JP2022101668A - エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスと、その製法及び用途 - Google Patents
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Abstract
Description
茎を乾燥したものを定量するとき,総アルカロイド(エフェドリンおよびプソイドエフェドリン)0.7%以上を含むと規定されている。麻黄には中枢神経興奮作用、交感神経興奮作用、発汗作用、鎮咳作用、抗炎症作用、抗アレルギー作用が知られており(非特許文献1)、これらの薬理作用は、エフェドリンアルカロイドに由来すると考えられてきた(非特許文献2)。さらに、麻黄は身体疼痛の諸症状に用いられており、麻黄の鎮痛作用はプソイドエフェドリンの抗炎症作用によって説明されている(非特許文献3)。一方、本発明者らは、麻黄の新たな薬理作用として、がん細胞の運動能抑制作用を介したがん転移抑制効果や、がん細胞の増殖抑制効果を介した抗腫瘍効果を、マウスを用いたin vivoの
解析から明らかにし(非特許文献4)、その分子機構として、肝細胞増殖因子(HGF)の
受容体であるMet阻害によるHGF-Met-Aktシグナルの抑制によるものであることを報告した(特許文献1、非特許文献5)。これらの作用はエフェドリンアルカロイド単独では観察
されなかったため、活性成分を探索した結果、フラボノイド化合物ヘルバセチン(Herbacetin)配糖体を見出した(非特許文献6)。しかしながら、ヘルバセチン配糖体の含有量は約0.005%と低く、本成分のみで麻黄の新たな薬理作用を説明できず、複数の成分が関与していると考えられる(非特許文献7)。したがって、麻黄の薬効を有効に利用するためには、麻黄エキスのまま医薬品として用いることが望ましい。
ている(非特許文献9)。米国では、麻黄をサプリメントとして使用していたが、過剰摂
取などの不適切な使用から、死亡事故が発生したことを受け、FDAは、麻黄などのエフェ
ドリンアルカロイドを含むものについては、一切の販売を禁止することを定め、消費者に対しても注意喚起している(2004年エフェドラ禁止令)。その根拠となったランドレポートでは、膨大な数の論文とFDAに届けられた百数十件の死亡例を含む1万数千件の副作用報告を綿密に検証し、麻黄製剤には動悸や悪心嘔吐などの軽度から中等度の副作用があると結論付けている(非特許文献10)。日本においては、麻黄は、専ら医薬品として使用される材料に分類されており、医薬品として承認されたものが使用を許されているが、医療の現場では、患者の体質や病状によっては重篤な副作用が生じることが懸念されているのが現状である。
除去し、脱アルカロイド麻黄エキスを作製する方法が記載されている。しかし、この方法で作製した脱アルカロイド麻黄エキスは、残存総アルカロイドを高濃度(0.33-0.5%)で
含んでおり、さらに、NH4OH処理は、植物成分の構造に化学的変化を起こすことから(大
原誠資、木材学会誌、55, 59-68, 2009;D. Ferreira et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 203-208、1990)、元の麻黄エキスとは異なるartificialな成分を含有している
と考えられる。非特許文献2の著者もこの件については言及している。また、非特許文献2に記載の脱アルカロイド麻黄エキスは、麻黄の有する薬理効果が全て失われていたことから、麻黄の薬効に影響を与える製造方法であり、麻黄からエフェドリンアルカロイドを除去して医薬品として利用するには、不適切な方法である。
(1)麻黄エキスからエフェドリンアルカロイドを除いたエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。
(2)エフェドリンアルカロイドを0.23 %以下の量で含む(1)に記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。
(3)エフェドリンアルカロイドを0.023 %以下の量で含む(1)に記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。
(4)エフェドリンアルカロイドを0.05ppm(検出限界)以下の量で含む(1)に
記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。
(5)麻黄の抽出液/または抽出物の水溶液に含まれる成分のうち陽イオン交換樹脂に吸着されない成分を含む(1)~(4)のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。
(6)(1)~(5)のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを含
む漢方製剤。
(7)麻黄の抽出液および/または抽出物からイオン交換クロマトグラフィーによりエフェドリンアルカロイドを除去することを特徴とする(1)~(5)のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスの製造方法。
