)-氟比洛芬酯注射乳组，每组10只，1天1次连续3d。最后一次给药10min后，于小鼠右耳两面涂二甲苯0.05mL/只致肿，左耳不涂为正常耳，45min后颈椎脱臼处死小鼠，用9mm打孔器分别在相同部位打下圆片，称重，计算肿胀度、肿胀抑制率，进行组间比较。结果显示，相对于对照组，各治疗组均有明显的抗炎作用，而S(+)-氟比洛芬酯注射乳组效果更为显著，见表3。

表3对二甲苯致小鼠耳肿胀的抗炎作用

与氟比洛芬酯注射液相比，*P<0.05

实施例5

S(+)-氟比洛芬酯注射乳的抗炎作用

基于实施例1的发现，S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的抗炎效果大约为氟比洛芬酯注射液的1.5倍。换言之，预计更小的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂量即可达到与氟比洛芬酯注射液相当的抗炎效果。故在后续研究中，将S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的剂量降低至以上研究的25%，50%和75%。

取KM种小鼠30只，雌雄各半，体重18-22g，随机分为5组：组1和组2分别为模型对照组、氟比洛芬酯注射液组（10mg/kg）、组3-5分别为S(+)-氟比洛芬酯注射乳组（S(+)-氟比洛芬酯剂量分别为2.5、5.0和7.5mg/kg），每组10只，1天1次连续3d。最后一次给药10min后，于小鼠右耳两面涂二甲苯0.05mL/只致肿，左耳不涂为正常耳，45min后颈椎脱臼处死小鼠，用9mm打孔器分别在相同部位打下圆片，称重，计算肿胀度、肿胀抑制率，进行组间比较。结果显示:当S(+)-氟比洛芬酯剂量从2.5升高至7.5mg/kg时，其抗炎活性呈非剂量比例性升高，从炎症反应抑制度评估，2.5-5.0mg/kg剂量范围内的S(+)-氟比洛芬酯的抗炎效果与10.0mg/kg剂量的氟比洛芬酯注射乳剂的抗炎效果相当。

表4对二甲苯致小鼠耳肿胀的抗炎作用

与氟比洛芬酯注射液相比，*P<0.05

实施例6：

S(+)-氟比洛芬酯注射乳的解热作用

取SD大鼠若干只，体重(150±20)g。选取体温在36．6℃～38．3℃、日测体温2次，隔2h1次，选择温差不超过O．3℃的合格大鼠3O只，雌雄各半，随机分为3组，每组10只，分别为模型对照组、氟比洛芬酯注射液组、S(+)-氟比洛芬酯注射乳组。1天1次连续3d，最后一次给药后立刻于大鼠背部皮下注射干酵母(15％)混悬液10mL/kg，然后于2、6、10h测定肛温值，进行组间比较。结果表明，相对于对照组，各治疗组均有一定的解热作用，但S(+)-氟比洛芬酯注射乳组效果更为明显，结果见表5。

表5对干酵母致大鼠发热的影响

实施例7：

S(+)-氟比洛芬酯注射乳的解热作用

基于实施例1的发现，多次给药后，S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的解热效果在10小时后更加明显。但是考虑到临床实际用药情况，决定改为单剂量给药，且采用不同的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂剂量，同时在给药后8、12、16、20和24小时测定肛温值。具体实验描述如下：

取SD大鼠若干只，体重(150±20)g。选取体温在36．6℃～38．3℃、日测体温2次，隔2h1次，选择温差不超过O．3℃的合格大鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，分别为模型对照组、氟比洛芬酯注射液组、S(+)-氟比洛芬酯注射乳组（5.0,7.5和10.0mg/kg）。单次给药后立刻于大鼠背部皮下注射干酵母(15％)混悬液10mL/kg，然后于给药后12、18和24小时测定肛温值，进行组间比较。

表6对干酵母致大鼠发热的影响

以上结果表明：5.0mg/kg及以上剂量的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂在18小时后，即可完全使动物体外恢复正常，但是这几个剂量组之间，解热效果似乎无明显差异。表明：低剂量单次给药，也可以达到与氟比洛芬酯注射液相类似的解热效果。因此认为5.0mg/kg剂量的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的解热药理学作用等同于10.6mg/kg剂量的氟比洛芬酯注射液。

Claims (4)

1.一种以S(+)-氟比洛芬酯为活性成分的注射用乳剂，其特征在于：在获得等同的总体药效学结果时，其有效剂量为氟比洛芬消旋体注射液相应剂量的25%-75%。

2.根据权利要求1所述的注射用乳剂，其特征在于：在获得等同的镇痛药效学结果时，其有效剂量为氟比洛芬消旋体注射液相应剂量的75%。

3.根据权利要求1所述的注射用乳剂，其特征在于：在获得等同的抗炎药效学结果时，其有效剂量为氟比洛芬消旋体注射液相应剂量的25-50%。

4.根据权利要求1所述的注射用乳剂，其特征在于：在获得等同的镇痛药效学结果时，其有效剂量为氟比洛芬消旋体注射液相应剂量的50-75%。