CN102100745B - 治疗抑郁症的口服药物 - Google Patents

Abstract

一种治疗抑郁症的口服药物，是由红参1～5份、黄芪5～20份、五味子3～10份、贯叶连翘8～15份质量份配比的中药原料按常规制剂方法制备的口服药剂。口服药剂是制剂学上的胶囊剂或片剂或颗粒剂或口服液剂。经药效试验表明，本发明药物能明显提高慢性抑郁模型大鼠的食欲和兴趣；提高其记忆获得和记忆保持能力；以及活动和探究能力。能明显提高慢性抑郁模型大鼠脑内的5-HT和NE的含量，提示其抗抑郁的作用机制可能与抑制5-HT和NE再摄取有关。其作用与盐酸氟西汀相当。本发明药物具有一定的抗焦虑作用，与地西泮作用相似。本发明药物经药理实验和临床观察均证实其有较强的抗抑郁作用和一定的抗焦虑作用。

Description

治疗抑郁症的口服药物

技术领域

本发明属于含有原料或其与不明结构之反应产物的医用配制品技术领域，具体涉及到来源于植物的材料。

背景技术

抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。抑郁症主要以抑郁心境、思维迟缓和意志活动减退为主，多数病例还存在各种躯体症状。其中包括睡眠紊乱(入睡困难、睡眠浅、早醒，或别人以为他睡的很好，但本人觉得自己一点也没睡着)、乏力或精力减退、食欲下降(70％的抑郁症患者都会出现这种情况，轻的表现为没食欲，重症表现为丧失食欲)、性功能减退(女性会在抑郁症发病期间出现闭经)、体重下降、便秘、全身疼痛不适等非特异性躯体症状。

抑郁症是精神科自杀率最高的疾病。抑郁症发病率很高，几乎每7个成年人中就有1个抑郁症患者，因此它被称为精神病学中的感冒。抑郁症目前已成为全球疾病中给人类造成严重负担的第二位重要疾病，对患者及其家属造成的痛苦，对社会造成的损失是其他疾病所无法比拟的。据应用新的疾病分类和诊断系统所进行的部分地区流行病学调查资料表明，我国抑郁症患病率约为29％～35％左右，已与发达国家统计结果相近。

抗抑郁药是一类主要治疗情绪低落、心情郁郁寡欢、悲观、消极的药物，用药后可以使情绪振奋，增强思维能力及使精力好转。这类药物有许多种，自从50年代问世以来，发展很快，特别是近十几年以来，许多新型抗抑郁药层出不穷。这类药物不仅有抗抑郁的疗效，对焦虑不安、强迫状态及恐怖症也有一定疗效。根据化学结构的不同，抗抑郁药大致分为三类：单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁剂及杂环类抗抑郁剂。但上述西药均对各种躯体不舒适的症状疗效不显。主要的不良反应有：失眠、头晕、头痛、体位性低血压，腱反射亢进、震颤、无力、多汗、口干，也有的嗜睡、排尿困难、阳痿等。也可能出现皮肤过敏反应。严重的副作用是：高血压危象及中毒性肝损害，所以，应在服药前及用药后定期测查血压及肝脏功能。有肝病史及脑血管病者禁用，老年人慎用。

西药的缺点是：对各种躯体不舒适的症状疗效不显使患者依从性差；副作用多而且较严重，使患者难以接受；加之新药价格均比较昂贵，使患者难以承受。

中医中药是我国的瑰宝，但是，它对抑郁症的研究还很有限。治疗抑郁症的中药或中成药还不很成熟。目前市场上销售的中成药据检索只有成都康弘药业生产的疏肝解郁胶囊，主要针对肝郁型的抑郁症。在国家公布的抗抑郁药申请专利中，大约有中药90多种，但均处于研究阶段。临床抑郁患者往往伴有焦虑症状，治疗抑郁症的中药同时具有抗焦虑作用的研究成果所见甚少。因此，开发比较成熟的治疗抑郁症有较好疗效，同时又有一定抗焦虑作用的中成药是临床和市场的需求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述药物的缺点，提供一种临床上使用方便、价格低廉、副作用小的用于治疗抑郁症并有抗焦虑作用的口服药物。

