CN102274227B - 粉防己碱在制备预防和/或治疗抑郁症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种粉防己碱在制备预防、缓解和/或治疗抑郁症药物中的新应用。试验证明，粉防己碱抗抑郁的疗效显著，见效快、毒副作用小、是一种安全、高效、稳定、制备工艺简单的抗抑郁药物，适于工业化生产，易于推广。本发明为预防和治疗抑郁症及其并发的疾病、障碍或病症提供了一种新的药物来源。
Description
技术领域
本发明涉及一种预防、缓解和/或治疗情感性精神障碍神经系统疾病的药物或保健食品，特别涉及一种抗抑郁药物或保健食品。
背景技术
抑郁症(major depressive disorder)是情感性精神障碍(mood disorders)的主要类型，是一种高患病率、高负担、高自杀、易复发、易致残的常见精神疾病，以明显而持久的心境低落为主要表现，可伴有相应的思维和行为改变。
抑郁症的主要临床表现为情绪低落，兴趣缺失，自责、自我评价下降和乏力等，可有神经运动迟滞或激越，多伴有食欲和性欲下降、早醒和体重减轻等症状，同时存在认知功能障碍。抑郁症是一类严重危害人类身心健康的常见精神疾病，由于它所造成的疾病负担不断攀升，世界卫生组织的全球疾病负担合作研究预测，到2020年抑郁症将成为第二大疾病负担源，在中国抑郁症的疾病负担将位于恶性肿瘤、心脑血管和呼吸系统疾病之前。因此抑郁症严重的危害性迫切要求研究者加速研究抑郁症的发病机制，以及开发疗效更好的抗抑郁药物。
抑郁症是精神科自杀率最高的疾病。抑郁症发病率很高，几乎每5个成年人中就有1个抑郁症患者，因此它被称为精神病学中的感冒。抑郁症目前已成为全球疾病中给人类造成严重负担的第二位重要疾病，对患者及其家属造成的痛苦，对社会造成的损失是其他疾病所无法比拟的。造成这种局面的主要原因是社会对抑郁症缺乏正确的认识，偏见使患者不愿到精神科就诊。在中国，仅有5％的抑郁症患者接受过治疗，大量的病人得不到及时的诊治，病情恶化，甚至出现自杀的严重后果。另一方面，由于民众缺乏有关抑郁症的知识，对出现抑郁症状者误认为是闹情绪，不能给予应有的理解和情感支持，对患者造成更大的心理压力，使病情进一步恶化。
抑郁症流行趋势的日益严重性，患者因精神障碍所致心理素质的下降和对社会功能的损害，己引起世界各国的普遍重视。世界范围内对抗抑郁药品的需求量日益增大，近年来该类药品全球市场销售量每年以16.2％的速度增长。抑郁症的防治和抗抑郁新药的研制，己成为当今国际医药界前沿热点研究课题之一。
抑郁症的治疗方法很多，如心理治疗、睡眠剥夺治疗、光疗和电痉挛治疗等，但目前仍以药物治疗为主，同时辅以心理治疗。目前，用于治疗抑郁症的药物种类较多，传统的抗抑郁药包括较早用于临床的单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药，由于这两类药物的不良反应较多，所以应用也在逐渐减少。新型的抗抑郁药物包括5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂以及去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂等，代表药物如氟西汀、帕罗西汀和文拉法辛等。但是，这些药物均有不同程度的不良反应，如嗜睡、视物模糊、高血压、惊厥和性欲低下等，影响其广泛推广使用，而且这些药物由于其自身缺陷所致，存在抗抑郁谱较窄、毒副作用较大、价格高昂、停药后易复发、不适宜进行调理性治疗等问题，故严重影响了它们的临床使用。
虽然现代医学对抑郁症的研究已经非常深入，但其发病机制仍未明确，现有的治疗抑郁症的药物由于不良反应较多、起效慢等缺点，疗效并不理想。在这种背景下，如何研发生产新一代副作用小、起效快、且具有较强抗抑郁作用的药物，已经成为全球医药界关注的问题。
