CN116685215A - 用于预防或治疗新型冠状病毒感染症的抗病毒剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于预防或治疗新型冠状病毒感染症(COVID‑19)的，包含麻黄提取物、去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物或来自麻黄提取物的高分子缩合型单宁酸作为有效成分的药物制剂、中药制剂、食品、其他组合物的用途。优选这些以能够经口摄取的形态来提供这些组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗病毒剂，其特征在于，将麻黄提取物、从麻黄提取物去除麻黄碱生物碱的去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物(Ephedrine alkaloids-free Ephedra Herbextract:EFE)及/或来自麻黄的高分子缩合型单宁酸作为有效成分，且用于预防或治疗新型冠状病毒感染症。
背景技术
新型冠状病毒感染症(COVID-19)发生世界性的感染扩大，其预防法及治疗法的确立成为紧迫的课题。以这样的背景来看，正在进行研究尽早地从以往既存的药物中找出对COVID-19的治疗有效的药物。然而，即使是对于冠状病毒以外的病毒确认到有效性的药剂，也无法轻易预测对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)是否有效，因此必须要通过根据感染机制的分子程度或细胞程度的评价实验，来验证有效性。
将至今在日本国内所承认的治疗药表示于以下表(非专利文献1:新型冠状病毒感染症诊疗的手册第5.3版,2021年8月29日/日刊药业2021年9月27日)。除了抗体药物的罗纳普利韦(Ronapreve)与Zebudy以外，都是对中等症以上的患者的治疗药。罗纳普利韦(Ronapreve)与Zebudy是用于点滴静脉注射，受限于能够治疗的医疗机关，据说药价也在10万日币以上，由于是抗体，故较难量产。因此，要求一种对居家疗养中的轻症者来说，能够较安全且便宜地来给予的经口治疗药。
【表1】
中药是组合复数生药的汉方处方的提取物，且传统上有使用在各种疾病的治疗中。中药的适用是基于与现代医学相异的中医学的概念来做处方。因此，期待一种对COVID-19的汉方治疗。以这样的背景来看，除了中医学的概念之外，基于至今的知识，有提案几个中药作为候选药(非专利文献2、非专利文献3)。然而，并无具体的证据，也停滞在可能性的提示。另外，关于中国传统上所使用的复数个生药的提取物的中医药、清肺排毒汤，有提案作为候选药(非专利文献2、非专利文献4)。然而，清肺排毒汤作为抗病毒剂的作用机制尚不明，并没有报导指出所有的生药或者以特定的复数个生药的组合是否表现出效果，或是特定的生药提取物单独也具有效果。
如上述，生药作为中药等的传统药来使用。生药是以路地的栽培，或采收野生物，并进行干燥来使用。因此，即使是相同种，受到采取季节或气候等的不确定因子的影响，成分含量会有变动。虽然能以经验来使用具有抗病毒作用的生药或中药等，但经采取的批次的力价并不确定，因此为了要作为标榜效能效果的药物来提供，必须要实施适当的试验，并确认适当的规格。
麻黄是一种收集于日本药局方的药物，其药效几乎被认为是起因于所有麻黄碱生物碱。然而，发明人们在麻黄中发现其有用的药效并不依赖于麻黄碱生物碱，且想到通过选择性地去除副作用的原因物质的麻黄碱生物碱，能够将麻黄提取物作为安全性较高的药物来提供，并揭示去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的作为抗癌/抗转移药、疼痛抑制药、抗流感病毒药的用途(专利文献1、非专利文献5)。进而，有发明人指出重量平均分子量45,000以上的来自麻黄的高分子缩合型单宁酸与这些的药效相关(专利文献2、非专利文献6)。
这样，公开了麻黄提取物、去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物及来自麻黄的高分子缩合型单宁酸具有几种药效，但尚未有报告指出对新型冠状病毒的抗病毒作用。另外，由至今的知识，本领域技术人员也尚不明了是否具有抗新型冠状病毒作用。
然而，若证明麻黄提取物、去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物及来自麻黄的高分子缩合型单宁酸具有抗冠状病毒作用，则能够提供特征在于用于预防或治疗新型冠状病毒感染症的抗冠状病毒剂。另外，通过开发定量主要的药效成分的方法，能够提供作为药物的不仅有麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物，还有经验上新型冠状病毒感染症的治疗所使用的含有麻黄的中药，其确保了作为构成生药来使用的麻黄的抗病毒作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2015/076286(日本特愿2015-549167号)
专利文献2：日本特开2019-131536号
非专利文献
非专利文献1：新型冠状病毒感染症诊疗的手册第5.3版,2021年8月29日
非专利文献2：渡边贤治、金成俊、柴山周乃、刘建平、贾立群、金、颜宏融、[紧急寄稿]对新型冠状病毒感染症(COVID-19)的汉方的角色、周刊日本医事新报5008号、p44(2020年04月18日发行)
非专利文献3：小川惠子、(特别寄稿)对COVID-19感染症的汉方治疗的想法(改订第2版)、(一财)日本感染症学会网站，http://www.kansensho.or.jp/modules/news/ index.php？content_id＝147
非专利文献4：有田龙太郎、▲高▼山真、石泽兴太、石井正、中国对COVID-19的清肺排毒汤的报告、(一财)日本感染症学会http://www.kansensho.or.jp/modules/news/ index.php？content_id＝147
非专利文献5：Oshima N,Yamashita T,Hyuga S,Hyuga M,Kamakura H,YoshimuraM,Maruyama T,Hakamatsuka T,Amakura Y,Hanawa T,Goda Y,Efficiently preparedephedrine alkaloids-free Ephedra Herb extract:a putative marker andantiproliferative effects.J Nat Med.2016；70:554-62.
非专利文献6：Yoshimura M,Amakura Y,Hyuga S,Hyuga M,Nakamori S,MaruyamaT,Oshima N,Uchiyama N,Yang J,Oka H,Ito H,Kobayashi Y,Odaguchi H,HakamatsukaH,Hanawa T,Goda Y,Quality Evaluation and Characterization of Fractions withBiological Activities in Ephedra Herb Extract and Ephedrine Alkaloids-FreeEphedra Herb Extract.Chem Pharm Bull.2020；68(2):140-149.