(8)(1)~(5)のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを有効成分とする抗がん・抗転移薬。
(9)(1)~(5)のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを有効成分とする疼痛抑制薬。
(10)(1)~(5)のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを有効成分とする抗インフルエンザウイルス薬。
イドを除去することが可能な極めて簡便で有用な製造方法である。また、本発明のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスは、麻黄の抗転移作用の機構として明らかにされているMetキナーゼの阻害活性を元の麻黄エキスと同程度に抑制し、さらに、Met高発現ヒト肺癌細胞株H1975の細胞増殖を元の麻黄エキスと同様に濃度依存的に抑制した。これらの結
果から、本発明の製造方法は、麻黄エキスの有するMET阻害を介した抗がん・抗転移作用
を保持したままエフェドリンアルカロイドを除去できることを示しており、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを有効成分とする抗がん・抗転移薬を提供できることが明らかとなった。
生じる。このような関節痛は、高齢者の要支援・要介護の原因の約1割を占め、要支援の
原因のトップとなっている(Matsui, Y., National Center for Geriatrics & Gerontology, 42, 1-4, 2013)。関節痛の治療は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)が中心であ
るが、副作用の胃腸障害から長期の服用が困難であり、NSAIDsに代わる鎮痛薬が求められている。最近、ある製薬企業が、鎮痛作用を有する抗体医薬品の開発を行い、臨床治験を行ったが、一部の患者で変形性関節症が悪化し治験が中止となった(Yamaguchi, A, Drug
Delivery System, 26(5), 457-460, 2011)。この症状悪化は、強い鎮痛効果により、患者の行動が急激に増加したことが原因と考えられている。一方、麻黄を含む漢方薬(葛根湯、麻杏よく甘湯、越婢加朮湯、よく苡仁湯など)は、関節痛の治療に有効であり、その鎮痛効果は緩やかなため、患者の急激な活動増加を招きにくく、変形性関節症の悪化を起こすことがない。しかし、麻黄の副作用(動悸、血圧上昇、不眠、排尿障害など)のため、麻黄含有漢方薬の高齢者への投与は注意を要する。これらの漢方薬の麻黄をエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスに置き換えた漢方製剤を用いることで、変形性関節症の悪化を起こすことなく、安全に、高齢者の関節痛をコントロールすることができ、QOLの改
善に寄与できる。
本発明に用いられる麻黄はマオウ科植物Ephedra sinica Stapf、Ephedra intermedia Schrenk et C. A. MeyerまたはEphedra equisetina Bunge (Ephedraceae)の地上茎を用
いる。生、乾燥もしくは地上茎を加工したものを利用できる。
上記工程を経ることによって得られる麻黄エキスは、陽イオン交換クロマトグラフィーによってエフェドリンを除去し、濃縮乾燥を経て、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを得ることができる。エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスは、EFM(ephedrine
alkaloids free Mao extract)と略記されることもある。
検討したイオン交換樹脂は、陽イオン交換樹脂13種類、両性イオン交換樹脂1種類、陰イ
オン交換樹脂8種類の計22種類である。その結果、エフェドリンアルカロイド除去に適し
たイオン効果樹脂は、陽イオン交換樹脂であることがわかった。そこで、弱酸性陽イオン交換樹脂WK10、WK11、WK20、WK40L、FPC3500、強酸性陽イオン交換樹脂SK104、SK110、SK1B、UBK530、UBK12、PK216、IR120B、1060Hを用い
て、麻黄エキスを処理した後のエキスに含まれるエフェドリンアルカロイド含量をHPLCにより定量した。その結果を下記の表に示す。
選択することができる。エフェドリンアルカロイド含量が0.023 %以下のEFM製造には、弱酸性陽イオン交換樹脂WK20、強酸性陽イオン交換樹脂SK104、SK110、SK1B、UBK530、PK216、IR120B、1060Hの中からカラム充填剤として選択することができる。さらに、エフェドリンアルカロイド含量が0.05ppm以下のEFMの製造には、強酸性陽イオン交換樹脂PK216をカラム充填剤として選択できるほか、実施例2及び実施例3から、
