CN106344582A - 一种抗寄生虫药物组合物及应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗寄生虫药物组合物及应用，所述组合物包括抗寄生虫活性成分，所述抗寄生虫活性成分包括左旋吡喹酮，三苯双脒和/或三苯双脒体内代谢产物。本发明将左旋吡喹酮与三苯双脒和/或三苯双脒体内代谢产物进行复配使用，具有协同增效作用，可以有效提高预防或治疗效果，降低用药量和成本，同时使施药更加简单。复配组合物与单一的抗寄生虫活性成分药物相比，扩大了抗虫谱的范围，可适于人类和动物的包括复配组合物与单一的抗寄生虫活性成分药物相比，扩大了作用谱的范围，可适于人类和动物的包括华支睾吸虫和/或麝猫后睾吸虫感染。此外，复配组合物的医学依从性和安全性好，经济性高。

Description

一种抗寄生虫药物组合物及应用

技术领域

本发明涉及一种用于预防和/或治疗华支睾吸虫和/或麝猫后睾吸虫感染的抗寄生虫药物组合物及其应用。

背景技术

食源性吸虫病(food-borne trematodiases)是一种因生食或半生食含有感染期吸虫的食物而感染的寄生虫病。目前，全球至少有5600万人患有一种或多种食源性吸虫感染，主要是通过食用带有寄生虫幼虫的生鱼、甲壳动物或者蔬菜而获得感染，食源性吸虫感染在东亚和南美最为常见。主要食源性吸虫病及其流行病学特点如下表所示：

肝吸虫病是食源性吸虫病中的一种，因人们摄入感染了华支睾或麝猫后睾吸虫幼虫的第二中间宿主后而获得感染。华支睾吸虫病主要流行于我国、日本、韩国及部分东南亚国家，其中我国已两广及东北三省的人群感染率为最高，总感染人数达到1200万人。麝猫后睾吸虫病主要流行于泰国、越南等东南亚国家，全球感染人数超过2000万人。华支睾吸虫和麝猫后睾吸虫感染人体后，成虫寄生在肝脏的较小胆道内，使周边组织出现感染和纤维化，并最终可能导致胆管癌。肝吸虫病潜伏期为1个月左右，轻度感染常无明显症状，仅在病人粪便中发现虫卵，少数有轻度上腹部不适、腹泻等。较重感染者起病缓慢，除有纳差、腹泻、腹胀等消化道症状外，常有心悸、失眠、眩晕等神经衰弱症状。肝肿大以左叶为著，少数反复感染者，最终可发展为肝硬化和门脉高压。严重感染的儿童，可出现营养不良和生长发育障碍。胆管癌是肝吸虫感染的一种严重并且可致命并发症，支睾吸虫和麝猫后睾吸虫因此已被明确分类为致癌性病原体。因此，肝吸虫的早期诊断和治疗对于患者的预后就显得尤为重要。

吡喹酮作为广谱抗吸虫药物是目前世界卫生组织(WHO)唯一推荐药物用于肝吸虫病(华支睾吸虫和麝猫后睾吸虫感染)的防治。对于确诊的病人以及在流行区疑似感染的病人，WHO推荐吡喹酮25mg/kg剂量，每日三次，连用2～3天治疗。对于流行区的预防性普治，WHO推荐吡喹酮40mg/kg剂量，单次给药。

目前，市面上的吡喹酮均为含有等量左旋和右旋吡喹酮的外消旋体。早在上世纪80年代，我国科学家已经通过化学拆分的方法获得了高纯度的左旋吡喹酮，并在体内、外抗虫实验中证明了左旋吡喹酮是有效的活性杀虫成分，而右旋吡喹酮几乎无效，且具有潜在的心脏毒副作用。

三苯双脒(化学名为：N，Nˊ-双-[4ˊ-(1-二甲氨基乙亚氨基)苯基]-1，4-苯二甲亚胺)是我国自主研发的一类抗寄生虫病药物，目前生产和销售厂家为山东新华医药。三苯双脒被批准的临床适应症为人体钩虫、蛔虫感染。临床前研究证明，三苯双脒对日本巴西圆线虫、美洲钩虫、犬钩虫、鼠蛲虫等均有很好的驱虫作用。近年来，国内学者研究了三苯双脒在治疗华支睾吸虫病方面的效果，动物实验和初步的临床研究均显示其在400mg总剂量下，连续口服1～3天，均有较好的治疗效果，与经典药物吡喹酮疗效相当。国外也有研究报道了三苯双脒在治疗麝猫后睾吸虫感染的效果，其结果与华支睾吸虫类似。因此，提示三苯双脒是继吡喹酮之后，对于肝吸虫感染非常有效的一种口服药物。

