CN101797243B - 一种含有左旋多巴和冰片的组合物及其应用 - Google Patents
一种含有左旋多巴和冰片的组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含有左旋多巴和冰片的组合物及其应用。本发明组合物中,包含左旋多巴和冰片,其质量比为300∶1~1∶300。本发明组合物可以通过血脑屏障,使脑部的左旋多巴浓度升高,使左旋多巴的脑部有效浓度维持时间延长,降低外周左旋多巴浓度,降低了毒副作用。本发明组合物用于制备治疗帕金森病或多动腿综合征的药物时,毒副作用小,疗效显著,适合临床广泛使用。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物领域,具体涉及一种含有左旋多巴和冰片的组合物及其应用。
背景技术
帕金森病是涉及脑的不同区域,特别是“黑质”的神经变性疾病,利用多巴胺作为神经递质,导致运动的缓慢,渐进性失调,主要症状是运动徐缓、肌肉僵硬,静止性震颤和体位不稳定,通常通过对药理学治疗的有利应答证实诊断。药理学治疗基于使用司来吉米、抗胆碱能药、金刚烷、多巴胺能激动剂、麦角生物碱、左旋多巴、COMT(儿茶酚胺-O-甲基转移酶)抑制剂。
现在帕金森病的药物治疗以恢复多巴胺功能为基础,多巴胺不能通过血脑屏障,因此不能用于治疗帕金森病,它的直接前体,左旋多巴被替代使用,因为它穿透脑部,在那里被脱去羧基成为多巴胺,但是左旋多巴也在外周组织脱羧基。这样只有一小部分给药的左旋多巴能运送到脑部,卡比多巴抑制外周的左旋多巴的脱羧基作用但是它自己不能通过血脑屏障,并且对左旋多巴在脑内的代谢没有影响。卡比多巴和左旋多巴的组合被认为是治疗帕金森病症状最有效的治疗。虽然如此,在开始治疗的2~5年,某些局限性逐渐变得明显,随着疾病发展,从每一次剂量获得的有益效果变得更短(逐渐减弱的效果),以及一些患者在可动性和不动性之间不可预知地波动(开关现象),开期间通常和高血浆左旋多巴浓度有关,常包括异常的不随意运动,也就是运动障碍;关期间与地血浆左旋多巴和运动过慢发作相关。这提示了临床医生用多巴胺能激动剂进行前期治疗以推迟左旋多巴治疗的开始。
最近,已经引入了含有左旋多巴和一种或多种其他酶抑制剂的不同组合制剂,已知的是左旋多巴/卡比多巴(例如Sinemet),左旋多巴/苄丝肼(例如Madopar)和左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋(例如Stalevo)的组合,更近地,COMT抑制剂例如托卡朋和恩他卡朋已经被提出作为左旋多巴的辅助疗法。这些化合物延长了左旋多巴的血浆半衰期,而没有显著地增加Cmax。因此,它们减少了逐渐减弱的持续期,但趋向于增加峰值剂量的副作用强度,包括峰值剂量运动障碍。托卡朋看起来似乎诱发了小部分患者显著的肝毒性,另外一种针对减慢多巴胺代谢的策略是利用单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂和左旋多巴组合。然而,MAO抑制剂的给药伴随着许多令人虚弱的副作用,限制了它们的使用。这些作用包括:恶心、眩晕、头晕、昏倒、腹痛、意识错乱、幻觉、口干、多梦、运动障碍以及头痛。组合制剂的特征是它们存在许多不同的剂量组合,因为在疾病过程期间通常较高剂量的左旋多巴对保持症状在控制之下是必需的。包含固定量的药物的片剂形式的组合制剂是便于使用的,但同时也提供了有限的柔性。固定组合不是普遍有用的事实的一个例子是例如选择性MAO-B抑制剂司来吉兰应用于帕金森病的治疗,在疾病早期阶段,司来吉米可作为单一疗法给予:该化合物会充分减慢内源性多巴胺的代谢,以将症状保持在容许的极限内。在疾病稍后的阶段,左旋多巴的使用变得必需。当左旋多巴的效力开始消失,通常问题的第一种解决方案是使用脱羧酶抑制剂像是卡比多巴,当获得不足的时候,以及司来吉米的联合治疗将会通过减少破坏左旋多巴产生的多巴胺来恢复左旋多巴的功效。因此,实际上左旋多巴和司来吉米是以单独的制剂进行给药,它可以同时或依次地给予。