发明内容
本发明要解决的课题
本发明的课题为提供一种用于新型冠状病毒感染症(COVID-19)的预防或治疗的抗病毒剂。
解决课题的手段
本发明中，关于既存药或药物候选组合物的抗冠状病毒作用，必须要根据冠状病毒的感染机制，并以分子程度或细胞程度的评价实验来验证。
本发明人们关于作为能够使用在新型冠状病毒感染症的预防或治疗的有用的组合物的麻黄提取物、去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物及来自麻黄的高分子缩合型单宁酸，根据新型冠状病毒的感染机制，并进行以分子程度或细胞程度的评价实验，结果发现具有抗新型冠状病毒作用，进而，发现通过将抗新型冠状病毒作用的主成分的高分子缩合型单宁酸以凝胶渗透色谱法进行分离的技术，来确保有效性的方法，进而完成本发明。
也就是说，本发明中，作为代表的实施方式，提供以下(1)～(11)。
(1)一种抗病毒剂，其特征为将麻黄提取物作为有效成分，且用于预防或治疗新型冠状病毒感染症。
(2)一种抗病毒剂，其特征为将从麻黄提取物去除麻黄碱生物碱的、去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物作为有效成分，且用于预防或治疗新型冠状病毒感染症。
(3)一种抗病毒剂，其特征为将来自麻黄的高分子缩合型单宁酸作为有效成分，且用于预防或治疗新型冠状病毒感染症。
(4)如上述的抗病毒剂，其是药物制剂或中药制剂的形态。
(5)如(2)或(3)的抗病毒剂，其是食品的形态。
(6)一种用于预防新型冠状病毒感染症的方法(期望为，除去医疗行为)，其包含:经口摄取包含去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物或来自麻黄的高分子缩合型单宁酸的饮食物。
(7)一种用于预防或治疗新型冠状病毒感染症的方法，其包含:将含有麻黄提取物、或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物、或来自麻黄的高分子缩合型单宁酸作为有效成分的药物给予至受试者。
(8)一种确保作为如上述(1)～(5)的组合物的抗病毒剂的有效性的方法，其是通过将高分子缩合型单宁酸以凝胶渗透色谱法来定量。
(9)如(1)的抗病毒剂，其中，麻黄提取物包含高分子缩合型单宁酸0.01％以上。
(10)如(2)的抗病毒剂，其中，去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物包含高分子缩合型单宁酸0.01％以上。
(11)如(6)或(7)的方法，其中，进一步包含将其他COVID-19治疗药给予至受试者。
发明的效果
明确了通过本申请发明，能够提供作为抗新型冠状病毒剂的麻黄提取物、去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物(EFE)及高分子缩合型单宁酸。另外，明确了抗新型冠状病毒作用的主成分为分子量10,000～500,000的高分子缩合型单宁酸，并确认一种确保作为抗病毒剂的有效性的凝胶渗透色谱法的定量法。
如前述，寻求一种能够安全且廉价地给予至COVID-19的患者的经口治疗药。2021年9月现在于世界的开发中的经口治疗药如以下表所示。
【表2】
EFE以外的治疗药为RNA聚合酶抑制剂与主要蛋白酶抑制剂，并无与EFE相同的作用机制的经口治疗药。EFE，以与罗纳普利韦(Ronapreve)及Zebudy相同的作用机制，与SARS-CoV2的突起蛋白质结合，来阻止对宿主细胞的结合。上表的经口治疗药即使比EFE更先被药物化，由于作用机制相异，因此能够与EFE并用。另外，由于经口治疗药可以让患者在自家服用，故安全性最重要，由于EFE已去除副作用成分，因此安全性较高。进而，罗纳普利韦(Ronapreve)或Zebudy能够更廉价地来供给，由EFE的作用机制来看，能够预防性地给予医疗人员、密切接触者或无法接种疫苗的人。最近，已明确得知EFE对SARS-CoV-2的变异株为有效。如实施例所示，EFE会抑制SARS-CoV-2的各种变异株的感染。因此，也能够对付新出现的变异的胁威。
FEF的有效成分认为是高分子缩合型单宁酸的混合物(来自麻黄的高分子缩合型单宁酸)，且具有多种结构与多种分子量。虽然没有理论支持，但发明人们认为，这样地具有多种结构与多种分子量，是麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物(EFE)或来自麻黄的高分子缩合型单宁酸的各种药效(作为抗癌/抗转移药、疼痛抑制药、抗流感病毒药的用途)的理由。本发明人们确认到EFE及来自麻黄的高分子缩合型单宁酸能够达到流感病毒的感染抑制作用。流感病毒与新型冠状病毒的结构的差异比新型冠状病毒的变异更大，但以能够抑制任一种病毒来思考的话，期待EFE或来自麻黄的高分子缩合型单宁酸对于未来出现的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的变异也能够广泛地来应对。
由以上说明可得知通过将麻黄提取物、去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物及/或来自麻黄的高分子缩合型单宁酸作为有效成分的医疗用或一般用药物的抗新型冠状病毒剂使用在新型冠状病毒感染症的治疗上，不需要住院管理，也能够抑制在自家或住宿设施疗养中的感染初期的轻症患者的重症化。
另外，能够将抗新型冠状病毒剂作为一般用药物来提供，因此医疗人员或密切接触者能够以自行用药的方式来进行早期的预防性治疗。进而，去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物或来自麻黄的高分子缩合型单宁酸不包含副作用成分的麻黄碱生物碱，因此在食药区分上，能够作为食品来利用，因此也能够作为期待新型冠状病毒感染症的预防的保健功能食品来提供。
进而，以含有麻黄的中药为首，关于麻黄提取物、去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物及高分子缩合型单宁酸，也能够提供一种确保作为抗新型冠状病毒剂的有效性的方法。
附图的简单说明
[图1]表示通过添加去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物对新型冠状病毒感染细胞的病毒复制数的影响的图形。表示VeroE6/TMPRSS2细胞中，新型冠状病毒的N1 RNA复制数在对照条件(黑色圈)及添加去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的条件(三角)下的动向。x轴:病毒接种后的经过时间y轴:SARS-CoV-2RNA复制数。
[图2]表示去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物对新型冠状病毒变异株的感染抑制效果。
[图3]表示与新型冠状病毒的感染有关的突起蛋白质的S1结构域与去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物成分结合的传感图。与实测值(实线)拟合的结合模型值的预测值(虚线)。