我们通过多年的研究开发，建立了一条生物酶和化学相结合的方法，获得了高质量的左旋吡喹酮，相关工艺已获专利授权(CN201210415429.8、CN201210415430.0、CN201210415128.5、CN201210415236.2、CN201310063057.1、CN201310063015.8、CN201310063001.6、CN201310063011.X)。目前，吡喹酮作为最常用的抗吸虫和绦虫药物，已有不少与之有关的药物组合专利被公开。专利CN201510118056公开了一种阿维菌素类药物、吡喹酮、奥芬哒唑兽用注射剂的制备方法和各组分含量；CN201210127462公开了一种鱼用抗病复方制剂，该复方制剂组合物包括含大环内酯类驱虫药的微粒体，还包括硫双二氯酚、吡喹酮、除虫脲、杀铃脲、蚊蝇醚、硫磺粉、水杨酰苯胺类、有机磷类、苯并咪唑类、除虫菊酯类、三嗪类、四咪唑类驱虫药、磺胺类药物、抗球虫类药物以及中草药类驱虫药中的两种或两种以上；专利CN201110459885公开了一种含有重量份数为10.0～30.0％非班太尔、8.0～30.0％双羟萘酸噻嘧啶、3.0～15.0％吡喹酮组成的复方凝胶剂组合物及其制备方法。与此类似的专利发明还有不少，但迄今为止，仍然没有涉及到左旋吡喹酮复方药物组合或制剂的专利或文献报道，更未发现有关于左旋吡喹酮和三苯双脒在治疗肝吸虫方面联用的公开文献报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种抗寄生虫药物组合物。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种抗寄生虫药物组合物，包括抗寄生虫活性成分，所述抗寄生虫活性成分包括左旋吡喹酮，三苯双脒和/或三苯双脒体内代谢产物，所述三苯双脒体内代谢产物为对-(1二甲氨基乙亚氨基)苯氨。

所述对-(1二甲氨基乙亚氨基)苯氨，简称氨脒或dADT，其化学结构式I所示，

左旋吡喹酮的化学结构式如式II所示，

三苯双眯的化学结构式如式III所示，

根据本发明，所述左旋吡喹酮与三苯双脒和/或三苯双脒体内代谢产物的质量比为0.1～6：1。

根据本发明，所述左旋吡喹酮与三苯双脒和/或三苯双脒体内代谢产物的质量比为0.5～4：1。

优选地，所述组合物为制剂形式，所述制剂的剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、注射用水针剂、注射用粉针剂、预混剂、气雾剂、混悬剂、溶剂、缓释剂、透皮制剂、脂质体制剂，纳米制剂，所述组合物还相应包括形成所述制剂剂型所需的药剂学上可以接受的辅料。

一般地，抗寄生虫活性成分在组合物中的质量含量为25～600mg左旋吡喹酮和25～400mg三苯双脒和/或三苯双脒体内代谢产物，优选为150～400mg左旋吡喹酮和50～300mg三苯双脒和/或三苯双脒体内代谢产物。

本发明还涉及上述抗寄生虫药物组合物在治疗和/或预防寄生虫感染中的应用。

根据本发明，上述组合物特别适于华支睾吸虫和/或麝猫后睾吸虫感染的预防和/或治疗。

根据本发明，所述寄生虫感染对象包括人类、动物。

本发明还涉及一种治疗或预防华支睾吸虫和/或麝猫后睾吸虫感染的方法，所述方法包括将有效量的左旋吡喹酮和有效量的三苯双脒和/或三苯双脒体内代谢产物在一段时间内按一定频率给药于患者。