粉防己碱(Tetrandrine)，又名汉防己甲素，其分子结构式如式(I)所示，是从防己科植物粉防己的块根中提取的双苄基异喹啉类生物碱，是粉防己的主要有效成分，分子式C38H42N2O6，分子量为622.76，熔点为215-217℃，无色针状结晶(乙醚)，几乎不溶于水，石油醚，溶于乙醚和某些有机溶剂。
粉防己碱早期主要用于治疗关节炎、矽肺、高血压等。后来进一步研究表明，粉防己碱具有抗肿瘤多药耐药性、免疫抑制、抑制血小板聚集以及降低血糖等药理作用，但未见粉防己碱具有抗抑郁作用的研究报道。
发明内容
本发明的首要目的是针对上述现有技术存在的问题，提供粉防己碱抗情感性精神障碍，特别是抗抑郁的性能和功效，并针对上述现有技术存在的问题，提供粉防己碱及其制剂的新的药用用途，即在治疗、调理和预防抑郁症的药物或保健食品中的新应用。
为实现上述目的，本发明一方面提供粉防己碱在制备用于预防、缓解和/或治疗情感性精神障碍疾病或症状的药物或保健品中的应用。
其中，所述的精神障碍疾病为抑郁症。
本发明另一方面提供粉防己碱在制备抗抑郁药物中的应用。
特别是，所述药物由粉防己碱和药学上可接受的载体组成。
本发明中所述的粉防己碱在用于预防、缓解或治疗抑郁症时，可以单独使用，也可以通过含有粉防己碱的药物组合物的形式使用。
本发明所述药物是通过口服、舌下、经皮、肌肉、皮下、皮肤黏膜、尿道、阴道、静脉等途径给药。
本发明提供以粉防己碱为活性成分，用于预防、缓解或治疗抑郁症的药物制剂和相应的药物剂型。所述药物制剂是以所述粉防己碱为有效活性成分，并包括了药剂学上可接受的其它载体组分。
其中，所述粉防己碱纯度≥90％，优选为高于95％。
本发明所述药物以口服制剂、注射剂、局部给药制剂形式存在。其中所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂；注射剂包括注射液剂型或注射用冻干粉针剂型；局部给药制剂包括霜剂、软膏剂、喷雾剂、气雾剂、贴剂、凝胶剂、巴布剂。
本发明中所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、贴剂、凝胶剂、巴布剂形式存在，即药物制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、贴剂、凝胶剂、巴布剂等形式，但不局限于以上形式。
在制备口服制剂时可选用的载体可以是淀粉、糊精或环糊精及各种化学修饰环糊精、蔗糖、硬脂酸盐等常规制药辅料。在制备冻干粉针剂时可以通过无菌喷雾干燥、低温真空干燥、冷冻干燥等方法制备。各制剂的后期制备工艺及设备均属于制药领域的常规技术，本发明对此不作限定。
本发明具有如下的明显优点：
1、本发明发掘了已知化合物粉防己碱新的药用价值，将其用于抗抑郁症用途(粉防己碱对缩短小鼠悬尾实验中的不动时间、强迫游泳实验中的不动时间均具有显著性)，并可制备成预防、调理和/或治疗抑郁症的药物或保健食品，从而为粉防己碱的临床应用开拓了一个新的领域。
2、本发明的系列试验研究证明粉防己碱具有显著的预防和治疗抑郁症的作用，采用不同的动物模型，通过口服和注射途径进行了大量的动物试验，试验结果表明：(1)粉防己碱能显著缩短小鼠悬尾实验中的不动时间和强迫游泳实验中的不动时间，并且呈明显的量效关系；(2)能显著抑制利血平诱导的小鼠体温下降和眼睑下垂；(3)能显著抑制慢性温和不可预知性应激抑郁模型大鼠的体重下降、对蔗糖消耗量的下降，显著增加抑郁模型大鼠敞箱活动的水平和垂直运动得分；(4)粉防己碱能显著增加抑郁模型大鼠脑内的单胺类神经递质去甲肾上腺素、5-羟色胺含量，表明粉防己碱具有较强的抗抑郁作用。
3、本发明的粉防己碱药理作用强，用于预防、调理和治疗抑郁症的功效显著，见效快、毒副作用小、安全性好，能够长期服用，且可用现代药理学分析其抗抑郁的作用机理，具有良好的药用前景。
4、本发明的产品原料来源丰富、价廉、临床使用安全，制备工艺简单，可制成各种剂型，且服用量小，使用方便，因此易于推广。
