JPWO2015076286A1 - エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスと、その製法及び用途 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)麻黄エキスからエフェドリンアルカロイドを除いたエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。
(2)エフェドリンアルカロイドを0.23 %以下の量で含む(1)に記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。
(3)エフェドリンアルカロイドを0.023 %以下の量で含む(1)に記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。
(4)エフェドリンアルカロイドを0.05ppm(検出限界)以下の量で含む(1)に記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。
(5)麻黄の抽出液/または抽出物の水溶液に含まれる成分のうち陽イオン交換樹脂に吸着されない成分を含む(1)〜(4)のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。
(6)(1)〜(5)のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを含む漢方製剤。
(7)麻黄の抽出液および/または抽出物からイオン交換クロマトグラフィーによりエフェドリンアルカロイドを除去することを特徴とする(1)〜(5)のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスの製造方法。
(8)(1)〜(5)のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを有効成分とする抗がん・抗転移薬。
(9)(1)〜(5)のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを有効成分とする疼痛抑制薬。
(10)(1)〜(5)のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを有効成分とする抗インフルエンザウイルス薬。
本発明に用いられる麻黄はマオウ科植物Ephedra sinica Stapf、Ephedra intermedia Schrenk et C. A. MeyerまたはEphedra equisetina Bunge (Ephedraceae)の地上茎を用いる。生、乾燥もしくは地上茎を加工したものを利用できる。
上記工程を経ることによって得られる麻黄エキスは、陽イオン交換クロマトグラフィーによってエフェドリンを除去し、濃縮乾燥を経て、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを得ることができる。エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスは、EFM(ephedrine alkaloids free Mao extract)と略記されることもある。
麻黄は漢方薬の構成生薬として幅広く用いられていることから、麻黄を含有する漢方薬の麻黄を、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスに置き換えることで、エフェドリンアルカロイドに起因する副作用が排除された、より安全性の高い漢方製剤を提供できる。たとえば、関節痛の治療に用いられている麻杏よく甘湯は、麻黄、杏仁、ヨクイニン、甘草から構成されるので、麻黄以外の構成生薬、すなわち、杏仁、ヨクイニン、甘草から調製したエキスに、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを添加することで、副作用の少ない麻杏よく甘湯を作製することができる。
本発明はさらに、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを含む組成物を提供し、組成物は抗がん・抗転移薬、疼痛抑制薬、または抗インフルエンザウイルス薬として用いることができ、食品、栄養補助食品または医薬品の形でありうる。
本発明の組成物を抗がん・抗転移薬として用いることができるがんの種類は、主にMET発現がんである。METは胃癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、骨肉腫、脳腫瘍など種々のがん細胞表面に発現していることから、これらのがんの治療に用いることが可能である。HGF-c-Metシグナルは、がん細胞の増殖、運動能、細胞分散、生存、血管新生を促進し、癌細胞の増殖、浸潤及び転移の鍵となる。したがって、本発明の組成物は、がんの再発・転移防止薬としても有効である。
本発明の組成物を疼痛抑制剤として用いることができる疾患としては、筋肉痛、関節痛、腰痛、リューマチ、痛風、がん性疼痛などが挙げられる。
本発明の組成物は、インフルエンザウイルスの感染予防及び感染初期の治療に有効である。
麻黄の乾燥原料をミキサーにより粉砕し、その粉砕物50gに500mLの水を加え、攪拌しながら、95℃、1時間抽出した。固液分離し、抽出液を3000rpmにて10分間遠心分離を行った。得られた上清液を60℃にて減圧濃縮したと、60℃で一晩減圧乾燥を行い、麻黄エキスとして9.6gを得た。
麻黄の乾燥原料をミキサーにより粉砕し、その粉砕物50gに500mLの水を加え、攪拌しながら、95℃、1時間抽出した。固液分離し、抽出液を3000rpmにて10分間遠心分離を行い、得られた上清液を25mLの強酸型陽イオン交換樹脂SK1B(三菱化学製)に通液させた。通過液を5%のNaHCO3でpH=5.2まで調整し、60℃にて減圧濃縮したと、60℃で一晩減圧乾燥を行い、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスとして6.3gを得た。
麻黄の乾燥原料をミキサーにより粉砕し、その粉砕物50gに500mLの水を加え、攪拌しながら、95℃、1時間抽出した。固液分離し、抽出液を3000rpmにて10分間遠心分離を行い、得られた上清液を25mLの強酸型陽イオン交換樹脂IR120B(オルガノ社製)に通液させた。通過液を5%のNaHCO3でpH=5.2まで調整し、60℃にて減圧濃縮したと、60℃で一晩減圧乾燥を行い、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスとして6.3gを得た。
麻黄エキス(実施例1)およびエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(実施例2)のHPLCチャートを図1に示す。
分析条件
カラム :SHISEIDO AG120 4.6×150mm 5μ