优选地，所述给药的方式选自口服、肌肉注射、静脉注射、静脉滴注、皮下注射、皮内注射、皮下植入，缓释包埋或吸入。进一步优选地，所述给药的方式为口服给药。

优选地，所述的左旋吡喹酮的有效量为约20mg/kg至约400mg/kg的日总剂量。

更优选地，所述的左旋吡喹酮的有效量为约35mg/kg至约200mg/kg的日总剂量。

优选地，所述的三苯双脒和/或三苯双脒体内代谢产物的有效量为约6mg/kg至约100mg/kg的日总剂量。

更优选地，所述的三苯双脒和/或三苯双脒体内代谢产物的有效量为约6mg/kg至约36mg/kg的日总剂量。

优选地，所述的一段时间为1至3天。

优选地，所述的一定频率为每日1至3次。

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下有益效果：

本发明将左旋吡喹酮与三苯双脒和/或其代谢产物进行复配使用，具有如下优势：

1.复配组合物原药和活性代谢物经过肠道吸收入血和胆道排泄，分别作用于不同的抗虫分子靶点，因而具有协同增效作用，可以有效提高预防或治疗效果，降低用药量和成本，同时使施药更加简单，有助于减少耐药性。

2.复配组合物与单一的抗寄生虫活性成分药物相比，扩大了作用谱的范围，可适于人类和动物的包括华支睾吸虫和/或麝猫后睾吸虫感染。

3.复配组合物的口感和安全性好，经济性高。

附图说明

图1为左旋吡喹酮药物的血浆浓度-时间曲线图；

图2为左旋吡喹酮及d-ADT的药时曲线图。

具体实施方式

本发明人通过自主开发的工艺获得高质量左旋吡喹酮，并对其理化性质、生物活性等各方面进行了充分的研究，发现左旋吡喹酮与传统消旋吡喹酮相比，更适合作为复方药物组合的活性抗虫组分之一。

本发明主要涉及一种含有左旋吡喹酮和三苯双脒的药物组合物，用于华支睾吸虫和/或麝猫后睾吸虫感染的联合治疗。通过体内、外的药效研究，我们发现左旋吡喹酮与三苯双脒在联合使用治疗华支睾吸虫或麝猫后睾吸虫感染时，具有明显的协同作用。

当左旋吡喹酮与三苯双脒联用时，在体内、外均表现出了明显的协同作用，具体主要体现在以下几个方面：

1)三苯双脒和左旋吡喹酮联用在体外抗华支睾吸虫药效评价

将来自流行区水域中的麦穗鱼(pseudorasbora parva)体内的华支睾吸虫囊蚴分离，用于灌胃感染SD大鼠(80-100囊蚴/只)。感染后4-6周，安乐死大鼠，用生理盐水冲洗胆管，并获得华支睾吸虫成虫，并置于含有20％小牛血清、0.4％葡萄糖、100IU/mL青霉素、100IU/mL链霉素、100IU/mL两性霉素的Hanks平衡盐溶液(HBSS)中培养。

称取一定量的三苯双脒和左旋吡喹酮原粉，分别溶于3mL二甲基亚砜(DMSO)中，后加入2mL Hanks平衡盐溶液(HBSS)，制备获得1mg/mL的母液。根据给药剂量分别用HBSS稀释至对应浓度，加入到华支睾吸虫成虫培养皿中，37℃孵育24小时，分别于4小时和24小时观察虫体存活情况。结果如表1所示。

表1为三苯双脒、左旋吡喹酮及二者的联用在体外抗华支睾吸虫药效评价

由上述结果可见，当三苯双脒和左旋吡喹酮联用与华支睾吸虫共同孵育4小时或24小时后，虫体的死亡率明显高于单用任一药物2倍剂量组，且两药联用时，其杀虫率高于两药分别单用时的杀虫率之和提示左旋吡喹酮与三苯双脒在体外抗华支睾吸虫时，具有协同作用。

2)三苯双脒和左旋吡喹酮联用在体外抗麝猫后睾吸虫药效评价

将来自流行区水域中鱼体内的麝猫后睾吸虫囊蚴分离，用于灌胃感染仓鼠就(45-100囊蚴/只)。感染后4周，安乐死仓鼠，用生理盐水冲洗胆管，并获得麝猫后睾吸虫成虫，并置于含有100IU/mL青霉素、100IU/mL链霉素的RPMI1640培养基中培养。称取一定量的三苯双脒和左旋吡喹酮原粉，分别溶于少量二甲基亚砜(DMSO)中，并分别稀释至0.001μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL及1.0μg/mL，加入培养皿，与麝猫后睾吸虫成虫在37℃孵育24小时。24小时时，通过显微镜观察虫体活动情况进行打分。虫体活动打分原则如下所示：

