JP7214080B2 - 新型コロナウイルス感染症の予防又は治療のための抗ウイルス剤 - Google Patents
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Description
(1)麻黄エキスを有効成分とし、新型コロナウイルス感染症の予防又は治療に用いられることを特徴とする抗ウイルス剤。
(2)麻黄エキスからエフェドリンアルカロイドを除いたエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを有効成分とし、新型コロナウイルス感染症の予防又は治療に用いられることを特徴とする抗ウイルス剤。
(3)麻黄由来高分子縮合型タンニンを有効成分とし、新型コロナウイルス感染症の予防又は治療に用いられることを特徴とする抗ウイルス剤。
(4)医薬品製剤又は漢方製剤の形態である、上記の抗ウイルス剤。
(5)食品の形態である、(2)又は(3)に記載の抗ウイルス剤。
(6)エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスまたは麻黄由来高分子縮合型タンニンを含む飲食物を経口的に摂取させることを含む、新型コロナウイルス感染症の予防のための方法(望ましくは、医療行為を除く)。
(7)麻黄エキスまたはエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスまたは麻黄由来高分子縮合型タンニンを有効成分として含有する医薬品を対象に投与することを含む、新型コロナウイルス感染症の予防又は治療のための方法。
(8)高分子縮合型タンニンをゲル浸透クロマトグラフィーで定量することにより、上記(1)~(5)に記載の組成物の抗ウイルス剤としての有効性を担保する方法。
(9)麻黄エキスが高分子縮合型タンニンを0.01%以上含む、(1)の抗ウイルス剤。
(10)エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスが高分子縮合型タンニンを0.01%以上含む、(2)の抗ウイルス剤。
(11)他のCOVID-19治療薬を対象に投与することをさらに含む、(6)または(7)の方法。
本発明に用いられる麻黄エキスは、マオウ科植物Ephedra sinica Stapf、Ephedra intermedia Schrenk et C. A. MeyerまたはEphedra equisetina Bunge (Ephedraceae)の地上茎を用いる。生、乾燥もしくは地上茎を加工したものを利用できる。麻黄エキスの抽出工程は、周知の方法のいずれかに基づいて行なうことができる。抽出溶媒としては、水または温水、熱水、アルコール系溶媒、およびアセトンなどその他の有機溶媒を用いることができる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールなどを例示することができる。これらの溶媒は単独で使用してもよいし、組み合わせて使用してもよい。
本発明に用いられるエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスは、麻黄エキスを原料とし、陽イオン交換クロマトグラフィーによってエフェドリンを除去し、濃縮乾燥を経て、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを得ることができる。
本発明の麻黄由来高分子縮合型タンニンは、分子量10,000~500,000の高分子縮合型タンニンで、プロアントシアニジンAタイプ及びプロアントシアニジンBタイプの重合したプロアントシアニジンである。より詳細には、前記高分子縮合型タンニンは、エクステンションユニットとして、カテコールタイプ又はピロガロールタイプのフラバン 3-オールが主にプロアントシアニジンBタイプで縮合し、その一部にプロアントシアニジンAタイプの縮合型タンニンユニットを含み、さらにターミナルユニットとして、カテコールタイプ又はピロガロールタイプのフラバン 3-オールを主に含み、ピロガロールタイプとカテコールタイプを、4~5:1の比率で含む(図8)。ここで、分子量は、GPC用標準ポリスチレンを標準物質として換算した分子量である。
本発明の一態様において、麻黄エキス、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス、あるいは、麻黄由来高分子縮合型タンニンを、抗新型コロナウイルス剤の有効成分として用いることができる。