5、本发明既可采用单一成分的粉防己碱制备预防和治疗抑郁症的药物，又可采用粉防己碱与其它药物共同组方，制备多靶点抗抑郁的复方药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的抗抑郁药理作用，这些试验例包括了本发明药物的药效学试验。
本发明采用小鼠行为绝望实验、小鼠开放场实验、小鼠利血平拮抗实验以及大鼠慢性温和不可预知性应激实验来验证粉防己碱的抗抑郁作用。
试验例1 小鼠行为绝望试验
1.1实验材料
健康ICR小鼠，雄性，体重18-20g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物合格证编号：SCXK(京)2009-0003。饲养于天津中医药大学实验动物中心，实验期间保持自由饮水和进食，饲养环境温度为24±1℃，湿度为55±5％，适应性喂养5-7天后进行实验，每只动物仅使用一次，仅在试验前1h给药1次。
阳性对照药物：盐酸氟西汀胶囊(百优解)，礼来苏州制药有限公司，批号：9902A。
粉防己碱(纯度＞98％)，购自美国Sigma-Aldrich公司，以中国药品生物制品检定所提供的对照品进行HPLC测定，纯度符合标定值。
全部药物使用之前用生理盐水配制成溶液或混悬液，超声助溶。
实验仪器：Digibehave双画面动物行为视频分析系统2.1版(上海吉量软件科技有限公司)；温度计；多道电子计时器；有机玻璃缸；悬挂钩；50mL刻度离心管(Corning公司)；动物灌胃器(北京吉安得尔科技有限公司)等。
所有实验均于上午9时至下午3时之间进行。
1.2实验方法
1.2.1小鼠强迫游泳实验
将ICR小鼠随机分成5组，每组8只，即空白对照组、阳性药物组(盐酸氟西汀，15mg/kg)、粉防己碱高(60mg/kg)、中(30mg/kg)、低(15mg/kg)剂量组。各组均按0.5mL/20g体重灌胃给药，空白对照组给予等量的生理盐水。
于给药1h后将各组小鼠分别置于高20cm，直径10cm的有机玻璃缸中，有机玻璃缸中放入25±1℃的水，高度15cm，每次操作一只，并且使用动物行为视频分析系统记录6min内小鼠的游泳行为，分析后4min内小鼠强迫游泳的累计不动时间(s)。不动时间判断为动物在水中停止挣扎，呈漂浮状态，只有细小的肢体运动以保持头部浮在水面上。
1.2.2小鼠悬尾实验
将ICR小鼠随机分成5组，每组8只，即空白对照组、阳性药对照组(盐酸氟西汀，15mg/kg)、粉防己碱高(60mg/kg)、中(30mg/kg)、低(15mg/kg)剂量组。各组均按0.5mL/20g体重灌胃给药，空白对照组给予等量的生理盐水。
于给药1h后将各组小鼠的尾尖1cm处黏贴倒置悬挂，用胶布固定在挂钩上，使其呈倒悬状态，头部离实验台约15cm，每次操作一只，使用动物行为视频分析系统记录6min内小鼠的绝望行为，分析后4min内的累计不动时间(s)。判断不动的标准为小鼠停止挣扎，呈倒悬垂状态，静止不动。
1.3实验结果
实验数据以平均值±标准偏差
表示，使用SPSS 11.5软件进行数据统计分析。组间比较使用单因素方差分析(One-Way ANOVA)法，以P＜0.05和P＜0.01为具有统计学意义。小鼠行为绝望实验结果如表1所示。
表1行为绝望实验中小鼠的不动时间(
n＝8)
与空白对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
实验结果表明：粉防己碱中剂量和高剂量组与空白对照组比较，不动时间均明显减少，具有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，而与阳性药对照组比较无明显差异。
试验例2.小鼠开放场实验
2.1实验材料
健康ICR小鼠，雄性，体重18-20g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物合格证编号：SCXK(京)2009-0003。饲养于天津中医药大学实验动物中心，实验期间保持自由饮水和进食，饲养环境温度为24±1℃，湿度为55±5％，适应性喂养5-7天后进行实验，每只动物仅使用一次。
