JP2019131536A - 麻黄エキス、又はエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスより得られた高分子縮合型タンニンを含有する抽出分画物とその製法及び用途 - Google Patents
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Abstract
Description
[請求項1]
麻黄エキス由来、又はエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(EFE)由来の重量平均分子量45,000以上の高分子縮合型タンニンを含む抽出分画物であって、前記重量平均分子量45,000以上の高分子縮合型タンニンを30%以上含む抽出分画物。
[請求項2]
高分子縮合型タンニンが、エクステンションユニットとして、カテコールタイプ又はピロガロールタイプのフラバン 3-オールが主にプロアントシアニジンBタイプで縮合し、その一部にプロアントシアニジンAタイプの縮合型タンニンユニットを含み、さらにターミナルユニットとして、カテコールタイプ又はピロガロールタイプのフラバン 3-オールを主に含み、ピロガロールタイプとカテコールタイプを約5:1で含む、請求項1記載の抽出分画物。
[請求項3]
麻黄エキス由来、又はエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(EFE)の水溶性画分をカラムクロマトグラフィーによって、水とメタノール又はエタノールから選択されるアルコールとの混合溶媒を用いて、アルコール濃度を高くしながら順次溶出し、得られる各分画の分子量を測定して、重量平均分子量45,000以上の高分子縮合型タンニンを含む抽出分画物を得ることからなる、請求項1記載の抽出分画物の製造方法。
[請求項4]
請求項1又は2に記載の抽出分画物を含む医薬組成物。
[請求項5]
疼痛抑制薬である、請求項4に記載の医薬組成物。
[請求項6]
c-Metを発現するがんに対する抗がん・抗転移薬である、請求項4に記載の医薬組成物。
[請求項7]
EGFRを発現するがんに対する抗がん薬である、請求項4に記載の医薬組成物。
「請求項8」
抗インフルエンザウイルス薬である、請求項4に記載の医薬組成物。
[請求項9]
請求項1に記載の抽出分画物を用いる、高分子縮合型タンニンを活性成分として含有する医薬組成物の含量測定法。
(実施例1)麻黄エキス又はEFEの分画、分析
麻黄エキス(300 g)を水(5 L)で溶解したものを、n-ヘキサン(4 L)、酢酸エチル(12 L)、水飽和n-ブタノール(12 L)で順次分配し、n-ヘキサンエキス(92.3 mg)、酢酸エチルエキス(13.2 g)、n-ブタノールエキス(65.7 g)、水エキス(161.1 g)を得た。麻黄エキス由来の得られた各分配エキスにつき、c-Metキナーゼ阻害活性、がん細胞の運動抑制活性を求めた。その結果、n-ブタノール及び水エキスに活性が認められた。
カラム温度:40℃、
流速:0.3 mL/min、
測定波長:200-400 nm、
移動相:(A)0.1%ギ酸‐蒸留水及び(B)0.1%ギ酸‐アセトニトリル〔濃度勾配条件(B in A):0→30 min(0→50%)、30→35 min(50→85%)、35→40 min(85%)、40→50 min(85→90%)、50→55 min(90→100%)、55→60 min(100%)〕。
(実施例2)活性画分の分子量分析
活性に寄与している画分が縮合型タンニン(プロアントシアニジン)オリゴマー画分であることが確認されたため、さらに活性画分を限外濾過により分子量による分画を行った。麻黄エキス由来の水エキス-40%MeOH分画物の20%MeOH不溶部を、Vivaspin 500 (GE Healthcare: 3、5、10、30、50、100 KDa)を用いて、11400 x g、10分間遠心分離し、7画分〔<3 KDa (収量約10%)、3〜5 KDa(約4%)、5〜10 KDa(約5%)、10〜30 KDa(約6%)、30〜50 KDa(約2%)、50〜100 KDa(約3%)、>100 KDa(約70%)〕を得た。各画分について、c-Metキナーゼ阻害作用の試験を行った結果、>100 KDaの高分子画分(麻黄エキス高分子画分)に活性が認められた。この高分子画分について13C-NMRによる構造解析を行った結果、同様の縮合型タンニン(プロアントシアニジン)オリゴマー画分であることが確認された。なお、水エキス-30%MeOH分画物の>100 KDaの高分子画分についても13C-NMR(測定溶媒としてacetone-d6:D2O(1:1))による構造解析を行った結果、同様のスペクトルが観察された(図6)。
カラム温度:30℃、
流速:0.3 mL/min、
測定波長:280 nm、
移動相:N,N-ジメチルホルムアミド+3M ギ酸アンモニウム(0.5%)