本発明のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスや麻黄由来高分子縮合型タンニンは、副作用成分であるエフェドリンアルカロイドを含まないため、食品としての利用が可能である。したがって、本発明のエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス、及び、麻黄由来高分子縮合型タンニンは、食品に含有させることができる。例えば、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを原材料に配合することにより、様々な食品の形態とすることができる。食品として、特に制限はなく、目的に応じて適宜選定することができるが、例えば、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料;飴、キャンディー、チュアブル、ゼリー、ガム、チョコレート等の菓子類;顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤など種々の形態の健康食品、機能性表示食品や栄養補助食品が挙げられる。
本発明は、分子量の範囲を特定した麻黄由来高分子縮合型タンニンの含量を定量することも包含する。例えば、原料生薬である麻黄、麻黄エキス原薬、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス原薬、及び、高分子縮合型タンニン原薬について、高分子縮合型タンニンは、抗新型コロナウイルス作用の指標成分とすることができる。
本発明の開示には、非特許文献5(Oshima N, Yamashita T, Hyuga S, Hyuga M, Kamakura H, Yoshimura M, Maruyama T, Hakamatsuka T, Amakura Y, Hanawa T, Goda Y, Efficiently prepared ephedrine alkaloids-free Ephedra Herb extract: a putative marker and antiproliferative effects. J Nat Med. 2016; 70: 554-62)および非特許文献6(Yoshimura M, Amakura Y, Hyuga S, Hyuga M, Nakamori S, Maruyama T, Oshima N, Uchiyama N, Yang J, Oka H, Ito H, Kobayashi Y, Odaguchi H, Hakamatsuka H, Hanawa T, Goda Y, Quality Evaluation and Characterization of Fractions with Biological Activities in Ephedra Herb Extract and Ephedrine Alkaloids-Free Ephedra Herb Extract. Chem Pharm Bull. 2020; 68(2): 140-149)に記載された事項を援用する。
エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス添加により、新型コロナウイルス感受性細胞であるVeroE6/TMPRSS2細胞での新型コロナウイルスの増殖等に抑制効果が出現するかを検討した。
2019年武漢での発生以降、各国で変異株が報告されている中で特にWHOが感染拡大等について懸念すべき変異株として英国、南アフリカ、ブラジルに由来するAlpha, Beta, Gamma株等を指定し監視対象としている。これら変異株は2020年以降日本国内に侵淫し、当初の流行株WK-521近縁株に置き換わっていることから、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス添加により、新型コロナウイルス感受性細胞であるVeroE6/TMPRSS2細胞での新型コロナウイルス変異株の増殖等に抑制効果が出現するかを検討した。表Bに、実施例1および2において用いた新型コロナウイルス国内分離株を示す。
新型コロナウイルスが標的細胞に結合する時、ウイルスのスパイクタンパク質が標的細胞の受容体分子に結合する。エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスの成分が新型コロナウイスルのスパイクタンパク質に結合すれば、ウイルスと標的細胞の結合が阻害される。そこで、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスの成分が新型コロナウイスルのスパイクタンパク質に対する結合能について、分子間相互作用解析装置を用いて検討した。
新型コロナウイルスのスパイクタンパク質に対し、麻黄エキスあるいはエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスの活性成分と考えられる麻黄由来高分子縮合型タンニンが結合するか、分子間相互作用解析装置を用いて検討した。