冰片,又称龙脑或2-莰醇名称为:1,7,7-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-醇,分子式C10H18O,结构式如下:
冰片是一种芳香开窍药,具有抗细菌、抗病毒、抗炎镇痛的作用,另外,冰片对其他药物有促进吸收、影响分布,抑制代谢的作用,有利于减少用药量,延长药物作用时间,从而提高药物疗效。冰片被认为具有“芳香走帘,引药上行”,“独行则势弱,佐使则有功”的作用,目前已有研究表明冰片可以提高血脑屏障通透性,促进某些药物进入大脑的量。
梁美蓉等(梁美蓉,叶少梅,张银卿,欧卫平,冯美蓉,冰片对兔、大鼠脑组织伊文氏蓝染色作用的观察,广州中医学院学报,1993,10(4):211-213)的研究发现:口服冰片后能明显改变血脑屏障的通透性,其表现为Evan′s Blue对脑组织的蓝染程度,其研究为临床上提高脑组织内某些水溶性药物浓度的方法提供了新的研究思路。刘启德等(刘启德,梁美蓉,陈芝喜,冯美蓉,赵萍,冰片对庆大霉素透血脑屏障的影响,广州中医学院学报,1994,11(1):37-40)实验结果显示,灌服冰片后的大鼠无论是血清还是脑组织中庆大霉素的浓度均明显高于生理盐水对照组大鼠,而且脑组织中庆大霉素浓度的差异表现得更为明显(P<0.001),提示冰片有增加血脑屏障通透性,促进庆大霉素进大脑组织的作用。程刚等(程刚,吴寿荣,冯岩,冰片对大鼠体内利福平药物动力学的影响,沈阳药科大学学报,2001,18(6):398-401)的研究表示合用组Cmax及AUC比单用组大,冰片可显著提高利福平大鼠体内的生物利用度,明显改善药物的吸收。董先智等(董先智,汤小爱,高秋华,徐辉碧,冰片对顺铂透血脑屏障促进作用的研究,中国药学杂志,2002,37(4):275-277)在对冰片对顺铂透血脑屏障促进作用的研究中发现,对KM小鼠而言,当剂量为0.25g/kg时,脑组织中顺铂的浓度最高,冰片的促透作用最好。陈群(陈群,冰片对丹皮酚药代动力学及透血脑屏障的影响,浙江大学以同等学力申请硕士学位论文,2005,22-34)的研究发现丹皮酚与冰片(300mg/kg)合用,血浆中丹皮酚浓度在前0.5h内,合用组各时间点丹皮酚浓度反而比单用组低,0.5h以后,各时间点丹皮酚浓度合用组与单用组基本一致。脑组织中,各时间点丹皮酚浓度合用组比单用组均有所提高,且其增高有显著性差异,提示冰片能促进血脑屏障开放,增加丹皮酚进入大脑组织的量。徐伟等(徐伟,王宗锐,薄荷醇及冰片对磺胺嘧啶和伊文思蓝在脑中分布的影响,中药药理与临床,1995,(6):31-33)的实验中表示薄荷醇(ig10%薄荷醇石蜡油液15ml/kg)及冰片(ig10%冰片石蜡油液15ml/kg)可明显延长磺胺嘧啶(Sul)在大鼠体内分布相半衰期,增加磺胺嘧啶在大鼠脑内的浓度。薄荷醇、冰片(ig 0.5g/kg*4d)还可使伊文思蓝透过小鼠血脑屏降,但其透过量远明显低于夹闭双侧颈动脉再灌注脑损伤组。研究表明薄荷醉、冰片可能具有促进Sul透过血脑屏障,而对血脑屏障结构的损伤可能性小。周红宇等(周红宇,王萍,林丹,虞希冲,胡国新,冰片对卡马西平在家兔体内药代动力学的影响,中国药理学通报,2005,21(10):1263-1266)的研究的结果表明冰片和卡马西平(CBZ)合用可使CBZ的药动学参数T(1/2)ka、Tpeak、AUC增大而Ka和CL减少;ECBZ(10,11-环氧化卡马西平,CBZ的活性代谢物)的药动学参数和T(1/2)ka、Tpeak,增大而Ka减少,ECBZ的脑血比提高。因此冰片可提高CBZ的生物利用度,减慢代谢,并促进血脑屏障对ECBZ的通透性。肖玉强等(肖玉强,张良玉,唐海涛,曹振宇,付振宇,鲁春鹤,王晓民,王凯,马光涛,冰片促进砷剂透过血脑屏障实验研究,中华神经外科疾病研究杂志,2007,6(3):244-246)的研究中发现冰片明显的提高了砷剂透过血脑屏障,为研制新型抗脑肿瘤药物提供理论依据。