解决上述技术问题所采用的技术方案它是以下述质量份配比的中药原料按常规制剂方法制成的口服药剂：

红参      1～5份     黄芪        5～20份

五味子    3～10份    贯叶连翘    8～15份

制备本发明药物的最佳中药原料质量份配比是：

红参      3份        黄芪        12份

五味子    6份        贯叶连翘    12份

将上述各组分按常规方法制成的口服药剂是制剂学上所说的胶囊剂或片剂或颗粒剂或口服液剂。

本发明配比中的君药红参，甘、微苦，微温，入心、肺、脾经，有补气生津，安神益智功效；同为君药黄芪，甘，微温，入脾、肺经，擅长补气升阳，固表止汗，红参、黄芪协同作用，补益心脾之气，治疗忧伤郁闷、少寐多梦、倦怠乏力、淡漠无欲等主症；臣药五味子，酸、甘，温，入肺、心、肾经，有补益心肾，生津敛汗，宁心安神等功效，协同红参酸甘敛阴，针对潮热汗出、阳痿早泄、月经失调等症；佐药贯叶连翘，为连翘类植物，连翘入心、肺、胆经，长于清心火，用于阴不敛阳，心火上炎之心烦心悸、少寐多梦等症。四药合用，共奏益气养心、敛阴清火功效。

本发明药物胶囊剂的制备方法如下：

将本发明配比中的红参、1/3的黄芪、1/3五味子粉碎成200目细粉，其余药用水煎煮提取，浓缩至相对密度为1.2的稠膏，加入红参、黄芪、五味子粉以及糊精混匀，制粒，干燥，装入胶囊，每粒重0.3g，每粒含生药7.33g。

本发明药物片剂的制备方法如下：

本发明药物片剂所用的中药原料以及质量配比与本发明药物胶囊剂所用的中药原料完全相同，中药原料的提取工艺步骤与本发明胶囊剂制备工艺中药原料的提取工艺步骤相同，所用的辅料以及其它工艺步骤按片剂的常规制备工艺进行。每片重0.3g，每片含生药5.5g。

本发明药物颗粒剂的制备工艺如下：

本发明药物颗粒剂所用的中药原料以及质量配比与本发明药物胶囊剂所用的中药原料完全相同，中药原料的提取工艺步骤与本发明胶囊剂制备工艺中药原料的提取工艺步骤相同，所用的辅料以及其它工艺步骤按颗粒剂的常规制备工艺进行。每袋重5g，每袋含中药原料22g。

本发明药物口服液的制备工艺如下：

本发明药物口服液所用的中药原料以及质量配比与本发明药物胶囊剂完全相同，中药原料的提取工艺步骤与本发明胶囊剂制备工艺中药原料的提取工艺步骤相同，所用的辅料和其它工艺步骤按照口服液的常规制备工艺进行。每瓶10mL，每瓶含中药原料22g。

本发明药物经药效试验表明，本发明药物能提高抑郁模型大鼠的食欲和兴趣，可明显提高大鼠的记忆获得能力和记忆保持能力，以及活动和探究能力。能明显提高慢性抑郁模型大鼠脑内的5-HT和NE的含量，提示其抗抑郁的作用机制可能与抑制5-HT和NE再摄取有关。其作用与盐酸氟西汀相当。具有一定的抗焦虑作用，与地西泮作用相似。

附图说明

图1是模型组慢性应激大鼠水迷宫定位导航轨迹图。

图2是空白组慢性应激大鼠水迷宫定位导航轨迹图。

图3是盐酸氟西汀组慢性应激大鼠水迷宫定位导航轨迹图。

图4是本发明药物大剂量组慢性应激大鼠水迷宫定位导航轨迹图。

图5是本发明药物中剂量组慢性应激大鼠水迷宫定位导航轨迹图。

图6是本发明药物小剂量组慢性应激大鼠水迷宫定位导航轨迹图。

图7是模型组慢性应激大鼠水迷宫空间搜索轨迹图。

图8是空白组慢性应激大鼠水迷宫空间搜索轨迹图。

图9是盐酸氟西汀组慢性应激大鼠水迷宫空间搜索轨迹图。

图10是本发明药物大剂量组慢性应激大鼠水迷宫空间搜索轨迹图。

图11是本发明药物中剂量组慢性应激大鼠水迷宫空间搜索轨迹图。

图12是本发明药物小剂量组慢性应激大鼠水迷宫空间搜索轨迹图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。