4分：非常活跃，与对照组接近；

3分：较为活跃，尽管与对照组相比有活动减少，但虫体仍然能够移动；

2分：活动明显减少，仅能看见吸盘活动；

1分：虫体死亡，完全静止。

三苯双脒和左旋吡喹酮的体外抗虫活性由IC₅₀(24小时显微镜观察虫体活动程度平均评分降低到对照组的50％时的浓度)评价。经过计算，三苯双脒和左旋吡喹酮的IC50分别为0.20μg/mL和0.25μg/mL。根据这一结果，将三苯双脒和左旋吡喹酮按照1:1.25的质量比配制成不同浓度的组合，三苯双脒/左旋吡喹酮浓度分别为0.05/0.0625、0.1/0.125、0.2/0.25、0.4/0.5μg/mL，按上述相同方法评价三苯双脒和左旋吡喹酮联合用药IC₅₀。结果显示，当两者联用时，其体外抗麝猫后睾吸虫的IC50为0.03(三苯双脒)/0.0375(左旋吡喹酮)μg/mL，分别为单药使用IC50的15％，证明三苯双脒和左旋吡喹酮在体外联用抗麝猫后睾吸虫时具有明显的协同效应。

3)三苯双脒和左旋吡喹酮在大鼠体内抗华支睾吸虫单次给药药效评价

将华支睾吸虫囊蚴按50个每只大鼠灌胃感染SD大鼠，大鼠周龄6-8周，感染后5周，将固定剂量的药物或药物组合混悬于7％Tween80和3％乙醇水溶液，单次灌胃治疗，治疗后两周，安乐死大鼠，用生理盐水冲洗胆管，计算虫荷，与对照组相比计算减虫率，评价药效。结果如表2所示。

表2为三苯双脒、左旋吡喹酮及二者的联用在大鼠体内抗华支睾吸虫单次给药药效评价

由上表可见，当三苯双脒和左旋吡喹酮以100mg/kg和50mg/kg联合用药时，总减虫率(89.0％)明显优于三苯双脒200mg/kg(52.5％)或左旋吡喹酮100mg/kg(61.0)单独给药。当左旋吡喹酮50mg/kg联用三苯双脒50mg/kg时，减虫率由9.0％大幅增加至55.5％，可见三苯双脒对于左旋吡喹酮在大鼠体内协同抗华支睾吸虫的作用非常明显。

4)三苯双脒和左旋吡喹酮在仓鼠体内抗麝猫后睾吸虫单次给药药效评价

将麝猫后睾吸虫囊蚴按45个每只仓鼠行灌胃感染，感染后4周，将固定剂量的药物或药物组合混悬于7％Tween80和3％乙醇水溶液，单次灌胃治疗，治疗后一周，安乐死仓鼠，从肝脏、胆囊、胆管获取麝猫后睾吸虫虫体并计数，与对照组相比计算减虫率，评价药效。结果如表3所示。

表3为三苯双脒、左旋吡喹酮及二者的联用在仓鼠体内抗麝猫后睾吸虫单次给药药效评价

由上表可见，当三苯双脒和左旋吡喹酮均以50mg/kg剂量联合用药时，总减虫率(85.0％)几乎与左旋吡喹酮200mg/kg(87.5％)单独用药相当，当联用剂量增至每药100mg/kg时，减虫率更是高达92.0％。由此可见，三苯双脒和左旋吡喹酮在联用治疗仓鼠麝猫后睾吸虫感染时较药物单用更具优势。

5)三苯双脒和左旋吡喹酮在大鼠体内抗华支睾吸虫多次给药药效评价

将华支睾吸虫囊蚴按50个每只大鼠灌胃感染SD大鼠，大鼠周龄6-8周，感染后5周，将固定剂量的药物或药物组合混悬于7％Tween80和3％乙醇水溶液，按不同剂量行一日三次(总共一天)或每日一次(连续三天)灌胃治疗，治疗后两周，安乐死大鼠，用生理盐水冲洗胆管，计算虫荷，与对照组相比计算减虫率，评价药效。结果如表4所示。

表4为三苯双脒、左旋吡喹酮及二者的联用在大鼠体内抗华支睾吸虫多次给药药效评价

由表4可见，三苯双脒和左旋吡喹酮以日剂量100mg/kg和50mg/kg行三日疗法时，总减虫率(79.5％)优于三苯双脒200mg/kg三日疗法(56.0％)，与左旋吡喹酮100mg/kg三日疗法(77.0％)相当。而左旋吡喹酮联用三苯双脒一日三次单日疗法，与单用任一一个药物相同疗法相比，具有明显的优势。可见三苯双脒与左旋吡喹酮在治疗华支睾吸虫感染时的联用优势在多次及多日疗法中也有体现。