[图4]表示与新型冠状病毒感染有关的突起蛋白质与来自麻黄的高分子缩合型单宁酸的结合的传感图。表示关于400nM、200nM及100nM高分子缩合型单宁酸，与各实测值(实线)拟合的结合模型的预测值(各虚线)。
[图5]表示来自麻黄的高分子缩合型单宁酸(EMCT)产生的新型冠状病毒的突起蛋白质与ACE2的结合抑制作用的图形。50％结合抑制浓度(IC50)为4参数逻辑回归的结果(实线)，算出为3ng/mL。
[图6]表示MHV感染第5天的右肺的病毒量。
[图7]表示MHV感染第5天的呼吸状态。
[图8]表示原花色素A型及原花色素B型的结构及其构成单元的结构的图。
具体实施方式
本发明提供一种作为新型冠状病毒感染症的预防或治疗用的抗病毒剂，且使用麻黄提取物、去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物及来自麻黄的高分子缩合型单宁酸及包含这些作为有效成分的药物或食品等的组合物。
麻黄提取物的制造
发明所使用的麻黄提取物为使用麻黄科植物Ephedra sinica Stapf、Ephedraintermedia Schrenk et C.A.Meyer或Ephedra equisetina Bunge(Ephedraceae)的地上茎。能够利用生、干燥或将地上茎加工的加工物。麻黄提取物的提取步骤能够根据周知方法的任一种来进行。作为提取溶剂，能够使用水或温水、热水、醇系溶剂、及丙酮等其他有机溶剂。作为醇系溶剂，能够例示甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇等。这些的溶剂可单独来使用，也可组合来使用。
提取溶剂的量为相对于麻黄的干燥重量，为2-100重量份、4-50重量份或8-25重量份为优选。提取温度优选为4-98℃。提取时间优选为30分钟-2小时。提取方法能够以搅拌提取、浸渍提取、反流提取、超音波提取、超临界提取等的任意方法来进行。一个实施方式中，提取溶剂为水，且麻黄提取物能够为麻黄的热水提取液及/或热水提取物。麻黄的热水提取液及/或热水提取物能够通过以相对于麻黄的干燥原料，为2-100重量份、4-50重量份或8-25重量份或约10重量份的热水(例如约95℃)来提取30分钟-2小时所得。
将所得的提取液或提取液过滤所得的滤液，或将滤液浓缩的浓缩液、将浓缩液干燥所得的干燥物能够作为去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物或来自麻黄的高分子缩合型单宁酸的制造的原料来使用。
另外，将使用麻黄提取物原药或中药原料提取物作为以用于预防或治疗新型冠状病毒感染症为特征的抗病毒剂的用途时，优选包含后述分子量10,000～500,000的高分子缩合型单宁酸0.01％以上，更优选包含0.1％以上。表示包含这样的分子量10,000～500,000的高分子缩合型单宁酸0.01％以上或0.1％以上的麻黄提取物也在本发明的范围内。
去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的制造
本发明所使用的去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物能够将麻黄提取物作为原料，通过阳离子交换色谱法将麻黄碱去除，经过浓缩干燥，得到去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物。
去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物为从麻黄提取物去除麻黄碱生物碱的、去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物，优选包含麻黄碱生物碱(麻黄碱与伪麻黄碱的合计)的量为0.23％以下，进一步优选包含麻黄碱生物碱的量为0.023％以下的，更优选包含0.05ppm(检出界限)以下的量。
日本药局方中，有规定麻黄为相对于生药的干燥物，包含总生物碱(麻黄碱及伪麻黄碱)0.7％以上，此量以麻黄提取物换算时，计算为包含约2.3％～3.5％以上，故能够明确地区别去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物与麻黄提取物。
另外，上述麻黄提取物中的总生物碱含量的换算从“汉方的主张-现代科学与中药制剂”(成川一郎，p162-163，(株)健友馆，1991年发行)及参考例1来求出。自日本药局方的麻黄制作麻黄提取物的话，麻黄中包含的麻黄碱生物碱会几乎全部转移至麻黄提取物。然而，由麻黄所得的麻黄提取物的收率会变为20％至30％，故麻黄提取物中包含的总生物碱浓缩至3.3倍～5倍。因此，将日本药局方所规定的麻黄的总生物碱的“0.7％以上”的3.3倍～5倍的数值2.3％～3.5％以上作为麻黄提取物的总生物碱的规定值。本发明所使用的去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物中，通过将麻黄碱生物碱含量作为麻黄提取物的10分之1以下，麻黄碱生物碱的副作用的出现的可能性极少。
去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的制造中所适合的阳离子交换柱因应麻黄碱生物碱的去除效率，能够选择填充剂。麻黄碱生物碱含量为0.23％以下的去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的制造中，作为柱填充剂能够从弱酸性阳离子交换树脂WK20、强酸性阳离子交换树脂SK104、SK110、SK1B、UBK530、PK216、IR120B、FPC3500、1060H中选择。麻黄碱生物碱含量为0.023％以下的去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物制造中，作为柱填充剂，能够从弱酸性阳离子交换树脂WK20、强酸性阳离子交换树脂SK104、SK110、SK1B、UBK530、PK216、IR120B、1060H中选择。进而，麻黄碱生物碱含量为0.05ppm以下的去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的制造中，作为柱填充剂，能够选择强酸性阳离子交换树脂PK216之外，也能够选择强酸性阳离子交换树脂SK1B、IR120B。
另外，将使用去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物原药作为以用于预防或治疗新型冠状病毒感染症为特征的抗病毒剂的用途时，优选包含后述分子量10,000～500,000的高分子缩合型单宁酸0.01％以上，更优选包含0.1％以上。表示包含这样的分子量10,000～500,000的高分子缩合型单宁酸0.01％以上或0.1％以上的去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物也在本发明的范围内。