实施例1

以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

红参                      666g

黄芪                      2667g

五味子                    1333g

贯叶连翘                  2667g

糊精                      加至300g。

其制备方法如下：

将本发明配比中的红参、1/3的黄芪、1/3五味子粉碎成200目细粉，其余药用水煎煮提取，浓缩至相对密度为1.2的稠膏，加入红参、黄芪、五味子粉以及糊精混匀，制粒，干燥，装1000粒胶囊。每粒重0.3g，每粒含生药7.33g。

以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

红参                      500g

黄芪                      2000g

五味子                    1000g

贯叶连翘                  2000g

淀粉                      加至300g。

其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.3g，每片含中药原料5.5g。以生产本发明颗粒剂产品1000g为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为：

红参              400g

黄芪              1600g

五味子            800g

贯叶连翘          1600g

蔗糖              400g

糊精              加至1000g。

其制备工艺按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每袋含中药原料22g。以生产本发明口服液产品1000mL为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为：

红参              200g

黄芪              800g

五味子            400g

贯叶连翘          800g

蔗糖              400g

蒸馏水            加至1000mL。

其制备工艺按本发明口服液的制备工艺进行。每瓶10mL，每瓶含中药原料22g。在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为：

红参      3份    黄芪        12份

五味子    6份    贯叶连翘    12份

实施例2

以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

红参              431g

黄芪              2157g

五味子            1294g

贯叶连翘          3451g

糊精              加至300g。

其制备工艺与实施例1胶囊剂的制备工艺相同。每粒重0.3g，每粒含生药7.33g。以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

红参              324g 

黄芪            1618g

五味子          971g

贯叶连翘        2587g

淀粉            加至300g。

其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.3g，每片含中药原料5.5g。以生产本发明颗粒剂产品1000g为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为：

红参            259g

黄芪            1294g

五味子          776g

贯叶连翘        2071g

蔗糖            400g

糊精            加至1000g。

其制备工艺按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每袋含中药原料22g。以生产本发明口服液产品1000mL为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为：

红参            130g

黄芪            647g

五味子          388g

贯叶连翘        1035g

蔗糖            400g

蒸馏水          加至1000mL。

其制备工艺按本发明口服液的制备工艺进行。每瓶10mL，每瓶含中药原料22g。在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为：

红参      1份    黄芪        5份

五味子    3份    贯叶连翘    8份

实施例3

以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

红参            733g

黄芪            2933g

五味子          1467g 

贯叶连翘        2200g

糊精            加至300g。

其制备工艺与实施例1胶囊剂的制备工艺相同。每粒重0.3g，每粒含生药7.33g。以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为：

红参            550g

黄芪            2200g

五味子          1100g

贯叶连翘        1650g

淀粉            加至300g。

其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.3g，每片含中药原料5.5g。以生产本发明颗粒剂产品1000g为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为：

红参            440g

黄芪            1760g

五味子          880g

贯叶连翘        1320g

蔗糖            400g

糊精            加至1000g。

其制备工艺按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每袋含中药原料22g。以生产本发明口服液产品1000mL为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为：

红参            220g

黄芪            880g

五味子          440g

贯叶连翘        660g

蔗糖            400g

蒸馏水          加至1000mL。

其制备工艺按本发明口服液的制备工艺进行。每瓶10mL，每瓶含中药原料22g。在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为：

红参      5份     黄芪        20份

五味子    10份    贯叶连翘    15份

为了验证本发明药物治疗抑郁症和具有一定抗焦虑作用的治疗效果，申请人采用本发明实施例1中药原料配比制成的浓缩煎剂进行了药效学试验。各种试验情况如下：

试验目的：观察本发明药物对大鼠慢性应激抑郁模型和急性小鼠焦虑模型的影响，为临床研究提供依据。

受试药品：本发明药物浓缩煎剂；阳性药：盐酸氟西汀，由美国礼来公司生产，批号为8193C，用去离子水配制成溶液；大鼠5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)ELISA试剂盒，批号分别为E0808r、E0907r，由北京环亚泰克生物医学技术有限公司提供；地西泮，批号为0305004，5mg/片，由天津制药厂生产，用饮用水配制。