左旋多巴当经口施用时,穿过血脑屏障并经酶促在脑水平转化成多巴胺。而透过血脑屏障的量直接影响脑内左旋多巴转化为多巴胺的量,从而影响治疗的效果。目前利用冰片或其衍生物或这些化合物的药理学上可以接受的盐以及左旋多巴的组合制剂,用于同时、分别或依次地用于治疗需要恢复多巴胺功能的障碍,特别是帕金森病和多动腿综合征的药物,尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于根据现有技术的不足,提供一种可以升高多巴胺在脑部浓度并减缓其代谢速度的含有左旋多巴和冰片的组合物。
本发明另一目的在于提供上述含有左旋多巴和冰片的组合物的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现:
一种含有左旋多巴和冰片的组合物,包含左旋多巴和冰片或其衍生物,其质量比为1000∶1~1∶1000,较好地为300∶1~1∶300,优选为50∶1~1∶50,最优选为1∶0.72。
除了左旋多巴、冰片之外,本发明组合物还可包含脱羧酶抑制剂(与左旋多巴质量比为1∶2)、儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂(与左旋多巴质量比为1∶1~1∶30)、单胺氧化酶B抑制剂(与左旋多巴质量比为1∶25~1∶300)中的一种或几种的混合物。
所述脱羧酶抑制剂优选卡比多巴或苄丝肼;儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂优选恩他卡朋、硝替卡朋或托卡朋;单胺氧化酶B抑制剂优选德普尼林、(-)-苄甲炔胺(司来吉兰)、脱甲基苄甲炔胺、N-炔丙基-1-(R)-氨基茚满(雷沙吉兰)、苯乙肼(拿地尔)、反苯环丙胺(parnate)、CGP3466,呋喃唑酮、异卡波肼,帕吉林、甲氯噻嗪或丙卡巴肼。
更进一步地,本发明组合物还可以包含药学上可接受的载体和/或药学上可接受的辅助物质。
本发明组合物可以用于制备恢复多巴胺能功能的药物,还可用于制备治疗帕金森病的药物,也可用于制备治疗多动腿综合征的药物。
本发明组合物也可以分为两个部分,一个是冰片部分,另外一个是左旋多巴部分。冰片部分可以包括冰片或其衍生物、其药理学上可接受的盐、水合物、溶剂化物,再与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合;左旋多巴部分可以包括左旋多巴与其药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合;冰片部分和左旋多巴部分可以是混合在一起的,也可以是相互独立的作为制备恢复多巴胺能功能的药物、治疗帕金森病的药物或治疗多动腿综合征的药物。所述“药理学上可接受的盐”是指:在合理的医学判断范围之内,适用于与人和低等动物组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等,并且与合理的利益/风险比相匹配。药学可接受的盐是本领域众所周知的。它们可以在最后分离和纯化本发明化合物是原位制备,或将本发明组合物分别与药学上可接受的无毒碱或酸反应而制备,所述碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸,药理学上可接受的盐可使用本领域已知的标准方法获得,例如将本发明组合物和适合的酸混合,例如无机酸或有机酸。所述“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”表示必须和制剂的其它成分相容和对其接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的组合物可以通过常用的方法利用辅助物质例如液体或固体,粉状成分,例如药物惯用的液体或固体填充剂和扩充剂、溶剂,乳化剂、润滑剂、矫味剂、着色剂和/或缓冲制剂成适于给药的剂型。经常使用的辅助物质包括碳酸镁、二氧化钛、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、其它糖类或糖醇、滑石粉、乳蛋白、明胶、淀粉、支链淀粉、纤维素和它的衍生物。动物和植物油例如鱼肝油、葵花子油、花生油或芝麻油;聚乙二醇和溶剂如:无菌水和单-或多元醇例如丙三醇,以及崩解剂与润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡,然后可将混合物加工成颗粒剂或压制成片剂。
