KR20200077351A - 황기 및 단삼의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안장애의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
황기 및 단삼의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안장애의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 황기 및 단삼의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안장애의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서 우울증, 또는 불안장애의 예방, 치료 또는 개선을 위해 약학적으로 이용 가능하고 건강기능식품으로서도 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 황기 및 단삼의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안장애의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
우울증과 불안 장애는 가장 보편적인 정신적 기능 장애이다. 우울증은 지속적으로 우울한 기분 또는 흥미나 즐거움의 상실이 주요 증상으로 나타나며, 일상생활에 지장을 초래함으로써 현저한 삶의 질의 저하를 일으키는 정신질환 중 하나이다. 주요우울장애, 양극성 장애, 정신분열증 등의 신경정신계 장애 환자는 매년 급격히 증가하고 있으며, 전 세계 인구의 약 5%가 우울증을 호소하는 것으로 추정된다. 불안 장애는 주로 불안한 감정으로 드러나는 정신 질병이다. 불안 장애의 주된 특징은 자율 신경계 장애(autonomic nerves disturbance), 근육 경직(muscle rigidity), 운동 장애(exercise disturbance) 등과 같은 증후군(syndromes)과 결합한 발동 혹은 불안, 긴장증(catatonia), 두려움 등과 같은 계속적인 긴장 정서들이다. 우울증과 불안 장애는 거의 서로 함께 나타난다고 보고된 바 있다.
현재, 주된 항우울제(anti-depression pharmaceuticals)는 5-하이드록시트립타민(5-hydroxytryptamine, 5-HT), 노르에피네프린(norepinephrine, NE) 및 도파민(dopamine, DA)의 흡수(uptake)를 억제하는 Prozac, Paxil, Zoloft 등인데, 이것들은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor(SNRI)), 노르에피네프린과 도파민 재흡수 억제제(norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor(NDRI))에 속한다. 이러한 항우울제들이 작용하는 기전(mechanism)은 우울증의 증상들을 완화하기 위하여 5-HT와 같은 신경전달물질(neurotransmitters)의 양을 증가하는 것에 의한다.
그러나 유통 중인 항우울제들은 증가하는 자살률, 두통, 현기증, 어지럼증, 불면, 과다한 졸림, 이명, 갈증, 충동, 체중증가, 혈압증가, 위상함(stomach upset), 역류성 구역(regurgitation nausea), 구토, 소화불량, 설사, 변비, 다리통증, 피부발진, 초조, 발작, 다한증, 부종, 성욕, 발기부전 등과 같은 다양한 종류의 부작용들을 갖는다. 흔히 처방되고 있는 치료제들의 초기 복약순응도가 약 30%에 그친다고 보고되었으며 더불어 장기간 약물복용에 비례하게 질병의 재발률이 높아지는 것으로 보고되었다.
이에 본 발명자들은 이러한 화학적 합성 항우울제들의 낮은 회복률과 부작용을 극복하기 위하여, 생약재에 기반한 우울증 또는 불안장애 예방 또는 치료용 조성물에 관한 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 황기 및 단삼의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 황기 및 단삼의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안장애의 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은 황기 및 단삼의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서, "황기 (黃黃耆, Astragali Radix)"는 두과(豆科)에 속한 다년생 초본 식물을 의미하는 것으로서 주근(主根)은 깊고 길며 막대기 모양이고 약간 목질을 띤다. 황기의 약리 작용으로는 면역 활성 증대, 항바이러스 및 항박테리아 작용, 간과 비장에서의 핵산 합성 촉진, 항산화 작용, 간장 보호 작용, 혈관 확장 및 혈압 강하 작용이 알려져 있으며, 한방에서는 소염, 해열, 충혈 제거, 진통, 강장 등의 용도로 사용되어 왔다. 황기는 주로 약재부분으로서 주로 뿌리로서 그대로 또는 주피를 제거한 것을 사용한다.