6)左旋吡喹酮和三苯双脒复方片剂的制备

第一步，按下表准备左旋吡喹酮混合物所需物料：

物料	重量(g)
		左旋吡喹酮原粉	1223.0
聚维酮K30	130.2
		交联羧甲基纤维素钠	149.0
聚甲基丙烯酸甲酯	534.3
		无水柠檬酸	144.0
微晶纤维素	309.7

将上述量的左旋吡喹酮原粉、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素依次过20目筛，收集于不锈钢鼓桶中混合20分钟。混合物转移到制粒机中，缓慢加入5L纯水，边搅拌边剪切10分钟，随后在流化床干燥器中干燥，最后转移至聚乙烯容器中，获得左旋吡喹酮颗粒混合物。

将4975g纯水加入储存锅中，再加入无水柠檬酸和聚甲基丙烯酸甲酯，用中速搅拌，直至全部溶解，静置待气泡消失。

将上述左旋吡喹酮颗粒混合物加入喷雾造粒机，用聚甲基丙烯酸甲酯溶液包裹，获得左旋吡喹酮混合物，留存备用。

第二步，按下表准备三苯双脒混合所所需物料：

物料	重量(g)
		三苯双脒原粉	978.4
微晶纤维素	1052.0
		聚甲基丙烯酸甲酯	379.8
聚维酮K30	300.5

将上述量的三苯双脒原粉、聚维酮K30、聚甲基丙烯酸甲酯和微晶纤维素依次过20目筛，混合10分钟，存于一个合适的容器中。

将混合物转移至制粒机中，逐渐加入9L纯水，并慢速搅拌、剪切，形成三苯双脒颗粒混合物。

将三苯双脒颗粒混合物在在流化床干燥器中干燥，最后转移至聚乙烯容器中，获得所需的三苯双脒混合物。

第三步，将510.0g微晶纤维素、218.4g交联羧甲基纤维素钠、气相二氧化硅47.4g和166.9g硬脂酸镁过500目筛，留存容器中备用。将第一步准备的左旋吡喹酮混合物和第二步准备的三苯双脒在鼓桶中混匀25分钟，随后加入过筛的硬脂酸镁混合物，再混匀5分钟。

混合物随后通过压片机压制成含有200mg左旋吡喹酮和250mg三苯双脒的圆形片剂。

7)大鼠左旋吡喹酮药物动力学

左旋吡喹酮与吡喹酮分别以0.5％甲基纤维素水溶液制成均一的混悬液，分别以60mg/kg和120mg/kg的剂量，灌胃SD大鼠，每组6只。灌胃后于5、15、30分钟、1、2、4、6、8、10小时经尾静脉采集血样，制备血浆后，采用手性高效液相色谱-质谱联用方法分析左旋吡喹酮血浆药物浓度，并计算药物代谢动力学参数。左旋吡喹酮药物的血浆浓度-时间曲线图如图1所示。

由图1可见，尽管吡喹酮中含有与左旋吡喹酮给药组等量的左旋吡喹酮成分，但在大鼠体内的药物动力学却明显不同。60mg/kg左旋吡喹酮给药组的平均药物达峰时间为0.417小时，对应的平均药物血浆峰浓度为1965ng/mL，平均消除半衰期为0.796小时，药时曲线下面积(0-10小时)为1812hr·ng/mL。而120mg/kg吡喹酮给药组中，左旋吡喹酮的平均药物达峰时间为0.417小时，对应的平均药物血浆峰浓度为1965ng/mL，平均消除半衰期为0.796小时，药时曲线下面积(0-10小时)为1812hr·ng/mL。

上述结果提示当吡喹酮(含等量左旋和右旋吡喹酮)口服给药后，尽管给予了与左旋吡喹酮治疗组等量的左旋吡喹酮，但由于右旋吡喹酮的存在，后者对于左旋吡喹酮在体内代谢过程中存在明显的药物相互作用。就复方药物组合开发而言，药物之间的相互作用越少对于开发越有利。因此，在和三苯双脒形成复方组合药物进行开发时，因为去除了右旋吡喹酮，左旋吡喹酮显然比吡喹酮消旋体是更佳的选择，在药效及安全性评价方面也更为简单明了，容易掌控。