新型コロナウイルスのスパイクタンパク質が宿主細胞のACE2に結合することが、感染の第一段階であることが明らかとなっている。実施例4で示した、麻黄エキスあるいはエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスの活性成分と考えられる麻黄由来高分子縮合型タンニンが、スパイクタンパク質に結合することで、ACE2への結合を阻害するか、酵素標識したスパイクタンパク質を用いて検討した。
ニドウイルス目コロナウイルス科に属するマウスコロナウイルス(Murine hepatitis virus: MHV)を経鼻感染させたマウスを用いて、EFEのin vivo効果について評価した。MHVはマウスに対して肺炎を発症させることが報告されている(Albuquerque, N., et al., J Virol., 80, 10382-10394, 2006)。
参考例8に示したGPCを用いた高分子縮合型タンニンの定量法について、カラム長を2倍に増加させることで夾雑物との分離能を高めた定量法を確立した。この定量法を用い、麻黄エキス3ロットについて、高分子縮合型タンニン含量を算出した結果、0.03~0.69%(平均0.36%)であった。また、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス1ロットについて、高分子縮合型タンニン含量を算出した結果、0.49%であった。
試料及び高分子縮合型タンニン標準物質を精密に量り、約10.0 mg/mL となるよう移動相に溶解し試料溶液及び高分子縮合型タンニン標準物質溶液とした。試料溶液及び高分子縮合型タンニン標準物質溶液について、次の条件でGPCを行い、データ処理ソフトウェアLabSolutions GPCを用い、試料及び高分子縮合型タンニン標準物質のピーク面積AT及びASを測定した。
カラム:TSK-gel Super AW4000(6.0 I.D. x 150 mm x 2本)(東ソー)
移動相:99.5% N,N-ジメチルホルムアミド, 0.5% 3 Mギ酸アンモニウム水溶液
カラム温度:30℃
流速:0.3 mL/min
測定波長:280 nm
ピーク面積測定範囲:12分~18分
計算式
試料1 mg当たりの高分子縮合型タンニン量(mg)= AT/AS x CS/CT
AT:試料のピーク面積
AS:標準物質のピーク面積
CT:試料濃度(mg/mL)
CS:高分子縮合型タンニン標準物質濃度(mg/mL)
参考例:
既に述べたように、発明者らは、以前、エフェドリンアルカロイドに依存しない疼痛抑制作用などの薬理効果を有する、麻黄エキスからエフェドリンアルカロイドが選択的に除去されたエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスの製造法を確立した(特許文献1、非特許文献5)。また、発明者らは、麻黄エキスまたはエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを原料として得られる新規活性成分である麻黄由来高分子縮合型タンニンの製造法を確立した(特許文献2、非特許文献6)。これらの事項を、以下の参考例により説明する。なお、詳細な試験条件や具体的なデータについては、特許文献1(WO2015/076286)および特許文献2(特開2019-131536号)の実施例の記載を援用する。
麻黄の乾燥原料をミキサーにより粉砕し、その粉砕物50gに500mLの水を加え、攪拌しながら、95℃、1時間抽出した。固液分離し、抽出液を3000rpmにて10分間遠心分離を行った。得られた上清液を60℃にて減圧濃縮したと、60℃で一晩減圧乾燥を行い、麻黄エキスとして9.6gを得た。
エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスの製造に適したイオン交換クロマトグラフィーの充填剤を決定するために検討を行った。麻黄エキスを各種イオン交換樹脂で処理した後に、エキスに含まれるエフェドリンアルカロイドをTLC及びHPLCで解析した。検討したイオン交換樹脂は、陽イオン交換樹脂13種類、両性イオン交換樹脂1種類、陰イオン交換樹脂8種類の計22種類である。その結果、エフェドリンアルカロイド除去に適したイオン効果樹脂は、陽イオン交換樹脂であることがわかった。そこで、弱酸性陽イオン交換樹脂WK10、WK11、WK20、WK40L、FPC3500、強酸性陽イオン交換樹脂SK104、SK110、SK1B、UBK530、UBK12、PK216、IR120B、1060Hを用いて、麻黄エキスを処理した後のエキスに含まれるエフェドリンアルカロイド含量をHPLCにより定量した。その結果を下記の表に示す。
麻黄の乾燥原料をミキサーにより粉砕し、その粉砕物50gに500mLの水を加え、攪拌しながら、95℃、1時間抽出した。固液分離し、抽出液を3000rpmにて10分間遠心分離を行い、得られた上清液を25mLの強酸型陽イオン交換樹脂SK1B(三菱化学製)または強酸型陽イオン交換樹脂IR120B(オルガノ社製)に通液させた。通過液を5%のNaHCO3でpH=5.2まで調整し、60℃にて減圧濃縮したと、60℃で一晩減圧乾燥を行い、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスとして6.3gを得た。