強酸性陽イオン交換樹脂SK1B、IR120Bも選択することができる。
が好ましく、より好ましくはエフェドリンアルカロイドを0.023 %%以下の量で含むものであり、さらに好ましくは0.05ppm(検出限界)以下の量で含む。
ロイド除去麻黄エキスは現在使用されている麻黄エキスと明確に区別される。
ロイドの規定値となる。
する場合、10%の実薬を混合することから(寺澤捷年、喜多敏明 編集「EBM漢方」p8, 2003年3月20日,医歯薬出版株式会社)、10分の1以下の含量ならば、その薬理作用が出現
する可能性が極めて低いと考えられる。麻黄エキスでは2.3 %~3.5 %以上エフェドリンアルカロイドを含有することから、その10分の1の0.23 %~0.35 %以下とすることで、エフェドリンアルカロイドの副作用の出現の可能性が極めて少ない数値と考えられる。本発明では、非特許文献2の脱アルカロイド麻黄エキス(残存アルカロイド含量0.33 %~0.5 %
)と明確に区別するために、0.23%以下とした。さらに確実性を高めるために0.023%以下
を規定した。また、より好ましいのは、実施例1に示す0.05ppm以下(検出限界以下)である。
麻黄は漢方薬の構成生薬として幅広く用いられていることから、麻黄を含有する漢方薬の麻黄を、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスに置き換えることで、エフェドリンアルカロイドに起因する副作用が排除された、より安全性の高い漢方製剤を提供できる。たとえば、関節痛の治療に用いられている麻杏よく甘湯は、麻黄、杏仁、ヨクイニン、甘草から構成されるので、麻黄以外の構成生薬、すなわち、杏仁、ヨクイニン、甘草から調製したエキスに、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを添加することで、副作用の少ない麻杏よく甘湯を作製することができる。
本発明はさらに、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを含む組成物を提供し、組成物は抗がん・抗転移薬、疼痛抑制薬、または抗インフルエンザウイルス薬として用いることができ、食品、栄養補助食品または医薬品の形でありうる。
しいのは、エフェドリアルカロイド含量が0.05ppm(検出限界)以下である。
癌剤と組み合わせて投与することもできる。
本発明の組成物を抗がん・抗転移薬として用いることができるがんの種類は、主にMET
発現がんである。METは胃癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、骨肉腫、脳腫瘍など種々の
がん細胞表面に発現していることから、これらのがんの治療に用いることが可能である。HGF-c-Metシグナルは、がん細胞の増殖、運動能、細胞分散、生存、血管新生を促進し、
癌細胞の増殖、浸潤及び転移の鍵となる。したがって、本発明の組成物は、がんの再発・転移防止薬としても有効である。
本発明の組成物を疼痛抑制剤として用いることができる疾患としては、筋肉痛、関節痛、腰痛、リューマチ、痛風、がん性疼痛などが挙げられる。
本発明の組成物は、インフルエンザウイルスの感染予防及び感染初期の治療に有効である。
麻黄の乾燥原料をミキサーにより粉砕し、その粉砕物50gに500mLの水を加え、
攪拌しながら、95℃、1時間抽出した。固液分離し、抽出液を3000rpmにて10分間遠心分離を行った。得られた上清液を60℃にて減圧濃縮したと、60℃で一晩減圧乾燥を行い、麻黄エキスとして9.6gを得た。
製。
麻黄の乾燥原料をミキサーにより粉砕し、その粉砕物50gに500mLの水を加え、
攪拌しながら、95℃、1時間抽出した。固液分離し、抽出液を3000rpmにて10分間遠心分離を行い、得られた上清液を25mLの強酸型陽イオン交換樹脂SK1B(三菱化学製)に通液させた。通過液を5%のNaHCO3でpH=5.2まで調整し、60℃にて減圧濃縮したと、60℃で一晩減圧乾燥を行い、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスとして6.3gを得た。
作製。
麻黄の乾燥原料をミキサーにより粉砕し、その粉砕物50gに500mLの水を加え、
攪拌しながら、95℃、1時間抽出した。固液分離し、抽出液を3000rpmにて10分間遠心分離を行い、得られた上清液を25mLの強酸型陽イオン交換樹脂IR120B(オ
ルガノ社製)に通液させた。通過液を5%のNaHCO3でpH=5.2まで調整し、60℃にて減圧濃縮したと、60℃で一晩減圧乾燥を行い、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスとして6.3gを得た。
麻黄エキス(実施例1)およびエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(実施例2)のHPLCチャートを図1に示す。
分析条件
カラム :SHISEIDO AG120 4.6×150mm 5μ