阳性对照药物：盐酸氟西汀胶囊(百优解)，礼来苏州制药有限公司，批号：9902A。
粉防己碱(纯度＞98％)，购自美国Sigma-Adrich公司，以中国药品生物制品检定所提供的对照品进行HPLC测定，纯度符合标定值。
全部药物使用之前用生理盐水配制成溶液或混悬液，超声助溶。
实验仪器：Digibehave双画面动物行为视频分析系统2.1版(上海吉量软件科技有限公司)；50mL刻度离心管(Corning公司)；动物灌胃器(北京吉安得尔科技有限公司)；开场行为观察箱等。
所有实验均于上午9时至下午3时之间进行。
2.2实验方法
将ICR小鼠随机分成5组，每组8只，即空白对照组、阳性药对照组(盐酸氟西汀，15mg/kg)、粉防己碱高(60mg/kg)、中(30mg/kg)、低(15mg/kg)剂量组。各组均按0.5mL/20g体重灌胃给药，空白对照组给予等量的生理盐水。
于给药1h后将各组小鼠分别置于50×50×40cm敞口箱子(内壁为黑色，底部用白线平均分成25格)中央，使用动物行为视频分析系统记录4min内小鼠的自主活动行为，分析后3min内小鼠穿越横格数量和直立的次数，其中，穿越横格以至少3爪跨过边界；直立次数以两前爪离开地面。
2.3实验结果与分析
实验数据以平均值±标准偏差
表示，使用SPSS 11.5软件进行数据统计分析。组间比较使用单因素方差分析(One-Way ANOVA)法，以P＜0.05和P＜0.01为具有统计学意义。开场实验结果见表2。
表2小鼠开场实验中穿越横格数和直立次数(
n＝10)
实验结果表明，粉防己碱各剂量组不能使小鼠的自主行为活动增加，说明粉防己碱抗抑郁作用不是由于兴奋中枢神经系统而发挥的。
试验例3.小鼠利血平拮抗实验
3.1实验材料
健康ICR小鼠，雄性，体重18-20g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物合格证编号：SCXK(京)2009-0003。饲养于天津中医药大学实验动物中心，实验期间保持自由饮水和进食，饲养环境温度为24±1℃，湿度为55±5％，适应性喂养5-7天后进行实验，每只动物仅使用一次。
阳性对照药物：盐酸氟西汀胶囊(百优解)，礼来苏州制药有限公司，批号：9902A。
利血平注射液(1mg/mL)：广东邦民制药有限公司。
粉防己碱(纯度＞98％)，购自美国Sigma-Aldrich公司，以中国药品生物制品检定所提供的对照品进行HPLC测定，纯度符合标定值。
全部药物使用之前用生理盐水配制成溶液或混悬液，超声助溶。
实验仪器：数字式电子体温计(山东东阿阿胶阿华医疗器械有限公司)；多道电子计时器等。
所有实验均于上午9时至下午3时之间进行。
3.2实验方法
将60只ICR小鼠随机分为6组，分别为空白对照组、利血平模型组、阳性药对照组(盐酸氟西汀，15mg/kg)和粉防己碱低(15mg/kg)、中(30mg/kg)、高(60mg/kg)剂量组。空白对照组、利血平模型组均给予等量的生理盐水，其余各组均按0.5mL/20g体重灌胃给药。
各组小鼠灌胃给药1h后，除空白对照组外，利血平模型组和各给药组立即腹腔注射2.0mg/kg利血平，空白对照组腹腔注射等量生理盐水。注射利血平1h后观察小鼠眼睑状态，将小鼠置于和测试者水平视线高度一致的平面上，以眼睑状态为标准进行评分，即眼睑全部睁开：0分；四分之三睁开：1分；一半睁开：2分；四分之一睁开：3分；不能睁开：4分。注射利血平2h后，测定小鼠肛温(将数字式电子体温计探头插入小鼠肛门内约1.5cm处)。
3.3实验结果与分析
实验数据以平均值±标准偏差
表示，使用SPSS 11.5软件进行数据统计分析。组间比较使用单因素方差分析(One-Way ANOVA)法，以P＜0.05和P＜0.01为具有统计学意义。小鼠利血平拮抗实验结果如表3所示。
表3小鼠利血平拮抗实验结果(
n＝10)