实验动物：SD大鼠，雌雄兼有，体重雌性200～230g，雄性270～330g，由维通利华动物实验中心提供，合格证号为SCXK(京)2006-0009；ICR小鼠，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，合格证号为SCXK(京)2007-0001。

实验仪器：足底电击箱；Morris水迷宫系统，由中国医学药物研究所研制；大鼠行为观察敞箱，由北京中医药大学中药学院研制；Labofuge 400R低温离心机，由德国生产；Multiskan MK3型酶标仪，由芬兰生产；小鼠高架十字迷宫，各臂长30cm，宽6cm；平台边长8cm；闭臂侧壁高10cm，由中国中医研究院中药研究所研制。刺激仪，由中国中医研究院中药研究所研制。

1、本发明药物浓缩煎剂对慢性抑郁模型大鼠的影响

(1)对蔗糖偏嗜度、记忆的影响

实验方法：分组和给药：正常大鼠72只。实验前进行质量分数为1％的蔗糖水训练3天，以改变动物原来的饮水习惯。于第4天开始24小时禁水不禁食后，测4小时内的质量分数为1％的蔗糖水偏嗜度。根据质量分数为1％的蔗糖水偏嗜度和体重随机分成六个组，每组12只。即空白对照组、模型组、盐酸氟西汀组(大鼠用量为6.66mg/kg，用去离子水配制成溶液)、本发明药物(以生药量计)6.4g/kg大剂量组、本发明药物3.2g/kg中剂量组、本发明药物1.6g/kg小剂量组；各剂量组煎剂配成不同浓度，均按1.0ml/100g体重给药。造模同时给药，每日一次，连续给药28天。对照组、模型组给等量生理盐水。造模：为慢性轻度不可预见性的应激模型加孤养，空白对照组雌雄分笼饲养，正常饮食饮水，不给任何刺激。其它五个组均单笼孤养，接受28天不可预知的应激刺激，包括：电击足底，冰水游泳，热烘，夹尾，制动、噪声刺激，昼夜颠倒，禁食，禁水等，每天随机给予一种刺激。行为学观察：1％蔗糖水偏嗜度的测试：每次禁水后，测定每组动物12小时内的1％蔗糖水偏嗜度；Morris水迷宫实验：用Morris水迷宫对各组大鼠进行学习记忆能力检测；定位导航试验：先进行9次定位航行试验，每天上、下午各做一次，于平台正对的第二象限处，将大鼠面向池壁放入水中，观察并记录大鼠寻找并爬上平台的路线图、持续时间(潜伏期)。如果大鼠在90秒内未找到平台，潜伏期记为90秒；空间搜索试验：撤除平台由同一水点将大鼠面向池壁放入水中，记录其在第四象限运动的总路程、时间、穿越目标次数和第一次穿越目标时间等(时限90秒)。

统计学处理：实验数据均以平均值±标准差

表示，用统计软件SPSS13.0，单因素方差分析，LSD法。

实验结果：经过28天的应激后，动物表现出一系列的行为改变：与空白对照组相比，模型组大鼠1％蔗糖水偏嗜度降低，Morris水迷宫中定位导航潜伏期增长，空间搜索时在第四象限的持续时间及路程缩短。这些变化均具有统计学意义(p＜0.05～＜0.01)，符合抑郁模型成功的评判标准。

①本发明药物对慢性抑郁模型大鼠1％蔗糖水偏嗜度的影响

应激前、给药14天后各组大鼠1％蔗糖水偏嗜度差异无显著性，给药28天后，本发明药物中剂量组、盐酸氟西汀组与模型组相比有统计学差异(p＜0.05)，本发明药物小剂量组有显著性差异(p＜0.01)。

实验结果见表1。

表1本发明药物对慢性抑郁模型大鼠1％蔗糖偏嗜度的影响(％

)

注：与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01

②本发明药物对慢性抑郁模型大鼠Morris水迷宫试验的影响

从第7次定位导航试验开始，与模型组比较，各给药组的潜伏期均明显缩短，有统计学差异(p＜0.05)，第8次达到显著性差异(p＜0.01)。实验结果见表2、表3。

表2本发明药物对慢性抑郁模型大鼠定位导航潜伏期的影响

注：与模型组比较，*p＜0.05

表3本发明药物对慢性抑郁模型大鼠定位导航潜伏期的影响

注：与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01

第8次定位导航轨迹图显示，模型组大鼠从入水到寻找到平台所经过的路线明显长于对照组，其寻找方式为趋向式；各给药组所经过路线明显短于模型组，其寻找方式为直线式。见图1～图6。