8)三苯双脒代谢产物与左旋吡喹酮在大鼠体内的相互作用

取一定量的三苯双脒和左旋吡喹酮原粉，加入7％Tween80和3％乙醇水溶液，搅拌超声处理后，分别获得均一的三苯双脒及左旋吡喹酮混悬液，并以相同方法制备同时含有固定比例三苯双脒和左旋吡喹酮混悬液。取6周龄SD大鼠9只，随机分成3组(n＝3)，分别按60mg/kg左旋吡喹酮、45mg/kg三苯双脒和60mg/kg左旋吡喹酮+45mg/kg三苯双脒联用给予每组大鼠单次灌胃用药。分别于给药前及给药后5、15、30分钟，1、2、4、6、8、10、16、24小时从大鼠尾静脉取血，并离心获得血浆，用于血浆药物浓度分析。由于三苯双脒在肠胃道发生迅速水解，断裂生成对-(1-二甲氨基乙亚氨基)苯氨(简称氨脒，d-ADT)和对苯二甲醛(TPAL)，原药几乎无法在血浆中检测到。前者经过乙酰化酶的作用，部分转变为乙酰化d-ADT，后者在体内酶的作用下迅速氧化生成极性更强的对苯二甲酸(TPAC)，入血后由尿液排出体外。d-ADT为三苯双脒在血浆中的主要活性代谢产物，因此采用针对d-ADT的高效液相色谱-质谱联用分析方法进行药物代谢动力学分析。经过高效液相色谱/质谱联用，对3组用药组的血浆药物浓度进行了分析，左旋吡喹酮及d-ADT的药时曲线如图2所示。

对应血浆药物动力学参数如表6所示。

表6左旋吡喹酮和三苯双脒大鼠血浆药物动力学参数

如表6结果所示，无论是左旋吡喹酮还是三苯双脒主要活性代谢产物(d-ADT)的血浆药物浓度及对应药物动力学参数，在两药分别单用和联用时均无显著差异。由此可见，左旋吡喹酮和三苯双脒在联用时，在药物代谢层面无明显的药物相互作用，有利于制成复方组合药物制剂。

从左旋吡喹酮和三苯双脒的药物代谢和消除途径分析：左旋吡喹酮在动物和人体主要以原药方式吸收经过肝脏首过代谢，以P450为主的I期氧化酶和II期葡萄糖酸结合酶介导，经肝胆肠循环排出体外；而三苯双脒主要在肠道水解，以氨脒和和对苯二甲醛的形式吸收入血，部分氨脒经人体II期代谢酶乙酰化，对苯二甲醛迅速经没催化形成对苯二甲酸，吸收入血后经肾由尿液排泄。这两个药物在代谢途径上并没有交集，这也解释了左旋吡喹酮和三苯双脒联用给药时，并未发现体内代谢方面的药物相互作用。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种抗寄生虫药物组合物，包括抗寄生虫活性成分，其特征在于：所述抗寄生虫活性成分包括左旋吡喹酮、三苯双脒和/或三苯双脒体内代谢产物，所述三苯双脒体内代谢产物为对-（1二甲氨基乙亚氨基）苯氨。

2.根据权利要求1所述的抗寄生虫药物组合物，其特征在于：所述左旋吡喹酮与三苯双脒和/或三苯双脒体内代谢产物的质量比为0.1~6：1。

3.根据权利要求2所述的抗寄生虫药物组合物，其特征在于：所述左旋吡喹酮与三苯双脒和/或三苯双脒体内代谢产物的质量比为0.5~4：1。

4.根据权利要求1所述的抗寄生虫药物组合物，其特征在于：所述组合物为制剂形式。

5.根据权利要求4所述的抗寄生虫药物组合物，其特征在于：所述制剂的剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、注射用水针剂、注射用粉针剂、预混剂、气雾剂、混悬剂、溶剂、缓释剂、透皮制剂、脂质体制剂、纳米制剂。

6.权利要求1~5中任一项权利要求所述的抗寄生虫药物组合物在治疗和/或预防寄生虫感染中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述寄生虫包括华支睾吸虫和/或麝猫后睾吸虫。

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述寄生虫感染的对象包括人类、动物。