与空白对照组比较：##P＜0.01；与利血平模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
实验结果表明：
1、小鼠腹腔注射利血平1h后，利血平模型组与空白对照组比较，眼睑下垂评分明显增大，具有显著性差异(P＜0.01)。
2、阳性药对照组，粉防己碱低、中、高剂量组与利血平模型组比较，眼睑下垂评分减小，具有统计学意义(P＜0.01或P＜0.05)，表明粉防己碱低、中、高剂量组均能显著对抗利血平所致小鼠眼睑下垂。
3、小鼠腹腔注射利血平2h后测定其肛温，利血平模型组的小鼠肛温降低，与空白对照组比较，具有显著性差异(P＜0.01)；而阳性药对照组、粉防己碱低、中、高剂量组均能显著对抗利血平所致小鼠体温下降，与利血平模型组比较具有显著性差异(P＜0.01)。
试验例4.大鼠慢性温和不可预知性应激实验
4.1实验材料
健康Sprague-Dawley大鼠，雄性，体重140-160g，购自天津山川红实验科技有限公司，动物合格证号SCXK(津)2009-0001。动物饲养于天津中医药大学实验动物中心，环境温度为24±1℃，湿度为55±5％，实验前适应性喂养一周。
阳性对照药物：盐酸氟西汀胶囊(百优解)，礼来苏州制药有限公司，批号：9902A。
粉防己碱(纯度＞98％)，购自美国Sigma-Aldrich公司，以中国药品生物制品检定所提供的对照品进行HPLC测定，纯度符合标定值。
全部药物使用之前用生理盐水配制成溶液或混悬液，超声助溶。
4.2实验方法
4.2.1实验分组和给药
将大鼠分别置于50×50×40cm敞口箱子(内壁为黑色，底部用白线平均分成25格)中央，使用动物行为视频分析系统记录4min内大鼠的自主活动行为，分析后3min内大鼠穿越横格数量和直立的次数，选择行为比较接近的大鼠72只，随机分为6组，分别为正常对照组、模型组、阳性药对照组(盐酸氟西汀，10mg/kg)和粉防己碱低(10mg/kg)、中(20mg/kg)、高(40mg/kg)剂量组，每组12只，分笼饲养。实验前正常供给饲料及饮水，并且进行1％蔗糖水训练。除正常对照组外，各组均接受随机设计的应激，并且在刺激21天后按1.0mL/100g体重给大鼠口服氟西汀或粉防己碱，正常对照组和模型组则给予等量生理盐水，连续14天，给药同时继续进行相应刺激。在实验前和在实验的第7天、第14天、第21天、第28天、第35天分别称定大鼠体重；测定大鼠1h内1％蔗糖水消耗量。在实验的第36天再次使用开场实验进行行为学测试，记录大鼠的穿越横格数和直立次数。
4.2.2建立慢性应激大鼠抑郁模型
参照Willner等的方法并加以改进，建立慢性应激大鼠抑郁模型。正常对照组的大鼠正常供给饲料及饮水(1％蔗糖水消耗实验前禁水24h除外)，不接受任何刺激。其它各组接受35天慢性温和不可预知性应激，主要包括冰水游泳、足底电击、热刺激、夹尾、振荡、禁食和禁水等。每组动物每天随机给予一种刺激，同一种刺激累计使用不超过5次。每种应激的具体操作方法如下：
冰水游泳：将大鼠放入盛有4℃冷水的有机玻璃缸中，水深约15cm，以大鼠后足尖刚能触及缸底为宜，5min后将其捞出，并用毛巾擦干皮毛后归笼；
足底电击：将大鼠置于足底电击箱中，电压为36V，每隔15s电击一次，每次持续10s，共15次；
热刺激：将大鼠置于45℃恒温电热烘箱中，10min后取出归笼；
夹尾：将大鼠适当固定，露出尾巴，用止血钳夹住距尾根部1cm处(使大鼠发出哀鸣即可)，持续2min；
振荡：将大鼠置于水平振荡器中，振荡2min后停止；
禁食：停止供给饲料24h；
禁水：停止供给饮水24h。
4.2.3慢性应激大鼠体重变化
在实验前和在实验的第7天、第14天、第21天、第28天、第35天时分别称定每只大鼠体重，并且将实验后第35天的体重减去实验后第21天的体重，观察各组大鼠的体重变化及给药14天后体重的增加情况。
4.2.4慢性应激大鼠1％蔗糖水消耗量测定