移動相 :ラウリル硫酸ナトリウム溶液(1→128)/アセトニトリル/リン酸混液(640:360:1)
温度 :45℃
検出 :紫外線吸光光度計(測定波長:210nm)
流速 :0.6mL/分(エフェドリンが14分付近になるよう調整)
サンプル :麻黄エキス、またはエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスの乾燥物を各10mg取り、メタノール1mLを加え混合し、各20μLを注入した。
標準溶液 :エフェドリン標準溶液(1.0mg/50%メタノール10mL)およびプソイドエフェドリン標準溶液(1.0mg/50%メタノール10mL)を各20μL注入した。
分析条件
カラム :TSK−GEL 80TS 4.6×250mm 5μ
移動相 :(A)0.05M酢酸アンモニウム(pH3.6)
(B)アセトニトリル
0分:B液10% → 60分:B液100%
温度 :40℃
検出 :フォトダイオードアレイ(PDA)
流速 :1.0mL/分
サンプル :麻黄エキス、またはエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスの乾燥物を各10mg取り、メタノール1mLを加え混合し、各20μLを注入した。
標準溶液 :エフェドリン標準溶液(1.0mg/10mLメタノール)およびプソイドエフェドリン標準溶液(1.0mg/10mLメタノール)を各20μL注入した。
分析条件
カラム:Inertsil ODS-3 (2.1×150 mmI.D. 5 mm)
移動相:0.1% HCOOH in water (A)−0.1% HCOOH in MeOH (B) in a gradient mode: 5%B (0−10 min)→75%B (70 min)
温度:40 ℃
検出 1:PDA 検出器 (200-400 nm)
検出 2:MS 検出器
Interface, ESI positive/negative; ESI source voltage, 4.0 kV; capillary voltage, 10V; source temperature, 300℃; sheath gas flow rate, 50; auxiliary gas flow rate, 25; scan range, m/z 150-2000; mass resolution, 30,000 full width.
流速:0.2 mL/min
サンプル:); injection volume, 1 μL at 5 mg/mL
METキナーゼ活性は,Poly E4Y1ペプチドを基質とした組換えMETキナーゼドメインによるATP消費に伴うADPの産生量を指標とした。組換えMETキナーゼドメインにPoly E4Y1ペプチドとATPを含む反応緩衝液の混合物に、麻黄エキス、あるいはエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(2ロット)を、それぞれ1μg/mL、5μg/mL、及び10μg/mLとなるように添加し、室温で1時間インキュベートした。反応停止後、ADP-Glo試薬を用いてADP量に依存したルミノール発光強度を測定し、相対METキナーゼ活性を調べた。
H1975細胞は、米国生物資源バンク(ATCC)より購入した。H1975細胞を10%FCS-RPMI培地に懸濁し、96穴培養プレートの各ウエルあたり、2×103個/100μLでまいた。一晩培養した後、培養上清を除去し、麻黄エキスおよびエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(3ロット)を、それぞれ50、100、150、200μg/mLで添加し、コントロールは10%FCS-RPMI培地を添加した。72時間培養した後、Cell counting kit-8を10μL各ウエルに添加し、4時間を培養した後、各ウエルの吸光度(450 nm)をプレートリーダーにて測定した。各エキスの濃度ごとに4ウエル測定し、その平均値から相対細胞数を算出した(図5)。
実験動物は4週齢の雄性ICRマウスを48匹用いた。実験開始日に体重測定を行い、各群でほぼ同じになるようにコントロール群,麻黄エキス2群及びエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス2群(1日投与量はそれぞれ350と700mg/kg)に分けた。麻黄エキスおよびエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスには注射用蒸留水を加え、37℃、30分間撹拌しながら懸濁させた。懸濁液は、経口投与直前にボルテックスをかけて均一にしてからゾンデで投与した。1日目と2日目は、単回の投与量が175 mg/kg、また375 mg/kgとし、一日2回(9時と17時)を投与した。3日目は、午前中に350mg/kg または700 mg/kgの1回のみを投与した。
アッセイは、インフルエンザウイルスの感染によりMDCK細胞が溶解することを利用し、残存細胞を色素で染色することで検出した。
Claims (10)
- 麻黄エキスからエフェドリンアルカロイドを除いたエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。
- エフェドリンアルカロイドを0.23%以下の量で含む請求項1に記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。
- エフェドリンアルカロイドを0.023%以下の量で含む請求項1に記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。
- エフェドリンアルカロイドを0.05ppm(検出限界)以下の量で含む請求項1に記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。
- 麻黄の抽出液/または抽出物の水溶液に含まれる成分のうち陽イオン交換樹脂に吸着されない成分を含む請求項1〜4のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを含む漢方製剤。
- 麻黄の抽出液および/または抽出物からイオン交換クロマトグラフィーによりエフェドリンアルカロイドを除去することを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスの製造方法。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを有効成分とする抗がん・抗転移薬。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを有効成分とする疼痛抑制薬。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを有効成分とする抗インフルエンザウイルス薬。
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