空间搜索轨迹图显示，各给药组在第四象限平台附近出现的路线明显多于模型组。见图7～图12。

在空间搜索试验中，本发明药物中、小剂量组、盐酸氟西汀组能明显增加穿越第四象限的时间、路程及次数，与模型组比较(p＜0.05～＜0.01)见表4。

实验结果讨论：本实验采用的慢性不可预见性的刺激和孤养相结合的方式制造的大鼠抑郁模型，其理论依据与人类抑郁症中慢性、低水平的应激源导致抑郁症发生的机理接近。大鼠对蔗糖水的嗜好降低，反映了其对幸福事件反应能力的下降，快乐体验能力的缺乏。实验表明本发明药物能提高抑郁模型大鼠的食欲和兴趣。表4本发明药物对慢性抑郁模型大鼠空间平台位置记忆的保持能力的影响

注：与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01

Morris水迷宫的定位导航试验反映的是大鼠的记忆获取能力，空间搜索试验反映的是大鼠的记忆保持能力。本发明药物组大鼠的定位导航潜伏期缩短，从入水到寻找到平台所经过的路线缩短，表明其可明显提高大鼠的记忆获得能力；本发明药物组能明显增加大鼠空间搜索穿越第四象限的时间、路程及次数，表明其可明显提高大鼠的记忆保持能力。

抑郁症的发病机制之一是由于机体内单胺类神经递质5-羟色胺(5-HT)和(或)去甲肾上腺素(NE)的缺乏，5-HT参与情感、睡眠、警觉、记忆、食欲和性功能的调节，与人类的行为有密切关系，是抑郁症发病的重要神经递质。伴随着神经递质假说和受体假说的提出，5-HT系统功能紊乱受到人们的关注。海马5-HT系统，特别是5-HT 5受体的功能改变在抑郁症脑机制和抗抑郁治疗中具有重要作用。在抑郁症患者中海马区体积选择性缩小，这种缩小与抑郁症的复发次数、持续时间及用药史有关，并且海马区的功能活动与抑郁症的症状有关。本实验表明慢性抑郁模型大鼠的记忆获取和保持功能均有明显损害，可能与上述机制有关。本发明药物可减轻这种损害，对慢性抑郁模型大鼠具有保护作用，与盐酸氟西汀相似。

(2)本发明药物对体重、活动和脑内5-HT、NE的影响

实验方法：此实验的分组和给药、造模均与实验(1)相同。行为学观察：体重变化：观察各组大鼠体重增长幅度；敞箱实验(open-field)：敞箱高40cm、长宽均为80cm，无盖，四周及底部封闭，底面划分为面积相等的25块方格。以动物穿越方格数作为水平活动得分，以直立次数为垂直活动得分(两前肢离地1cm以上)。每只动物进行1次测定，每次4分钟。海马内单胺神经递质含量的测定：组织匀浆的制备：大鼠于行为学观察后断头处死，在冰上剥离大脑，分离海马，精密称重，加9倍预冷的生理盐水制备10％脑匀浆，匀浆液经2500转/分钟，离心10分钟，取上清置-20℃冰箱冻存备用；脑组织5-HT、NE定量ELISA测定：建立标准曲线：设标准孔8孔，每孔中各加入样品稀释液100μl，第一孔加标准品100μl，混匀后用加样器吸出100μl，移至第二孔。如此反复作对倍稀释至第七孔，最后，从第七孔吸出100μl弃去。第八孔为空白对照；样品测定：将待测脑组织匀浆液100μl加入到预先用抗大鼠5-HT(或NE)单克隆抗体包被的酶标板上，将反应板充分混匀后加上覆膜，37℃温育2小时，弃去液体，甩干，不用洗涤，每孔加生物素化的5-HT或NE抗体检测液100μl，酶标板加上覆膜，37℃温育1小时。弃去液体，甩干，洗板3次，甩干，每孔加辣根过氧化物酶标记的亲和素抗体检测液，加上覆膜，37℃温育1小时。弃去孔内液体，甩干，洗板5次，甩干，每孔加TMB(四甲基联苯胺)底物溶液90μl，加上覆膜，37℃温育15～30分钟，充分催化显色。每孔加入终止溶液50μl，终止反应，立即用酶标仪在450nm波长测量各孔的光密度(OD值)；结果计算：将所有OD值减去空白值后，用Curve expert 1.3软件，以标准品40、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0ng/ml(5-HT)或1000、500、250、125、62.5、31.25、15.6、0pg/ml(NE)之OD值做出标准曲线，求出回归方程，计算出样品浓度，再乘以稀释倍数，即为样品的实际浓度；统计学处理：实验数据均以平均值±标准差