去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的制造中，色谱法的具体实施方法会因本领域技术人员所熟知的方法而异。干燥方法能够以减压干燥、冷冻干燥、喷雾干燥等的任意方法来进行。必要时，也可添加糊精等的赋形剂。
来自麻黄的高分子缩合型单宁酸的制造
本发明的来自麻黄的高分子缩合型单宁酸为分子量10,000～500,000的高分子缩合型单宁酸，是将原花色素A型及原花色素B型聚合的原花色素。更详细来说，前述高分子缩合型单宁酸中，作为扩展单元，儿茶酚型或焦棓酸型的黄烷3-醇系主要以原花色素B型来进行缩合，另一部分包含原花色素A型的缩合型单宁酸单元，进而作为终端单元，主要包含儿茶酚型或焦棓酸型的黄烷3-醇，并将焦棓酸型与儿茶酚型以4～5:1的比率来包含(图8)。在此，分子量为将GPC用标准聚苯乙烯作为标准物质所换算的分子量。
本发明中，来自麻黄的高分子缩合型单宁酸是能够将麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物作为原料，通过柱色谱法，使用水与醇或者水与丙酮的混合溶剂，一边提高醇或丙酮浓度，一边依序溶出所得。能够从包含分子量10,000～500,000的高分子缩合型单宁酸的提取分级物，将溶剂馏去，将使其干燥者作为原药来使用。
具体来说，将麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物溶解于水的液体，使用从极性低的有机溶剂至极性高的有机溶剂，依序分配，将所得的水提取物以柱色谱法，并使用水与选自甲醇、乙醇或丙酮的有机溶剂的混合溶剂，一边提高有机溶剂浓度，一边依序溶出，测定所得的各分级的分子量，得到包含分子量10,000～500,000的高分子缩合型单宁酸的提取分级物。
作为极性低的有机溶剂的例子，有举出己烷、二乙基醚、乙酸乙酯等，作为极性高的有机溶剂的例子，有举出n-丁醇、乙醇、甲醇、水等。对于分级时所使用的柱色谱法，能够使用Diaion HP-20等的苯乙烯-二乙烯苯系合成吸附剂或LH-20等、其他芳香族系合成吸附剂。各分级的分子量测定能够使用黏度法、凝胶渗透色谱法(GPC)、质量分析法、浸透压法等。
进而，具体来说，将麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物以水溶解的液体，或将这些的提取物以乙酸乙酯、水饱和n-丁醇依序分配所得的水提取物作为以下色谱法的出发材料。关于这些的提取物，使用Diaion HP-20柱色谱法，以H2O、20％MeOH、40％MeOH、MeOH的顺序依序溶出且分级，得到H2O分级物、20％MeOH分级物、40％MeOH分级物、MeOH分级物的各分级物。其中，作为20％MeOH分级物、40％MeOH分级物、MeOH分级物，能够得到分子量10,000～500,000的来自麻黄的高分子缩合型单宁酸。
本发明中，来自麻黄的高分子缩合型单宁酸能够通过单独使用20％MeOH分级物、40％MeOH分级物、MeOH分级物或任意的组合来调制。分级物中，优选包含上述分子量10,000～500,000的高分子缩合型单宁酸10％以上，更有选包含40％以上。
作为其他方法，本发明中来自麻黄的高分子缩合型单宁酸能够将麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物以水溶解的液体，或将上述水提取物使用Sephadex LH-20柱色谱法，以50％MeOH，接着以80％MeOH来洗净后，作为70％丙酮分级物，得到来自麻黄的高分子缩合型单宁酸。
来自麻黄的高分子缩合型单宁酸的制造中，色谱法的具体实施方法会因本领域技术人员所熟知的任一方法而异。另外，能够将以色谱法所得的包含来自麻黄的高分子缩合型单宁酸的溶液，或将以减压干燥、冷冻干燥、喷雾干燥等的任意方法干燥所得的粉末作为原药来使用。另外，添加糊精等的赋形剂后，通过以上述方法使其干燥，能够调制改善作为粉末的物性的原药。
药物及治疗方法
本发明的一个实施方式中，能够将麻黄提取物、去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物，或来自麻黄的高分子缩合型单宁酸作为抗新型冠状病毒剂的有效成分来使用。
为了将含有麻黄提取物、去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物或来自麻黄的高分子缩合型单宁酸作为有效成分的药物制剂用于预防或治疗新型冠状病毒感染症，能够给予至必须如此预防或治疗的受试者。因此，受试者不仅为轻症或重症的患者，也可为疑似感染的人。
本发明中药物制剂的给予方法并无特别限定，但优选为能够经口给予的剂型。本发明的药物组合物能够作为各种剂型。
例如，为了经口给予，能够作为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、液剂、乳剂、悬浊剂、溶液剂、酒精剂、糖浆剂、提取物剂、酏剂，但不限定于这些。另外，能够在制剂中添加药剂上所能容许的各种载体。
能够包含例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着香剂、着色剂、甘味剂、调味剂、溶解辅助剂、悬浊化剂、乳化剂、涂布剂、维生素C、抗氧化剂，但不限定于此。
麻黄广泛地作为中药的构成生药来使用，因此将含有麻黄的中药及麻黄取代成去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的中药作为抗冠状病毒药来提供。
食品
由于本发明的去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物或来自麻黄的高分子缩合型单宁酸中不包含副作用成分的麻黄碱生物碱，因此能够作为食品来利用。因此，本发明的去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物及来自麻黄的高分子缩合型单宁酸能够含有于食品中。例如通过将去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物掺混于原材料中，能够作为各种食品的形态。作为食品，并无特别限制，能够根据目的来适当地选定，可举出例如清凉饮料、碳酸饮料、营养饮料、果实饮料、乳酸饮料等的饮料；饴、糖果、咀嚼锭、果冻、口香糖、巧克力等的零食类；颗粒剂、片剂、胶囊剂、饮品剂等的各种形态的健康食品、功能性表示食品或营养辅助食品。
作为食品，也可为一般的食品，也可为并无特别有功能表示的健康辅助食品、营养辅助食品等(即，保健食品)，也可为有功能表示的食品(例如保健功能食品)。食品也可为附有表示适合特别用途内容(即，健康宣称)的食品，但不包含作为药物来摄取的食品。作为健康宣称的例子，可以是以降低特定疾病的风险(例如罹患新型冠状病毒感染症(COVID-19)的风险)为主旨的表示。
这样的食品中，除了去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物或来自麻黄的高分子缩合型单宁酸之外，能够添加钙等的无机成分、各种维生素类、寡糖、几丁聚醣等的食物纤维、大豆提取物等的蛋白质、卵磷脂等的脂质、蔗糖、乳糖等的糖类。