分析した結果、いずれの分画物においても、保持時間7.5〜8.5分にピークトップを示す高分子領域のピークが観察された(図7)。Chromato-PRO-GPCを使用してデータ処理を行い、各分画物の重量平均分子量を算出した結果、麻黄エキス高分子画分:94372、20%MeOH分画物:113279、40%MeOH分画物:59042、MeOH分画物:45004(GPC用標準ポリスチレンを標準物質として換算した重量平均分子量で、いずれも3回測定した値の平均値)であった。
(実施例3)部分構造の解析
活性画分の一つである麻黄エキス由来水エキス-40%MeOH分画物について、フロログルシノール分解を行った。その結果、catechin、epicatechin、gallocatechin、epicatechin-(4→2)-phloroglucinol、gallocatechin-(4→2)-phloroglucinol、prodelphinidin A-type-(4′→2)-phloroglucinolを分解生成物として確認した(図8)。
(実施例4)EFE由来の抽出分画物中の高分子縮合型タンニンの含有量
縮合型タンニンオリゴマー画分は、Sephadex LH-20カラムクロマトグラフィーで含水アセトン(アセトン-水(7:3))溶出により分画される報告がある(非特許文献14)。本方法に従い、70%アセトン(アセトン-水(7:3))溶出部を高分子縮合型タンニン画分とし、活性画分(EFE由来水エキス-20%MeOH、40%MeOH、MeOH分画物)中の高分子縮合型タンニン量を見積もった。その結果、20%MeOH分画物に約32%、40%MeOH分画物に約45%、MeOH分画物に約43%であった。
麻黄エキスを水で溶解したものをn-ヘキサン、酢酸エチル、水飽和n-ブタノールで順次分配し、得られた各分画物(n-ヘキサンエキス、酢酸エチルエキス、n-ブタノールエキス、水エキス)のc-Metキナーゼ阻害作用をc-Metのキナーゼドメインの組換えタンパク質と合成基質ペプチドを用いたインビトロアッセイにより調べた。
麻黄エキスを水に溶解したものをn-ヘキサン、酢酸エチル、水飽和n-ブタノールで順次分配し、得られた各分画物(n-ヘキサンエキス、酢酸エチルエキス、n-ブタノールエキス、水エキス)、がん細胞の運動能阻害作用を、トランスウエルを用いた試験により評価した。アッセイには、c-Metを発現しており、HGFによって運動能が誘導される高転移性ヒト乳がん細胞株MDA-MB-231細胞を用いた。
(実施例7)水エキスのDiaion HP-20カラム分画物のc-Metキナーゼ阻害作用
実施例9の疼痛試験の結果から、経口投与により薬理作用を示す分配エキスは水エキスであり、n-ブタノールエキスの経口投与は薬理作用を示さないことがわかった。そこで、麻黄エキスの分配で得られた水エキスをDiaion HP-20カラムに添加し、H2O、10%MeOH、20%MeOH、30%MeOH、40%MeOH、50%MeOH、MeOHで順次溶出した分画物を得た。各分画物についてc-Metのキナーゼドメインの組換えタンパク質と合成基質ペプチドを用いたインビトロアッセイにより調べた。
(実施例8)水エキスのDiaion HP-20カラム分画物のがん細胞の運動能抑制作用
実施例9の疼痛試験の結果から、経口投与により薬理作用を示す分配エキスは水エキスであり、n-ブタノールエキスの経口投与は薬理作用を示さないことがわかった。そこで、麻黄エキスの分配で得られた水エキスをDiaion HP-20カラムに添加し、H2O、10%MeOH、20%MeOH、30%MeOH、40%MeOH、50%MeOH、MeOHで順次溶出した画分を得た。各画分についてHGFによって誘導されるがん細胞の運動能の抑制作用を解析した。
(実施例9)マウスを用いたホルマリン誘発疼痛に対する抑制作用(ホルマリン試験)
EFEの各分配エキス及び水エキスのDiaion HP-20カラム分画物について、ホルマリン誘発疼痛に対する抑制作用を調べた。
(実施例10)c-Metの発現とc-Metチロシンリン酸化、及びEGFRの発現とEGFRチロシンリン酸化に対する作用
EFE由来の水エキスのDiaion HP-20カラム分画物について、c-Met及びEGFRを過剰発現しているヒト非小細胞肺がん由来H1993細胞を用いて、c-Met及びEGFRに対する作用を解析した。
(1) c-Metに対する作用:
H2O分画物は、c-Metの発現量及びリン酸化に影響を与えなかった。20%MeOH分画物、40%MeOH分画物、MeOH分画物は、c-Met発現量を低下させ、リン酸化を阻害した。これらの作用は、40%MeOH分画物が最も高く、EFEとほぼ同程度の作用を示した。したがって、c-Metに対する作用は、H2O分画物にはなく、20%MeOH分画物、40%MeOH分画物、MeOH分画物にあることが明らかになった。これは、(実施例9)の疼痛試験の結果とほぼ一致していた。
(2) EGFRに対する作用:
H2O分画物は、EGFRの発現量及びリン酸化に影響を与えなかった。20%MeOH分画物、40%MeOH分画物、MeOH分画物は、EGFRのリン酸化を阻害した。一方、EGFRの発現量は、EFEと40%MeOH分画物によって低下した。しかし、20%MeOH分画物及びMeOH分画物は、EGFRの発現量をやや低下させる程度であった。
(実施例11)関節炎モデルマウスに対する疼痛抑制作用
実施例10から40%MeOH分画物の薬効が最も高く、実施例9-10より、H2O分画物には薬効がないことが明らかになった。そこで、これらの分画物の関節炎モデルマウスに対する鎮痛効果をin vivoで比較検討した。結果を図15に示す。
(実施例12)抗インフルエンザウイルス作用
実施例9のホルマリン試験の結果から、EFEの水エキスをDiaion HP-20で分画した、20%MeOH分画物、40%MeOH分画物、MeOH分画物に疼痛抑制作用があることがわかったことから、これらの画分の抗インフルエンザウイルス作用を測定した。この測定方法は、インフルエンザウイルスの感染によりMDCK細胞が溶解することを利用し、50%の細胞が生存する試料濃度で抗インフルエンザウイルス作用を評価する。また、細胞毒性ではなく、抗インフルエンザウイルス作用を測定していることを確認するために、細胞生存率が50%となる濃度も同時に測定した。
各試料のIC50値は、CC50値よりも低濃度であったことから、抗インフルエンザウイルス作用が測定できていることが確認された。また、20%MeOH分画物、40%MeOH分画物、MeOH分画物のIC50値は、EFEのIC50値と同程度であったことから、EFEの抗インフルエンザウイルス作用を示す活性成分は、20%MeOH分画物、40%MeOH分画物、MeOH分画物に存在することが明らかになった。
(実施例13)高分子縮合型タンニン標準物質の調製
実施例1で得た水エキス-40%MeOH分画物について、さらにSephadex LH-20カラムクロマトグラフィー(GE Healthcare)を用いて精製した。カラムを50%MeOHで洗浄後、70%アセトンで溶出し、高分子縮合型タンニンを得た。溶出液を濃縮、凍結乾燥した後、約100 mgを精密に量り(100.0 mg)、50%ジメチルホルムアミド溶液10 mLを正確に加え、完全に溶解した。この溶液について、実施例2で示したGPC分析した結果、重量平均分子量は85642で、低分子量域にピークは確認されなかった(図16)。この溶液約1 mLをバイアルに分注し、高分子縮合型タンニン標準物質溶液(10.0 mg/mL)とした。
(実施例14)GPCを用いた高分子縮合型タンニン含量の測定
実施例2で示したGPCを用いた分子量分析法及び実施例13で示した高分子縮合型タンニン標準物質を用いて、麻黄エキスの高分子縮合型タンニン含量を測定した。
AT:試料のピーク面積
AS:標準物質のピーク面積
10.00:標準物質溶液1 mL中の高分子縮合型タンニンの量(mg)
Claims (9)
- 麻黄エキス由来、又はエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(EFE)由来の重量平均分子量45,000以上の高分子縮合型タンニンを含む抽出分画物であって、前記重量平均分子量45,000以上の高分子縮合型タンニンを30%以上含む抽出分画物。
- 高分子縮合型タンニンが、エクステンションユニットとして、カテコールタイプ又はピロガロールタイプのフラバン 3-オールが主にプロアントシアニジンBタイプで縮合し、その一部にプロアントシアニジンAタイプの縮合型タンニンユニットを含み、さらにターミナルユニットとして、カテコールタイプ又はピロガロールタイプのフラバン 3-オールを主に含み、ピロガロールタイプとカテコールタイプを約5:1で含む、請求項1記載の抽出分画物。
- 麻黄エキス由来、又はエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(EFE)の水溶性画分をカラムクロマトグラフィーによって、水とメタノール又はエタノールから選択されるアルコールとの混合溶媒を用いて、アルコール濃度を高くしながら順次溶出し、得られる各分画の分子量を測定して、重量平均分子量45,000以上の高分子縮合型タンニンを含む抽出分画物を得ることからなる、請求項1記載の抽出分画物の製造方法。
- 請求項1又は2に記載の抽出分画物を含む医薬組成物。
- 疼痛抑制薬である、請求項4に記載の医薬組成物。
- c-Metを発現するがんに対する抗がん・抗転移薬である、請求項4に記載の医薬組成物。
- EGFRを発現するがんに対する抗がん薬である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 抗インフルエンザウイルス薬である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の抽出分画物を用いる、高分子縮合型タンニンを活性成分として含有する医薬組成物の含量測定法。
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