在混合形成制剂之前可以将活性成分分别和其他非活性成分预混合,在和非活性成分混合形成制剂之前,还可将活性成分彼此混合。
软明胶胶囊可用含有本发明活性成分,植物油,脂肪,或其它适合于软明胶胶囊的赋形剂的混合物的胶囊制备。硬明胶胶囊还可含有活性成分连同固体粉末成分连同固体粉末成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶,用于直肠给药的剂量单位可制成(1)含有与中性脂肪基质混合的活性物质的栓剂形成;(2)含有与植物油,石蜡油或其它适合于明胶直肠胶囊的赋形剂混合的活性物质的明胶直肠胶囊形成;(3)预先制成的微灌肠剂形式;或(4)就在给药之前在适合的溶剂里重新配制的无水微灌肠制剂的形式。
液体制剂可制成糖浆剂、浓缩滴丸或混悬剂的形式,例如,含有活性成分和其余成分包括,例如,糖、糖醇、乙醇、水、丙三醇、丙二醇和聚乙二醇的混合物的溶液或悬乳液。如果需要的话,这样的液体制剂可含有着色剂,矫味剂,防腐剂,糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。液体制剂还可制成干粉的形式,在使用前用适合的溶剂重新配制。
本发明组合物作为活性成分,占制剂约0.1~95wt%,优选0.5~50wt%,最优选1~25wt%。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
本发明含有左旋多巴和冰片的组合物中,由于冰片的存在,具有提高血脑屏障通透性的作用,可以使大部分左旋多巴运送到脑部,经脱羧基成为多巴胺,提高了多巴胺在脑部的浓度,解决了传统多巴胺药物在脑部浓度不足的问题;冰片还对其他药物有促进吸收、影响分布和抑制药物在体内代谢的作用,故本发明组合物用于制备恢复多巴胺能功能的药物、制备治疗帕金森病或多动腿征的药物时,可以减少用药量,延长药物作用时间,提高了疗效且毒副作用小,适合临床使用。
附图说明
图1是SD大鼠中冰片与左旋多巴的不同比值对脑脊液中左旋多巴含量的影响;其中,1为NS组,2为组合物低剂量组,3为组合物中剂量组,4为组合物高剂量组,5为左旋多巴组,与NS组比较:*P<0.05,**P<0.01;与左旋多巴组比较:#P<0.05,##P<0.01。
图2是SD大鼠中左旋多巴(416mg/kg)单独或与冰片(300mg/kg)组合给药对脑脊液中左旋多巴含量的影响。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1SD大鼠中冰片与左旋多巴的不同比值对脑脊液中左旋多巴含量的影响
动物:本研究使用普通SD大鼠(共六组,每组12只,重量200~250g,雌雄各半),实验室适应性饲养一周,观察其行为。
药物处理:
左旋多巴:将左旋多巴(416mg/kg)原料药悬浮于PEG-400中,使用灌胃法以1ml/100g的体积口服给药。
左旋多巴和冰片组合物(高剂量):将冰片(600mg/kg)研磨成细粉,经过100目(孔径0.15毫米)筛,然后将粉末溶于PEG-400(聚乙二醇-400)中,并将左旋多巴(416mg/kg)原料药悬浮于此溶液中,使用灌胃法以1ml/100g的体积口服给药。
左旋多巴和冰片组合物(中剂量):将冰片(300mg/kg)研磨成细粉,经过100目(孔径0.15毫米)筛,然后将粉末溶于PEG-400中,并将左旋多巴(416mg/kg)原料药悬浮于此溶液中,使用灌胃法以1ml/100g的体积口服给药。
左旋多巴和冰片组合物(低剂量):将冰片(150mg/kg)研磨成细粉,经过100目(孔径0.15毫米)筛,然后将粉末溶于PEG-400中,并将左旋多巴(416mg/kg)原料药悬浮于此溶液中,使用灌胃法以1ml/100g的体积口服给药。
NS组:使用灌胃法以1ml/100g的体积给予PEG-400口服给药。
样品处理:
给药前八个小时禁食,药后半个小时才可进食,连续给药一周后,末次给药后1h,用20%乌拉坦麻醉,经枕骨大孔处抽取脑脊液,加入6%HClO4去蛋白,在低温离心机中4℃,10000rph,离心10min,取上清液,-20℃保存备用。
左旋多巴的检查:
仪器:低温离心机;液相色谱仪系统包括:LC-10AT泵,RF10AXL荧光检测器,HW色谱工作站(南京千谱软件有限公司)。
色谱条件:色谱柱为Diamonsil C18(150×4.6mm,5μm),流动相为10%甲醇,流速:0.6mL/min,进样量:20uL,柱温:室温。
结论:冰片与左旋多巴的不同比例,可以是脑脊液中的左旋多巴的量得到改变,左旋多巴(416mg/kg)与冰片(300mg/kg)的比例中可以得到左旋多巴的量是单独使用左旋多巴的4.5倍。从而可以认为左旋多巴与冰片的较优比例为1∶0.72(图1)。
实施例2冰片对左旋多巴脑脊液药代动力学的影响
药物处理:
左旋多巴:将左旋多巴(416mg/kg)原料药悬浮于PEG-400中,使用灌胃法以1ml/100g的体积口服给药。
左旋多巴和冰片组合物:将冰片(300mg/kg)研磨成细粉,经过100目(孔径0.15毫米)筛,然后将粉末溶于PEG-400中,并将左旋多巴(416mg/kg)原料药悬浮于此溶液中,使用灌胃法以1ml/100g的体积口服给药。
实验操作:
左旋多巴组:取45只SD大鼠(n=5,重量200-250g,雌雄各半),随机分为9组,实验室适应性饲养一周,观察其行为,行为正常。给药前八个小时禁食,药后半个小时才可进食,给药后,分别在给药后的0、0.166、0.333、0.75、1.5、2、4、6、24小时等不同的9个时间点中用20wt%乌拉坦麻醉,经枕骨大孔处抽取脑脊液,加入6wt%HClO4去蛋白,在低温离心机中4℃,10000rph,离心10min,取上清液,-20℃保存备用。
左旋多巴和冰片组合物组(简称:冰片组):取45只SD大鼠(n=5,重量200-250g,雌雄各半),随机分为9组,实验室适应性饲养一周,观察其行为,行为正常。给药前八个小时禁食,药后半个小时才可进食,给药后,分别在给药后的0、0.166、0.333、0.75、1.5、2、4、6、24小时等不同的9个时间点中用20wt%乌拉坦麻醉,经枕骨大孔处抽取脑脊液,加入6wt%HClO4去蛋白,在低温离心机中4℃,10000rph,离心10min,取上清液,-20℃保存备用。
左旋多巴的检查:
仪器:低温离心机;液相色谱仪系统包括:LC-10AT泵,RF10AXL荧光检测器,HW色谱工作站(南京千谱软件有限公司)。
色谱条件:色谱柱为Diamonsil C18(150×4.6mm,5μm),流动相为10%甲醇,流速:0.6mL/min,进样量:20uL,柱温:室温。
表1左旋多巴在冰片组及左旋多巴组中大鼠脑脊液浓度(n=5)
表2冰片组及左旋多巴组大鼠脑脊液中左旋多巴药动学参数
从实施例2的结果冰片和左旋多巴合用可使左旋多巴的药动学参数T(1/2)ka,Tpeak,AUC增大而Ka和CL减少。结论冰片可提高左旋多巴的生物利用度,减慢代谢。
Claims (5)
1.一种含有左旋多巴和冰片的组合物,其特征在于包含左旋多巴和冰片,质量比为1∶0.72。
2.根据权利要求1所述的含有左旋多巴和冰片的组合物,其特征在于所述组合物还包含药学上可接受的载体或辅助物质。
3.权利要求1~2中任意一条权利要求所述的含有左旋多巴和冰片的组合物在制备恢复多巴胺能功能的药物中的应用。
4.权利要求1~2中任意一条权利要求所述的含有左旋多巴和冰片的组合物在制备治疗帕金森病的药物中的应用。
5.权利要求1~2中任意一条权利要求所述的含有左旋多巴和冰片的组合物在制备治疗多动腿综合征的药物中的应用。
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C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
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