为了预防新型冠状病毒感染症，使其经口摄取包含去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物或来自麻黄的高分子缩合型单宁酸的饮食物也是本发明的一个实施方式。认为这样的行为期望不是作为医疗行为来实施。
高分子缩合型单宁酸的定量
本发明中，也包含定量特定分子量范围的来自麻黄的高分子缩合型单宁酸的含量。例如，关于原料生药的麻黄、麻黄提取物原药、去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物原药及高分子缩合型单宁酸原药，高分子缩合型单宁酸能够作为抗新型冠状病毒作用的指标成分。
也就是说，不仅上述药物原料或原药，通过定量食品等组合物中的高分子缩合型单宁酸含量，并设定确认满足含量的规格的试验，能够确保这些的组合物的作为抗新型冠状病毒剂的有效性。进而，关于麻黄汤或葛根汤等的含有麻黄的中药，通过设定同样规格与试验方法，能够确保这些的组合物的作为抗新型冠状病毒剂的有效性。
高分子缩合型单宁酸的定量通过凝胶渗透色谱法(GPC)来进行。具体方法以实施例7记载的方法来例示，但不限定于此。例如，从试料溶液及高分子缩合型单宁酸标准物质溶液的峰面积AT及AS能够算出试料1mg中的高分子缩合型单宁酸的量(mg)。
如上述，GPC分析能够作为原料生药的麻黄的接受试验、各种原药及食品的有效成分的含量规格的试验方法来使用。
高分子缩合型单宁酸的定量，作为测定试料能够直接以液体，或固体以任意溶剂作为溶液来使用，但关于高分子缩合型单宁酸含量较少的组合物或包含较多夹杂物的组合物，通过作为本说明书所记载的高分子缩合型单宁酸的调制方法，即，将提取方法或柱色谱法等作为前处理方法来使用，有时能够进行定量，且改善定量的感度、精度、直线性等。
在一个实施方式中，调制麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物，关于所得的麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物，定量分子量10,000～500,000的高分子缩合型单宁酸，将高分子缩合型单宁酸含量为0.01％以上的麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物作为抗新型冠状病毒剂的原药来使用。
援引加入
本发明的公开中，援引加入非专利文献5(Oshima N,Yamashita T,Hyuga S,HyugaM,Kamakura H,Yoshimura M,Maruyama T,Hakamatsuka T,Amakura Y,Hanawa T,Goda Y,Efficiently prepared ephedrine alkaloids-free Ephedra Herb extract:a putativemarker and antiproliferative effects.J Nat Med.2016；70:554-62)以及非专利文献6(Yoshimura M,Amakura Y,Hyuga S,Hyuga M,Nakamori S,Maruyama T,Oshima N,Uchiyama N,Yang J,Oka H,Ito H,Kobayashi Y,Odaguchi H,Hakamatsuka H,Hanawa T,Goda Y,Quality Evaluation and Characterization of Fractions with BiologicalActivities in Ephedra Herb Extract and Ephedrine Alkaloids-Free Ephedra HerbExtract.Chem Pharm Bull.2020；68(2):140-149)中记载的事项。
由此，通过以下实施例来详细地说明本发明，但本发明不限定于这些。
实施例1
实施例1:去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的新型冠状病毒感染抑制作用
通过添加去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物，探讨是否出现对于在新型冠状病毒感受性细胞VeroE6/TMPRSS2细胞中新型冠状病毒的增殖等的抑制效果。
添加去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的浓度为事先对VeroE6/TMPRSS2细胞，确认没有观察到去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的毒性的最高浓度，设为50μg/mL。作为比较对照，同时探讨不添加去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的对照群。
新型冠状病毒的感染评价是使VeroE6TMPRSS2细胞感染新型冠状病毒，培养一定时间后，提取RNA，通过PCR法作为病毒的RNA量来定量，从标准物质的检量线，求出复制数。
将VeroE6/TMPRSS2细胞以10％FBS-DMEM悬浮成为5×105个/mL，在三片48孔盘的每1孔中种入200μL，于CO2培养箱中培养24小时。去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的添加群交换成50μg/mL添加去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的无血清DMEM，对照群交换成无血清DMEM，于CO2培养箱中保温1小时。各孔中种入新型冠状病毒(SARS-CoV-2,JPN/TY/WK-521株)，使其成为MOI(感染复数(Multiplicity of Infection))＝0.03，于CO2培养箱中保温1小时。以无血清DMEM洗净2次，添加无血清DMEM。直接回收1片孔盘(0小时)，另外2片孔盘在病毒接种4小时及24小时后，于CO2培养箱内保温。关于各孔盘，也包含培养液，从细胞的全量中提取出RNA，将美国CDC的SARS-CoV-2-N1作为探针来实施RT-PCR。使用美国CDC的N基因质粒，制作检量线，求出病毒的复制数(表A)。
[表3]
表A
其结果，在不添加去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的对照群中，测定开始时点(0小时)有检测出约10,000复制的WK-521的RNA，在4小时增加约400倍，在24小时增加约20,000倍。另一方面，去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物添加群中，在测定开始时点(0小时)有检测出约2,000复制的WK-521的RNA，在4小时增加约25倍，在24小时增加约130倍(图1)。