移動相 :ラウリル硫酸ナトリウム溶液(1→128)/アセトニトリル/リン酸混液(
640:360:1)
温度 :45℃
検出 :紫外線吸光光度計(測定波長:210nm)
流速 :0.6mL/分(エフェドリンが14分付近になるよう調整)
サンプル :麻黄エキス、またはエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスの乾燥物を各
10mg取り、メタノール1mLを加え混合し、各20μLを注入した。
標準溶液 :エフェドリン標準溶液(1.0mg/50%メタノール10mL)およびプソイドエフェドリン標準溶液(1.0mg/50%メタノール10mL)を各20μL注入した。
分析条件
カラム :TSK-GEL 80TS 4.6×250mm 5μ
移動相 :(A)0.05M酢酸アンモニウム(pH3.6)
(B)アセトニトリル
0分:B液10% → 60分:B液100%
温度 :40℃
検出 :フォトダイオードアレイ(PDA)
流速 :1.0mL/分
サンプル :麻黄エキス、またはエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスの乾燥物を各
10mg取り、メタノール1mLを加え混合し、各20μLを注入した。
標準溶液 :エフェドリン標準溶液(1.0mg/10mLメタノール)およびプソイドエ
フェドリン標準溶液(1.0mg/10mLメタノール)を各20μL注入した。
エキス(実施例2)の組成解析および比較検討
分析条件
カラム:Inertsil ODS-3 (2.1×150 mmI.D. 5 mm)
移動相:0.1% HCOOH in water (A)-0.1% HCOOH in MeOH (B) in a gradient mode: 5%B (0-10 min)→75%B (70 min)
温度:40 ℃
検出 1:PDA 検出器 (200-400 nm)
検出 2:MS 検出器
Interface, ESI positive/negative; ESI source voltage, 4.0 kV; capillary voltage,
10V; source temperature, 300℃; sheath gas flow rate, 50; auxiliary gas flow rate, 25; scan range, m/z 150-2000; mass resolution, 30,000 full width.
流速:0.2 mL/min
サンプル:); injection volume, 1 μL at 5 mg/mL
した結果、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスにおいては、l-ephedrine、pseudoephedrine、methylephedrine、norephedrineの各ピークが消失していることを確認した(
図3)。
施例2)のMETキナーゼ阻害作用
METキナーゼ活性は,Poly E4Y1ペプチドを基質とした組換えMETキナーゼドメインによ
るATP消費に伴うADPの産生量を指標とした。組換えMETキナーゼドメインにPoly E4Y1ペプチドとATPを含む反応緩衝液の混合物に、麻黄エキス、あるいはエフェドリンアルカロイ
ド除去麻黄エキス(2ロット)を、それぞれ1μg/mL、5μg/mL、及び10μg/mLとなるよう
に添加し、室温で1時間インキュベートした。反応停止後、ADP-Glo試薬を用いてADP量に
依存したルミノール発光強度を測定し、相対METキナーゼ活性を調べた。
ーゼ作用を阻害することが明らかとなった。麻黄エキス(実施例1)とエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(実施例2)のMETキナーゼ阻害曲線を図4に示す。
H1975細胞は、米国生物資源バンク(ATCC)より購入した。H1975細胞を10%FCS-RPMI培
地に懸濁し、96穴培養プレートの各ウエルあたり、2×103個/100μLでまいた。一晩培養した後、培養上清を除去し、麻黄エキスおよびエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(3ロット)を、それぞれ50、100、150、200μg/mLで添加し、コントロールは10%FCS-RPMI培地を添加した。72時間培養した後、Cell counting kit-8を10μL各ウエルに添加し、
4時間を培養した後、各ウエルの吸光度(450 nm)をプレートリーダーにて測定した。各エキスの濃度ごとに4ウエル測定し、その平均値から相対細胞数を算出した(図5)。
実験動物は4週齢の雄性ICRマウスを48匹用いた。実験開始日に体重測定を行い、各
群でほぼ同じになるようにコントロール群,麻黄エキス2群及びエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス2群(1日投与量はそれぞれ350と700mg/kg)に分けた。麻