表示，用统计软件SPSS13.0，单因素方差分析，LSD法。

实验结果：模型组经过28天的应激后，动物表现出一系列的行为及生化改变：与空白对照组相比，模型组大鼠在敞箱中活动减少，海马内的单胺类神经递质减少，这些变化均具有统计学意义(p＜0.05～＜0.01)。符合抑郁模型成功的评判标准。

①本发明药物对慢性抑郁模型大鼠体重变化的影响

应激前各组大鼠体重差异无显著性。造模14天后，模型组和各给药组大鼠体重增长幅度较空白对照组开始缓慢，至造模结束后第29天，这种状况继续存在，但各组之间均无统计学差异。见表5。

表5本发明药物对慢性抑郁模型大鼠不同时期体重的影响

②本发明药物对慢性抑郁模型大鼠敞箱中行为的影响

在28天的造模过程中，与空白对照组比较，各组动物在第15天活动次数已出现明显减少。经28天的应激和喂药，至第29天时，本发明药物大剂量组、盐酸氟西汀组与模型组比较，大鼠的水平和直立运动的次数明显增加，有统计学差异(p＜0.05)，其中本发明药物大剂量组直立运动的次数有显著差异(p＜0.01)。本发明药物中、小剂量组未观察到统计学差异。见表6。

表6本发明药物对慢性抑郁模型大鼠open field行为的影响

注：与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01

③本发明药物对慢性抑郁模型大鼠海马单胺神经递质含量的影响

经过28天的应激，第29天测定，与模型组比较，本发明药物小剂量组和盐酸氟西汀组能使大鼠海马内5-HT的含量明显升高；本发明药物小剂量组有统计学差异(p＜0.05)，盐酸氟西汀组有显著差异(p＜0.01)。本发明药物大、小剂量组能使NE的含量明显升高，其中大剂量组有显著差异(p＜0.01)，小剂量组有统计学差异(p＜0.05)。盐酸氟西汀组NE的含量有所升高，但没有统计学差异。实验结果见表7。

表7本发明药物对慢性抑郁模型大鼠海马5-HT、NE的影响

注：与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01

由表7可见，敞箱试验中抑郁模型大鼠的水平运动减少反映了动物活动度的降低，垂直运动减少反映了动物对新鲜环境的好奇程度降低。本实验提示，大剂量组能使二者都有明显的提高，反映了动物活动和探究能力的提高，作用略强于盐酸氟西汀组。抑郁症的发病机制之一是由于机体内单胺递质含量减少所致。盐酸氟西汀是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，可以通过增加大脑自身的5-HT供给来纠正这种神经递质的缺乏，从而能够有效治疗抑郁症，但对NE再摄取影响很少。本实验提示，盐酸氟西汀对脑内5-HT提高明显，优于本发明药物；对NE无明显提高。本发明药物能明显提高慢性应激模型大鼠脑内的5-HT和NE的含量，提示其抗抑郁的作用机制可能与抑制5-HT和NE再摄取有关，通过增加突触间隙中的单胺类神经递质，从而改善情感状态和活动等。

2、本发明药物对急性小鼠焦虑模型的影响

实验方法：ICR雄性小鼠随机分为5组，即对照组、地西泮组，本发明药物大、中、小剂量组。本发明药物按处方制成浓缩煎剂，小鼠给药量分为三组，本发明药物(以生药量计)5.28g/kg大剂量组、2.64g/kg中剂量组、1.32g/kg小剂量组；给药容积为0.4ml/10g体重。灌胃给药，一日1次，给药7次；对照组给与等量饮用水；地西泮，小鼠受试剂量为2mg/kg，用饮用水配制，给药容积为0.4ml/10g体重，地西泮组实验前30分钟给药1次。ICR雄性小鼠经口单次量给以地西泮30分钟后、本发明药物末次量给60分钟后将小鼠放到十字迷宫中(头向开臂)观察5分钟、记录小鼠进入开臂、闭臂时间，开臂探测的最长距离、总运动距离、进入开臂和闭臂的次数(100×进入开臂次数/总进入次数)。各组计算均值，标准差，行组间比较。