在实验前和在实验的第7天、第14天、第21天、第28天、第35天时分别测定每只大鼠1％蔗糖水消耗量，并且将实验后第35天的糖水消耗量减去实验后第21天的糖水消耗量，观察各组大鼠糖水偏爱程度及给药14天后糖水消耗量的增加情况。
4.2.5行为学测试
在应激刺激结束后，也就是实验第36天对全部大鼠进行行为活动测试，将各组大鼠分别置于50×50×40cm敞口箱子(内壁为黑色，底部用白线平均分成25格)中央，使用动物行为视频分析系统记录5min内大鼠的自主活动行为，分析后4min内大鼠穿越横格(三爪以上跨入即可)和直立(两前肢离地面1cm即可)的次数。每次测试后及时清理动物排泄物。
4.3实验结果与分析
实验数据以平均值±标准偏差
表示，使用SPSS 11.5软件进行数据统计分析。组间比较使用单因素方差分析(One-Way ANOVA)法，以P＜0.05和P＜0.01为具有统计学意义。
4.3.1粉防己碱对慢性应激大鼠体重的影响
慢性应激大鼠体重变化测定结果如表4所示。
表4慢性应激大鼠体重测试结果(
n＝12)
与正常对照组比较：##P＜0.01；与模型组比较：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。
实验结果表明：实验前各组大鼠体重无显著性差异。实验的第7天、第14天、第21天后模型组的大鼠体重显著减轻，与正常对照组比较具有显著性差异。而各应激组经慢性应激刺激21天后体重增加缓慢，与模型组比较无显著性差异。在应激刺激21天后，连续给药14天，粉防己碱低、中、高剂量以及阳性药对照组的大鼠体重明显增加，且与模型组比较具有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，表明粉防己碱对由于慢性应激导致的大鼠体重增加速率下降具有显著的抵抗作用，说明粉防己碱具有抵抗由于抑郁引起的消化系统功能失常的药理活性。
4.3.2粉防己碱对慢性应激大鼠1％蔗糖水消耗量的影响
慢性应激大鼠1％蔗糖水消耗量测定结果如表5所示。
表5慢性应激大鼠1％蔗糖水消耗量的影响(n＝12)
与正常对照组比较：#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较：＊＊P＜0.01。
实验结果表明，实验前各组大鼠糖水消耗量没有显著性差异。实验的第7天、第14天、第21天时模型组糖水消耗量逐渐减少，与正常对照组比较具有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。而在应激刺激21天后，再连续给药14天后，粉防己碱低、中、高剂量以及阳性药对照组的大鼠糖水消耗量显著增加，且与模型组比较具有显著性差异(P＜0.01)。
4.3.3粉防己碱对慢性应激大鼠开场行为的影响
慢性应激大鼠连续给药14天后，开场行为测定结果如表6所示。
表6慢性应激大鼠开场行为的影响(
n＝12)
与正常对照组比较：##P＜0.01；与模型组比较：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。
在实验的第36天对慢性应激大鼠行为活动的测试结果表明，模型组的大鼠在经过35天的慢性应激刺激后穿越横格数和直立次数均明显减少，模型组与正常对照组比较具有显著性差异(P＜0.01)。给药14天后，粉防己碱各剂量组及阳性药对照组的大鼠穿越横格数和直立次数显著增加，与模型组比较具有显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)，粉防己碱对由于慢性应激导致的大鼠水平穿越格数和垂直运动直立次数下降具有显著的抵抗作用，说明粉防己碱具有抵抗由于抑郁引起的自主活动减少的药理活性。
从开场行为活动、体重和对糖水消耗量试验结果显示，粉防己碱能有效改善慢性温和不可预知性应激抑郁模型大鼠的抑郁行为，对抑郁症具有治疗作用，作用效果与阳性对照药盐酸氟西汀相当。
试验例5.粉防己碱对慢性温和不可预知性应激抑郁模型大鼠脑组织中单胺类神经递质含量的影响