黄エキスおよびエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスには注射用蒸留水を加え、37℃、30分間撹拌しながら懸濁させた。懸濁液は、経口投与直前にボルテックスをかけて均一にしてからゾンデで投与した。1日目と2日目は、単回の投与量が175 mg/k
g、また375 mg/kgとし、一日2回(9時と17時)を投与した。3日目は、午
前中に350mg/kg または700 mg/kgの1回のみを投与した。
投与した。投与後速やかにマウスを円柱プラスチック容器(内径116mm、高152mm)に入れ、45分間ビデオ撮影した。疼痛関連行動は投与直後から10分後までに生じる第1相と15分以降30分まで生じる第2相を対象とし、一定時間ごとの処置の足を舐めるまたは噛む行動時間を計測した。統計学的解析はコントロール群と被験物質投与群の疼痛行動時間をDunnett’s testsにて行い、有意水準は5%とした。
制した。エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスは、350 mg/kg、及び700mg/kgの両投
与量で、第2相の疼痛関連行動を濃度依存的に有意に抑制し、エフェドリン除去前の麻黄エキスより疼痛抑制作用が高かった(図6)。以上の結果より、エフェドリンアルカロイ
ド除去麻黄エキスは麻黄エキスより、高い疼痛抑制効果を有することが明らかとなった。
アッセイは、インフルエンザウイルスの感染によりMDCK細胞が溶解することを利用し、残存細胞を色素で染色することで検出した。
のパラメーターよりIC50値を算出した結果、麻黄エキスでは8.6μg/mL、エフェドリンア
ルカロイド除去麻黄エキスでは8.3μg/mLであった。以上の結果より、エフェドリンアル
カロイド除去麻黄エキスは麻黄エキスと同程度にMDCK細胞に対するインフルエンザウイルスの感染を阻害することが明らかとなった。
Claims (14)
- エフェドリンアルカロイドが除去された麻黄エキスを製造する方法であって、麻黄の熱水抽出液および/または熱水抽出物から陽イオン交換クロマトグラフィーによりエフェドリンとプソイドエフェドリンを除去することを特徴とする前記製造方法。
- エフェドリンアルカロイド含量が0.05ppm以下になるまでエフェドリンアルカロイドが除
去された麻黄エキスを製造する、請求項1に記載の製造方法。 - イオン交換クロマトグラフィーの充填剤として強酸型陽イオン交換樹脂を用いることを特徴とする、請求項1または2に記載の製造方法。
- 強酸型陽交換イオン樹脂SK104、SK110、SK1B、UBK530、UBK12、PK216、IR120B、または1060Hを用いる、請求項3に記載の製造方法。
- 強酸型陽交換イオン樹脂PK216、SK1BまたはIR120Bを用いる、請求項3に記載の製造方法
。 - 麻黄エキスからエフェドリンアルカロイドが除かれたエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスであって、麻黄の熱水抽出液/または熱水抽出物の水溶液を酸性陽イオン交換樹脂に通液し、吸着されずに通過した画分を集めることにより得られる、前記エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。
- エフェドリンアルカロイドの含量が0.23%以下であり、ここでエフェドリンアルカロイド
は、エフェドリンとプソイドエフェドリンの合計をいうものである、請求項6に記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。 - エフェドリンアルカロイドの含量が0.023%以下である、請求項7に記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス。
- エフェドリンアルカロイド含量が0.05ppm以下である、請求項7に記載のエフェドリンア
ルカロイド除去麻黄エキス。 - 請求項6~9のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを含む漢方製剤、食品または栄養補助食品。
- 請求項6~9のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを有効成分とする抗がん・抗転移剤。
- 請求項6~9のいずれかに記載のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを有効成分とする抗インフルエンザウイルス剤。
- エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを有効成分とする疼痛抑制剤。
- エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスのエフェドリンアルカロイド含量が0.05ppm以
下であり、ここでエフェドリンアルカロイドは、エフェドリンとプソイドエフェドリンの合計をいうものである、請求項13に記載の疼痛抑制剤。
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