麻黄エキス(参考例1)およびエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(参考例3)のHPLC分析から得られた結果を以下の表に示す。これらの結果から、強酸型陽イオン交換樹脂SK1B、あるいはIR120Bを用いたカラムクロマトグラフィーによって、麻黄エキスからエフェドリンアルカロイド(エフェドリン及びプソイドエフェドリン)を検出限界(0.05ppm)以下まで除去できることがわかった。
3次元高速液体クロマトグラフィー(3D-HPLC)により麻黄エキスとエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスの組成成分を比較した結果、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスにおいてはエフェドリンアルカロイドのピークが消失したが、他の成分のパターンは麻黄エキスとほぼ同じであった(データは示さない)。
エフェドリン除去麻黄エキス(1.0354 g)について、Sephadex LH-20カラム(1.1 cm x 40 cm、Cytiva)に添加し、50% メタノール(MeOH)、次いで80%MeOHで溶出後、70%アセトンで溶出した。70%アセトン溶出物を凍結乾燥し、高分子縮合型タンニン(125.5 mg)を得た。
高分子縮合型タンニン約100 mgを精密に量り、50%ジメチルホルムアミド溶液10 mLを正確に加え、完全に溶解した。この溶液について、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)で分析した結果、重量平均分子量は85642で、低分子量域にピークが確認されないことを確認し、高分子縮合型タンニン標準物質溶液(10.0 mg/mL)とした。
麻黄エキス3ロットについて、下記の条件でGPC試験を実施し、高分子縮合型タンニン含量を算出した結果、2.84 mg/mLであった。
試料を精密に量り、約10.0 mg/mL となるよう50%ジメチルホルムアミド溶液に溶解し試料溶液とした。試料溶液及び高分子縮合型タンニン標準物質溶液について、次の条件でGPCを行い、データ処理ソフトウェアChromato-PRO-GPCを用い、試料溶液及び高分子縮合型タンニン標準物質溶液のピーク面積AT及びAS、並びに、重量平均分子量を算出した。
カラム:TSK-gel Super AW4000(6.0 I.D. x 150 mm)(東ソー)
移動相:99.5% N,N-ジメチルホルムアミド, 0.5% 3Mギ酸アンモニウム水溶液
カラム温度:30℃
流速:0.3 mL/min
測定波長:280 nm
ピーク面積測定範囲:5分~10分
試料溶液1 mL中の高分子縮合型タンニンの量(mg)= AT/AS x 10.00
AT:試料のピーク面積
AS:標準物質のピーク面積
10.00:標準物質溶液1 mL中の高分子縮合型タンニンの量(mg)
Claims (6)
- 麻黄エキスからエフェドリンアルカロイドを除いたエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを有効成分とし、新型コロナウイルス感染症の予防又は治療に用いられることを特徴とする抗ウイルス剤であって、
該エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスは、麻黄の熱水抽出液/または熱水抽出物の水溶液を酸性陽イオン交換樹脂に通液し、吸着されずに通過した画分を集めることにより得られるものであり、エフェドリンアルカロイドの含量が0.23%以下である、前記抗ウイルス剤。 - 医薬品製剤又は漢方製剤の形態である、請求項1に記載の抗ウイルス剤。
- 食品の形態である、請求項1に記載の抗ウイルス剤。
- 新型コロナウイルスの増殖を抑制する、請求項1~3のいずれかに記載の抗ウイルス剤。
- 新型コロナウイルスのスパイクタンパク質のACE2への結合を阻害する、請求項1~4のいずれかに記載の抗ウイルス剤。
- エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスを含む新型コロナウイルス感染症の予防のための食品であって、
該エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスは、麻黄の熱水抽出液/または熱水抽出物の水溶液を酸性陽イオン交換樹脂に通液し、吸着されずに通過した画分を集めることにより得られるものであり、エフェドリンアルカロイドの含量が0.23%以下である、前記食品。
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