5.1实验材料
健康雄性Sprague-Dawley大鼠，体重140-160g，购自天津山川红实验科技有限公司，动物合格证号SCXK(津)2009-0001。动物饲养于天津中医药大学实验动物中心，环境温度为24±1℃，湿度为55±5％，实验前适应性喂养一周。
阳性对照药物：盐酸氟西汀胶囊(百优解)，礼来苏州制药有限公司，批号：9902A。
粉防己碱(纯度＞98％)，购自美国Sigma-Aldrich公司，以中国药品生物制品检定所提供的对照品进行HPLC测定，纯度符合标定值。
全部药物使用之前用生理盐水配制成溶液或混悬液，需超声助溶。
实验试剂：甲醇(色谱纯，德国Merck公司)；乙腈(色谱纯，德国Merck公司)；辛烷磺酸钠(OSA，分析纯，天津市光复精细化工研究所)；EDTA、KH2PO4、去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)等均为美国Sigma-Aldrich公司产品。
实验仪器：Agilent1100高效液相色谱系统(美国Agilent公司)；DECADE II电化学检测器(荷兰Antec Leyden公司)；电子超声匀浆器(美国UltrasoundTechnology公司)；ULTRA LOW超低温冰箱(日本SANYO公司)；冷冻离心机(美国Beckman公司)。
5.2实验方法
5.2.1实验分组及给药
将大鼠分别置于50×50×40cm敞口箱子(内壁为黑色，底部用白线平均分成25格)中央，使用动物行为视频分析系统记录4min内大鼠的自主活动行为，分析后3min内大鼠穿越横格数量和直立的次数，选择行为比较接近的大鼠72只，随机分为6组，分别为正常对照组、模型组、阳性药对照组(盐酸氟西汀，10mg/kg)和粉防己碱低剂量组(10mg/kg)、中剂量组(20mg/kg)、高剂量组(40mg/kg)，每组12只，分笼饲养。实验前正常供给饲料及饮水，并且进行1％蔗糖水训练。除正常对照组外，各组均接受随机设计的应激，各给药组从应激刺激第21天开始按照1.0mL/100g体重对大鼠进行灌胃给药，连续14天，给药同时继续进行相应刺激，正常对照组和模型组给予等量的生理盐水。
慢性应激大鼠抑郁模型实验方法同试验例4。
5.2.2实验动物取材及样本处理
在第36天使用5％水合氯醛将大鼠麻醉，腹主动脉取血后断头处死，冰上取出大鼠脑组织并迅速分离出海马组织和皮质，称重后各样品于液氮中速冻，然后置于-80℃冰箱中保存待测。根据各组织质量，加入一定体积预冷的0.1M高氯酸，用电子超声匀浆器匀浆，在4℃，14000rpm离心20min，取上清液用于神经递质的测定。
5.2.3 HPLC测定
测定条件：色谱柱：Waters Symmetry C18column(150mm×3.9mm，5μm)；流动相：乙腈∶甲醇∶水相(3∶19∶78)，其中水相组成为0.1M KH2PO4，0.01M OSA和0.1mM EDTA，并用磷酸调pH至3.6；柱温35℃；流速为1.0mL/min；检测器电压为+0.7V，参比电极为Ag/AgCl。
精密称取一定量的NE、5-HT和5-HIAA对照品，溶于0.1M的高氯酸溶液中，作为对照品溶液。将上述对照品溶液逐级稀释成一系列浓度后分别注入到HPLC-ECD系统进行检测。按照上述条件测定得到NE、5-HT和5-HIAA的工作曲线分别为：NE：Y＝1.4451X+2.1960，R＝0.9999；5-HT：Y＝3.7170X+4.5264，R＝0.9999；5-HIAA：Y＝2.6481X+6.8440，R＝0.9999。
5.3实验结果与分析
实验数据以平均值±标准偏差
表示，使用SPSS 11.5软件进行数据统计分析并做图。组间比较使用单因素方差分析(One-Way ANOVA)法以P＜0.05或P＜0.01为具有统计学意义。
慢性应激抑郁大鼠大脑海马组织神经递质及代谢产物含量测定结果如表7。
表7慢性应激抑郁模型大鼠海马组织中神经递质及代谢产物的影响