测定开始时点的WK-521的复制数会通过添加去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物而降低至20％，因此确认冠状病毒在感染初期阶段会受到抑制。另外，关于经时性病毒增殖率，通过添加去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物，会显著地受到抑制，24小时后的病毒复制数相对于对照群的复制数，会停留在0.17％这个非常少的量。这些结果来看，可知去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物对于新型冠状病毒的感染初期或感染阶段的病毒增殖显示抑制效果。
实施例2
实施例2:对新型冠状病毒变异株的感染抑制效果
对于新型冠状病毒变异株，在各国都有报告变异株，其中，尤其是WHO针对感染扩大等，作为应注意的变异株，将来自英国、南非、巴西的Alpha,Beta,Gamma株等作为指定的监控对象。这些变异株在2020年以后入侵至日本国内，进而取代成起初的流行株WK-521近似株，故通过添加去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物，探讨在新型冠状病毒感受性细胞的VeroE6/TMPRSS2细胞中，是否对新型冠状病毒变异株的增殖等表现抑制效果。表B中有显示实施例1及2中使用的新型冠状病毒国内分离株。
[表4]
表B新型冠状病毒国内分离株(由国立感染症研究所取得)
去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的添加浓度为事先对VeroE6/TMPRSS2细胞，确认到没有观察到去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的毒性的最高浓度，并设为50μg/mL。作为比较对照，同时探讨不添加去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的对照群。
新型冠状病毒的感染评价是使VeroE6/TMPRSS2细胞感染各株，培养一小时后，提取RNA，通过PCR法作为病毒的RNA量来定量，从标准物质的检量线求出复制数。求出24小时后的培养上清中的感染性病毒的力价。
将VeroE6/TMPRSS2细胞以10％FBS-DMEM悬浮成为2×104个/孔，种入96孔盘中，于CO2培养箱中培养24小时。去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的添加群交换成50μg/mL添加去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的无血清DMEM，对照群交换成无血清DMEM，在CO2培养箱中保温3小时。各孔中种入SARS-CoV-2各变异株，使其成为MOI(感染复数)＝0.03，在CO2培养箱中保温2小时。以无血清DMEM洗净1次，添加无血清DMEM。在病毒感染后2小时(输入(input))及24小时的时间点，也包含培养液，从细胞的全量中提取出RNA，将美国CDC的SARS-CoV-2-N1作为探针，实施RT-PCR。使用美国CDC的N基因质粒，制作检量线，求出病毒的复制数。
24小时培养后的感染性病毒的力价是通过采取培养上清25μL，制作10倍分段稀释列后，种入96孔盘中，使其感染VeroE6/TMPRSS2细胞，培养4天后，在显微镜下确认细胞病变效应(CPE:Cytopathic effect)，从CPE出现的孔数、稀释倍数来算出。
其结果，在不添加去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的对照群中，培养24小时后为平均2.3×107复制数/孔，在去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物添加群中，成为平均5.8×105复制数/孔，相较于对照群，为约2.5％，因此有显著抑制RNA增殖(图2:各变异株在24小时后的N基因复制数)。
24小时培养后的培养上清中的感染性病毒，在对照群中为平均4.9×105TCID50/mL，相对于此，在去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物添加群中，为平均1.8×104TCID50/mL，相对于对照群100，添加群为平均约3.7％，因此有显著地抑制感染性病毒的产生。这些的结果来看，可知去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物在新型冠状病毒的各种变异株中，对病毒增殖都会显示抑制效果。
实施例3
实施例3:去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物成分对于新型冠状病毒感染相关的突起蛋白质的结合能力
新型冠状病毒结合于目标细胞时，病毒的突起蛋白质会与目标细胞的受体分子结合。去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的成分如果与新型冠状病毒的突起蛋白质结合，则能够抑制病毒与目标细胞的结合。在此，关于去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的成分对于新型冠状病毒的突起蛋白质的结合能力，使用分子间相互作用解析装置来探讨。
分子间相互作用解析装置是使用BIACORE(GE Healthcare)。将以基因重组的手法所制作的新型冠状病毒的突起蛋白质的S1结构域(重组S1)通过胺偶联法，约500RU固定化在感测芯片CM5上。将去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物溶解于HEPES缓冲液(0.01M HEPESpH 7.4,0.15M NaCl,3mM EDTA,0.005％(v/v)SurfactantP20)中，调整使其成为200μg/mL，并作为试料溶液。以流速30μL/min施用试料溶液60秒后，以HEPES缓冲液洗净120秒。从有固定化重组S1的流通槽的响应减去没有固定化的流通槽的响应，得到传感图，其结果，表明去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的成分会强力地与重组S1结合(图3)。
由这些的结果，可得知麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的成分会与在新型冠状病毒的感染中扮演重要作用的突起蛋白质的S1结构域强力地结合，并抑制新型冠状病毒的感染。
实施例4
实施例4:来自麻黄的高分子缩合型单宁酸对于新型冠状病毒感染相关的突起蛋白质的结合
使用分子间相互作用解析装置来探讨被认为是麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的活性成分的来自麻黄的高分子缩合型单宁酸是否与新型冠状病毒的突起蛋白质相结合。