본 발명에서, "단삼(丹參, Salviae Miltiorrhizae Radix)"은 쌍떡잎식물 통화식물목 꿀풀과의 여러해살이풀을 의미하는 것으로서, 높이 40~80cm로 전체에 황백색의 부드러운 털과 선모로 뒤덮여 있다. 약재는 다년생 본초인 단삼의 뿌리를 건조한 것으로서, 근경이 짧고 거칠며 정단에는 보통 줄기가 붙었던 자국이 남아 있다. 단삼은 혈관 확장 작용, 항균작용, 진통 작용 및 암세포의 호흡(에너지 대사)을 억제하고 당발효 분해를 억제하는 효과가 있다고 알려져 있다. 이 외에도 단삼은 간경화, 관상동맥경화, 자궁 질환에도 많이 사용되는 약재이고 뿌리 부분이 약용 부위로 쓰인다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 복합 추출물은 상기 추출방법에 의해 황기 및 단삼으로부터 각각 추출된 황기 추출물 및 단삼 추출물을 포함하거나 황기 및 단삼을 혼합한 생약재를 상기 추출방법에 의해 추출한 것일 수 있다.
본 발명에서, "우울증"은 주로 슬픔, 무미, 감정의 상실, 무쾌감증(쾌감의 결여), 비탄, 동요 또는 지체, 죄의식과 무가치하다는 생각을 특징으로 하며 심각한 경우에는 자살, 환각 및 망상 등의 증상을 동반하는 정신질환을 의미한다. 우울증은 기질성 질환의 결과이거나, 개인적 상실과 연관된 스트레스에 속발되거나, 또는 기원에 있어서 특발성일 수 있다. 어떤 형태의 우울증은 가족성 발생의 강한 경향이 있고 이는 적어도 어떤 형태의 우울증에 있어서는 역학적 원인이 있음을 암시한다.
본 발명에서, "불안 장애"는 광범위하게 매우 불쾌한, 그리고 막연히 불안한 느낌으로, 관련된 신체 증상(가슴 두근거림, 진땀 등)과 행동 증상(과민성, 서성댐 등)을 동반하는 정신 질환을 의미한다(Robert F. Scmidt., Human Physiology, pp366). 실제적인 위험에 기인하지 않고 공격(공황 장애)이나 지속적인 상태(일반화된 불안 장애)로서 나타나는 심리적이고 육체적인 불안 징후들의 다양한 조합과 관련이 있다. 불안장애와 우울증은 동시에 나타난다고 보고된 바 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 황기 및 단삼의 복합 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4개의 알코올, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 글리세린, 아세톤, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 클로로포름, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 헥산, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 용매로 추출된 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 황기 및 단삼의 복합 추출물은 황기 및 단삼을 혼합한 생약재를 90 내지 100℃의 증류수를 용매로 하여 추출한 열수 추출물인 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 황기 및 단삼의 복합 추출물은 황기 및 단삼을 혼합한 생약재를 에탄올을 용매로 하여 추출한 에탄올 추출물인 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 탄소수 1 내지 4개의 알코올은 에탄올 또는 메탄올일 수 있다.
본 발명에서, "추출물"은 생약재의 추출 처리에 의하여 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액이나 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 황기 및 단삼의 복합 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 황기 및 단삼의 복합 추출물은 상술한 추출방법에 의한 추출물뿐만 아니라, 통상적인 정제 과정을 거친 추출물도 포함한다. 예를 들어, 일정한 분자량 컷-오프(cut-off) 값을 갖는 한외 여과막을 이용한 분리, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시한 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 추출물에 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 복합 추출물은 황기와 단삼을 100:1 내지 1:1000의 중량비, 100:1 내지 1:500의 중량비, 100:1 내지 1:100의 중량비, 50:1 내지 1:50의 중량비, 30:1 내지 1:30의 중량비, 20:1 내지 1:20의 중량비, 20:1 내지 1:15의 중량비, 20:1 내지 1:10의 중량비, 10:1 내지 1:10의 중량비, 9:1 내지 1:9의 중량비, 8:1 내지 1:10의 중량비, 8:1 내지 1:1의 중량비, 2:1 내지 1:10의 중량비, 1:1 내지 1:10의 중량비 또는 1:10 내지 10:1로 혼합하여 추출한 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 복합 추출물은 황기추출물과 단삼추출물을 100:1 내지 1:1000의 중량비, 100:1 내지 1:500의 중량비, 100:1 내지 1:100의 중량비, 50:1 내지 1:50의 중량비, 30:1 내지 1:30의 중량비, 20:1 내지 1:20의 중량비, 20:1 내지 1:15의 중량비, 20:1 내지 1:10의 중량비, 10:1 내지 1:10의 중량비, 9:1 내지 1:9의 중량비, 8:1 내지 1:10의 중량비, 8:1 내지 1:1의 중량비, 2:1 내지 1:10의 중량비, 1:1 내지 1:10의 중량비 또는 1:10 내지 10:1로 포함하는 것일 수 있다,