实验结果

本发明药物各剂量组给药7天后，地西泮组给药30分钟后，小鼠在高架十字迷宫中总的行走路程，入开臂、闭臂的次数无明显差别，显示药物对小鼠中枢神经系统无明显抑制作用，对小鼠自主活动无明显影响。

各给药组小鼠入开臂探索最长距离均明显高于对照组，其中本发明药物大、小剂量组，地西泮组有显著差异(P＜0.01)；本发明药物中剂量组有统计学差异(P＜0.05)。

各给药组小鼠入开臂时间和开臂次数/总进入次数百分率均高于对照组，其中本发明药物小剂量组、地西泮组入开臂时间明显延长，与对照组比较，本发明药物小剂量组有统计学差异(P＜0.05)；地西泮组有显著差异(P＜0.01)。开臂次数/总进入次数百分率各组均无统计学差异。见表8。

表8本发明药物对小鼠高架十字迷宫行为学的影响

注：与对照组相比较*P＜0.05，**P＜0

实验结果讨论：

高架十字迷宫实验的原理，是利用动物对新奇环境的探究习性与对高悬开臂的恐惧形成的矛盾冲突状态反映动物的焦虑情绪。十字迷宫距离地面较高，相当于人站在峭壁上，使动物产生恐惧和不安心理。动物在迷宫中的总路程反映动物的自主活动能力。开放臂中探索最长距离反映了在非保护区内的探索行为。本实验表明，本发明药物各剂量组和地西泮组相同，入开臂探索最长距离均明显高于对照组，提示有抗焦虑作用。

入开臂时间和开臂次数/总进入次数百分率反映的是动物趋近-规避冲突的结果，与焦虑的程度直接相关，抗焦虑剂可使入开臂时间和开臂次数/总进入次数百分率明显增高。本发明药物小剂量组和地西泮组入开臂时间明显延长，而开臂次数/ 总进入次数百分率未观察到阳性结果。

本发明药物是由红参、黄芪、五味子、贯叶连翘组成的抗抑郁纯中药，药理实验和临床观察均证实其有较强的抗抑郁作用。临床抑郁患者往往伴有焦虑症状，本实验表明，本发明药物有一定的抗焦虑作用，与地西泮作用相似。

功效：益气养心、敛阴清火。

主治：临床用于治疗抑郁症兼有焦虑症状。用于忧伤郁闷、少寐多梦、心烦心悸、倦怠乏力、潮热汗出、淡漠无欲、阳痿早泄、月经失调，舌淡、或暗、或胖有齿痕、或舌尖红，苔白、或薄白、或黄、或腻、或花剥，脉细、或滑、或弱、或沉等症。

本发明药物的规格：本发明药物胶囊剂每粒重0.3g，每粒含中药原料7.33g；本发明药物片剂每片重0.3g，每片含中药原料5.5g；本发明药物颗粒剂每袋重5g，每袋含中药原料22g；本发明药物口服液每瓶10mL，每瓶含中药原料22g。

本发明药物的用法与用量：口服本发明药物胶囊剂，一次3粒，一日3次；口服本发明药物片剂，一次4片，一日3次；口服本发明药物颗粒剂，一次1袋，一日3次；口服本发明药物口服液，一次1瓶，一日3次。

本发明药物的有效期：24个月。

Claims (3)

1.一种治疗抑郁症的口服药物，其特征在于它是由下述重量份配比的中药原料按常规制剂方法制备的口服药剂：

红参    1～5份        黄芪       5～20份

五味子  3～10份       贯叶连翘   8～15份。

2.按照权利要求1所述的治疗抑郁症的口服药物，其特征在于其中各中药原料的重量份配比是：

红参    3份        黄芪      12份

五味子  6份        贯叶连翘  12份。

3.按照权利要求1所述的治疗抑郁症的口服药物，其特征在于：所说的口服药剂是制剂学上所说的胶囊剂或片剂或颗粒剂或口服液剂。

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