分子间相互作用解析是使用实施例3记载的装置及感测芯片，以同样条件来探讨。将来自麻黄的高分子缩合型单宁酸溶解于HEPES缓冲液，调整成40μg/mL、20μg/mL、10μg/mL，作为试料溶液。以流速30μL/min施用试料溶液60秒后，以HEPES缓冲液洗净120秒。从有固定化重组S1的流通槽的响应减去没有固定化的流通槽的响应，得到传感图。其结果可知，来自麻黄的高分子缩合型单宁酸以浓度依赖性结合于重组S1(图4)。来自麻黄的高分子缩合型单宁酸的平均分子量为约100,000，故将各试料的浓度设为400nM、200nM、100nM，使用对应传感图的曲线拟合法，将来自麻黄的高分子缩合型单宁酸与重组S1的结合模型以速度论来解析，其结果可知，解离定数KD算出为30.7nM，来自麻黄的高分子缩合型单宁酸对新型冠状病毒的突起蛋白质具有能够充分地发挥作为结合抑制剂的功能的结合能力。
由这些结果可知，麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的成分的来自麻黄的高分子缩合型单宁酸，强力地与在新型冠状病毒的感染扮演重要作用的突起蛋白质的S1结构域结合，与麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物同样地，可认为来自麻黄的高分子缩合型单宁酸能够成为抑制新型冠状病毒的感染的抗病毒剂。
实施例5
实施例5:新型冠状病毒的突起蛋白质与ACE2的结合抑制作用
已得知新型冠状病毒的突起蛋白质会与宿主细胞的ACE2结合是在感染的第一阶段。如实施例4所示，通过使用酶标识的突起蛋白质，来探讨被认为是麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的活性成分的来自麻黄的高分子缩合型单宁酸是否通过与突起蛋白质结合，抑制对ACE2的结合。
将重组ACE2细胞外结构域(与突起蛋白质的结合结构域)固定化于96孔微孔盘中，添加生物素化重组突起蛋白质受体结合结构域(S1-RBD)，以磷酸缓冲液洗净后，通过使抗生物素蛋白化HRP与HRP的基质添加反应，测定对ACE2的突起蛋白质的结合量，且使用此测定来探讨。与生物素化重组S1-RBD一起添加来自麻黄的高分子缩合型单宁酸，使其最后浓度成为20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL、1.25μg/mL，测定对ACE2的突起蛋白质的结合量。其结果可知，以来自麻黄的高分子缩合型单宁酸的添加浓度依赖性地，重组S1-RBD对ACE2的结合量会降低(图5)。关于所得知S状曲线，进行4参数逻辑回归的结果可知，50％结合抑制浓度(IC50)为算出3ng/mL，来自麻黄的高分子缩合型单宁酸抑制新型冠状病毒的突起蛋白质对ACE2的结合。
由这些的结果可知，麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的成分的来自麻黄的高分子缩合型单宁酸，抑制新型冠状病毒的感染的第一阶段，与麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物同样地，可认为来自麻黄的高分子缩合型单宁酸能够成为抑制新型冠状病毒的感染的抗病毒剂。
实施例6
实施例6:对小鼠冠状病毒感染模型经口给予EFE所得的效果
使用使其经鼻感染属于网巢病毒目冠状病毒科的小鼠冠状病毒(Murinehepatitis virus:MHV)的小鼠，针对EFE的in vivo效果来评价。有MHV使小鼠产生肺炎的报告(Albuquerque,N.,et al.,J Virol.,80,10382-10394,2006)。
对小鼠(BALB/c Cr Slc、雌性)经鼻接种MHV(MHV-1/ATCC VR-261)，接种1小时后，经口给予EFE6天。非感染群及感染对照群是给予注射用水。对感染群的EFE的给予为给予700mg/kg×2次/天[EFE 700×2(1400)]、给予700mg/kg×1次/天(EFE 700)、给予350mg/kg×2次/天[EFE 350×2(700)]。使用各群10只小鼠。接种后第5天，采取右肺，以噬菌斑测定观察病毒量测定与呼吸状态。动物实验是根据经TSUMURA及日本Bioresearch Inc.的动物实验委员会所承认且厚生劳动省所管辖的实施机关的动物实验等的实施的基本指南来进行。
MHV接种后第5天，右肺及肝脏的病毒噬菌斑数相较于感染对照群，在所有的EFE给予群中都出现有显著性减少。右肺的病毒噬菌斑数在感染对照群中，1622.3±271.9(×10＜SUP＞2＜/SUP＞PFU/g)，在EFE 700×2(1400)群中为96.1±10.7，在EFE 700群中为250.1±67.9，在EFE 350×2(700)群为417.5±121.5(图6)。另外，感染对照群中所观察到的呼吸不整在所有的EFE给予群有显示改善的倾向(图7)。以上结果可明显得知EFE会通过经口给予而在肺部显示药效。
实施例7
实施例7:高分子缩合型单宁酸的定量法
关于使用参考例8所示的GPC的高分子缩合型单宁酸的定量法，通过将柱长增加2倍，确立提高与夹杂物的分离能力的定量法。使用此定量法，针对麻黄提取物3批，算出高分子缩合型单宁酸含量的结果为0.03～0.69％(平均0.36％)。另外，针对去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物1批，算出高分子缩合型单宁酸含量的结果为0.49％。
定量法
精密地测量试料及高分子缩合型单宁酸标准物质，使其溶解至流动相使其成为约10.0mg/mL，作为试料溶液及高分子缩合型单宁酸标准物质溶液。针对试料溶液及高分子缩合型单宁酸标准物质溶液，以下述条件进行GPC，使用数据处理软件LabSolutions GPC，测定试料及高分子缩合型单宁酸标准物质的峰面积AT及AS。
GPC条件
柱:TSK-gel Super AW4000(6.0I.D.×150mm×2根)(TOSOH)
流动相:99.5％ N,N-二甲基甲酰胺,0.5％3M甲酸铵水溶液
柱温度:30℃
流速:0.3mL/min
测定波长:280nm
峰面积测定范围:12分钟～18分钟
计算式
在每试料1mg中的高分子缩合型单宁酸量(mg)＝AT/AS×CS/CT
AT:试料的峰面积
AS:标准物质的峰面积
CT:试料浓度(mg/mL)
CS:高分子缩合型单宁酸标准物质浓度(mg/mL)
参考例:
如先前所述，本发明人们确立了自以前具有不依赖于麻黄碱生物碱的疼痛抑制作用的药理效果的麻黄提取物选择性地去除麻黄碱生物碱的去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的制造法(专利文献1、非专利文献5)。另外，本发明人们确立了将麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物作为原料所得的新颖活性成分的来自麻黄的高分子缩合型单宁酸的制造法(专利文献2、非专利文献6)。通过以下参考例来说明这些事项。另外，关于详细的试验条件或具体的数据，援引专利文献1(WO2015/076286)及专利文献2(日本特开2019-131536号)的实施例的记载。
参考例1:麻黄提取物的制作
将麻黄的干燥原料以混合机进行粉碎，于其粉碎物50g中添加500mL的水，一边搅拌95℃，一边提取1小时。进行固液分离后，将提取液以3000rpm进行10分钟的离心。将所得的上清液于60℃下减压浓缩，以60℃进行一晚减压干燥，得到作为麻黄提取物9.6g。