与空白对照组比较：#＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。
试验结果表明，慢性应激抑郁模型组大鼠的海马组织中的NE和5-HT含量明显下降，与正常对照组比较具有显著性差异，而各给药组均能够不同程度地增加海马组织中NE和5-HT的含量，且与模型组比较具有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。模型组中5-HT的代谢产物5-HIAA含量明显升高，且与空白对照组比较具有显著性差异(P＜0.05)，阳性药对照组和粉防己碱各剂量组均能够不同程度降低5-HIAA的含量，其中阳性药对照组和粉防己碱中剂量组与模型组比较具有显著性差异(P＜0.01)。
实验结果说明粉防己碱能够提高抑郁症模型大鼠脑海马组织中的单胺类神经递质NE和5-HT的浓度，与目前临床常用的抗抑郁药物(如5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂)具有相同的药理作用，说明粉防己碱对抑郁症具有治疗作用。
以上实验结果表明，本发明中涉及的粉防己碱能显著减少小鼠强迫游泳和悬尾实验中的不动时间，并且不会使小鼠自主行为活动明显增加；同时粉防己碱能够拮抗利血平诱导的小鼠眼睑下垂和体温降低；在大鼠慢性温和不可预知性应激实验中给予粉防己碱14天后能够显著增加大鼠体重和糖水消耗量，以及开场实验中大鼠穿越横格数和直立次数，使大鼠自主活动性明显增强，表明粉防己碱对上述三种抑郁症动物模型是有效的，因此可以确定粉防己碱具有显著的抗抑郁作用，可以用于制备治疗抑郁症的药物。
下列实施例均能实现上述试验例的效果：
实施例1 胶囊剂的制备
将粉防己碱100g，药用淀粉900g混合均匀，直接装入明胶硬胶囊中，每粒0.2g。
实施例2 片剂的制备
将粉防己碱100g，药用淀粉900g混合均匀，用适量乙醇制粒，经整粒机整粒，60℃以下干燥，整粒，加入适量的硬脂酸镁混匀，送入压片机内进行压片，每片0.2g。
实施例3 颗粒剂的制备
将粉防己碱10g，药用淀粉1000g，糖粉100g混合均匀，，用适量乙醇制粒，干燥，分装即得，每袋5g。
实施例4 注射剂的制备
取粉防己碱10g，加入氯化钠90g，加入注射用水，搅拌使其溶解，加注射用水至1000ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装灌封，灭菌即可。
Claims (7)
1.粉防己碱在制备用于预防、缓解和/或治疗情感性精神障碍疾病或症状的药物或保健品中的应用，其中，所述的情感性精神障碍疾病或症状为抑郁症。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是所述药物由粉防己碱和药学上可接受的载体组成。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述药物是通过皮肤黏膜途径给药。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述药物是通过口服、舌下、经皮、肌肉、皮下、尿道、阴道、静脉途径给药。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述药物以口服制剂、注射剂或局部给药制剂形式存在。
6.如权利要求5所述的应用，其特征是所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂或溶液剂；注射剂包括注射液剂型或注射用冻干粉针剂型；局部给药制剂包括霜剂、软膏剂、喷雾剂、气雾剂或贴剂。
7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述粉防己碱纯度超过90%。
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