参考例2:离子交换色谱法的填充剂的探讨
为了决定去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的制造所适合的离子交换色谱法的填充剂，来进行探讨。将麻黄提取物以各种离子交换树脂处理后，以TLC及HPLC解析提取物中包含的麻黄碱生物碱。探讨的离子交换树脂有阳离子交换树脂13种、两性离子交换树脂1种、阴离子交换树脂8种合计22种。其结果可得知，麻黄碱生物碱去除所适合的离子效果树脂为阳离子交换树脂。在此，使用弱酸性阳离子交换树脂WK10、WK11、WK20、WK40L、FPC3500、强酸性阳离子交换树脂SK104、SK110、SK1B、UBK530、UBK12、PK216、IR120B、1060H，将麻黄提取物处理后的提取物中包含的麻黄碱生物碱含量以HPLC来定量。其结果表示于下述表。
表5
参考例3:利用离子交换树脂SK1B或IR120B去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的制作
将麻黄的干燥原料以混合机进行粉碎，于其粉碎物50g中添加500mL的水，一边搅拌95℃，一边提取1小时。进行固液分离后，将提取液以3000rpm进行10分钟离心，将所得的上清液通液至25mL的强酸型阳离子交换树脂SK1B(三菱化学制)或强酸型阳离子交换树脂IR120B(Organo公司制)中。将通过液以5％的NaHCO3调整至pH＝5.2，于60℃下减压浓缩，以60℃进行一晚减压干燥，得到作为去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物6.3g。
参考例4:利用高效液相色谱法(HPLC)的麻黄提取物(参考例1)及去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物(参考例3)中包含的麻黄碱的含量比较
将由麻黄提取物(参考例1)及去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物(参考例3)的HPLC分析所得的结果表示于以下表。由这些的结果可得知，通过使用强酸型阳离子交换树脂SK1B或IR120B的柱色谱法，能够从麻黄提取物去除麻黄碱生物碱(麻黄碱及伪麻黄碱)直到检出界限(0.05ppm)以下。
[表6]
参考例5:麻黄提取物(参考例1)及去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物(参考例3)的组成成分的比较
以3维高效液相色谱法(3D-HPLC)比较麻黄提取物与去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的组成成分，其结果发现去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物中，麻黄碱生物碱的峰会消失，但其他成分的图案与麻黄提取物几乎相同(没有显示数据)。
另外，以LC/MS比较麻黄提取物与去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物的组成成分，其结果，去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物中，确认l-麻黄碱、伪麻黄碱、甲麻黄碱、去甲麻黄碱的各峰会消失(没有显示数据)。
参考例6:来自麻黄的高分子缩合型单宁酸的调制
对于去除麻黄碱的麻黄提取物(1.0354g)，添加于Sephadex LH-20柱(1.1cm×40cm、Cytiva)，以50％甲醇(MeOH)，接着以80％MeOH溶出后，以70％丙酮溶出。将70％丙酮溶出物进行冷冻干燥，得到高分子缩合型单宁酸(125.5mg)。
参考例7:高分子缩合型单宁酸标准物质的调制
精密地测量高分子缩合型单宁酸约100mg，正确地添加50％二甲基甲酰胺溶液10mL，完全溶解。关于此溶液，以凝胶渗透色谱法(GPC)进行分析，结果确认，重量平均分子量为85642且低分子量区域没有确认到峰，作为高分子缩合型单宁酸标准物质溶液(10.0mg/mL)。
参考例8:利用GPC对高分子缩合型单宁酸含量的评价
关于麻黄提取物3批，以下述条件实施GPC试验，算出高分子缩合型单宁酸含量，其结果为2.84mg/mL。
GPC试验法
精密地测量试料，溶解于50％二甲基甲酰胺溶液使其成为约10.0mg/mL，作为试料溶液。关于试料溶液及高分子缩合型单宁酸标准物质溶液，以下述条件进行GPC，使用数据处理软件Chromato-PRO-GPC，算出试料溶液及高分子缩合型单宁酸标准物质溶液的峰面积AT及AS，以及重量平均分子量。
GPC条件
柱:TSK-gel Super AW4000(6.0I.D.×150mm)(TOSOH)
流动相:99.5％ N,N-二甲基甲酰胺,0.5％3M甲酸铵水溶液
柱温度:30℃
流速:0.3mL/min
测定波长:280nm
峰面积测定范围:5分钟～10分钟
试料溶液1mL中的高分子缩合型单宁酸的量(mg)＝AT/AS×10.00
AT:试料的峰面积
AS:标准物质的峰面积
10.00:标准物质溶液1mL中的高分子缩合型单宁酸的量(mg)。
Claims (11)
1.一种抗病毒剂，其特征为将麻黄提取物作为有效成分，且用于预防或治疗新型冠状病毒感染症。
2.一种抗病毒剂，其特征为将从麻黄提取物去除麻黄碱生物碱的、去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物作为有效成分，且用于预防或治疗新型冠状病毒感染症。
3.一种抗病毒剂，其特征为将来自麻黄的高分子缩合型单宁酸作为有效成分，且用于预防或治疗新型冠状病毒感染症。
4.如权利要求1～权利要求3中任一项所述的抗病毒剂，其是药物制剂或中药制剂的形态。
5.如权利要求2或权利要求3所述的抗病毒剂，其是食品的形态。
6.一种用于预防新型冠状病毒感染症的方法，其包含：经口摄取包含去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物或来自麻黄的高分子缩合型单宁酸的饮食物。
7.一种用于预防或治疗新型冠状病毒感染症的方法，其包含：将包含麻黄提取物或去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物或来自麻黄的高分子缩合型单宁酸作为有效成分的药物给予至受试者。
8.一种确保如权利要求1～权利要求5所述的抗病毒剂的抗病毒作用的有效性的方法，其通过将高分子缩合型单宁酸以凝胶渗透色谱法来定量。
9.如权利要求1的抗病毒剂，其中，麻黄提取物包含高分子缩合型单宁酸0.01％以上。
10.如权利要求2的抗病毒剂，其中，去除麻黄碱生物碱的麻黄提取物包含高分子缩合型单宁酸0.01％以上。
11.如权利要求6或权利要求7的方法，其进一步包含将其他新型冠状病毒感染症治疗药给予至受试者。
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