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 복합 추출물은 조성물 총 중량에 대하여 0.001중량% 내지 99.99중량%, 바람직하게는 0.1중량% 내지 99중량%로 포함될 수 있으며, 이는 우울증 또는 불안장애의 예방 또는 치료용 조성물의 사용방법 및 사용목적에 따라 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 투여를 위하여, 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀롤로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 하나 이상의 우울증 또는 불안장애의 예방 또는 치료에 활성을 나타내는 물질과 함께 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 우울증 또는 불안장애의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물치료 및/또는 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형제제는 상기 황기 및 단삼의 복합 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 약학적 조성물의 일일 투여량은 바람직하게는 0.1mg/kg 내지 500mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여 시 다양한 제형으로 투여될 수 있고, 예를 들면 환제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 등의 고형제제 형태로 투여될 수 있으며, 여러 가지 부형제, 예를 들어, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 조성물을 분말, 과립, 정제 또는 캅셀 형태로 제형화할 경우, 이의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 예를 들어, 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 인산칼슘, 규산칼슘, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및/또는 광물유가 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 제제화에 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함하여 조제될 수 있으며, 상기 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여시 다양한 제형으로 투여될 수 있는데, 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드, 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들어, 습윤제 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 구체적으로, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제 및 동결건조제제가 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 황기 및 단삼의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안장애의 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품을 통해 개선 가능한 우울증 및 불안장애의 증상은 상기 우울증 또는 불안장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에서 설명한 바와 동일하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"은, 황기 및 단삼의 복합 추출물을 포함하는 조성물의 투여로 우울증 또는 불안장애 질환의 증세가 호전되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 이의 염, 알긴산 및 이의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품은 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안정청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, "식품첨가물공전"에 기재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀롤로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류들을 들 수 있다.
본 발명은 황기 및 단삼의 복합 추출물을 포함하는 우울증, 또는 불안장애의 예방, 치료 또는 개선용 조성물로서 약학적으로 이용 가능할 뿐 아니라 건강기능식품으로서도 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 황기 및 단삼의 복합 추출물이 우울증 또는 불안장애 예방 또는 치료에 효과가 있는지 여부를 살펴보기 위한 만성 경증 스트레스(Chronic Mild Stress; CMS) 모델 및 동물 행동실험(Behavior test)의 전반적인 개요를 나타낸다.
도 2a 및 도 2b는 개방장 실험을 수행한 결과를 나타낸다. 구체적으로 도 2a는 개방장 실험에서 마우스가 이동한 거리를 나타내고, 도 2b는 개방장 실험에서 마우스가 중앙에 머무른 시간을 나타낸다.
도 3a 및 도 3b는 강제 수영 실험을 수행한 결과를 나타낸다. 구체적으로 도 3a는 강제 수영 실험에서 마우스가 활동상태였던 시간을 나타내고, 도 3b는 강제 수영 실험에서 마우스가 부동상태였던 시간을 나타낸다.
도 4a 및 도 4b는 꼬리 현수 실험을 수행한 결과를 나타낸다. 구체적으로 도 4a는 꼬리 현수 실험에서 마우스가 움직인 시간을 나타내고, 도 4b는 꼬리 현수 실험에서 마우스가 부동상태였던 시간을 나타낸다.
도 5는 뇌 해마 영역에서 면역염색에 의한 황기 및 단삼의 복합 추출물 투여에 따른 DCX-양성 신호 및 DCX-양성 신호를 정량한 그래프를 나타낸다.
도 6은 솔기핵에서 면역염색에 의한 황기 및 단삼의 복합 추출물 투여에 따른 5-HT 양성 신호 및 5-HT 양성 신호를 정량한 그래프를 나타낸다.
도 7은 뇌 해마 영역에서 면역염색에 의한 황기 및 단삼의 복합 추출물 투여에 따른 Iba-1 양성 신호 및 Iba-1 양성 신호를 정량한 그래프를 나타낸다.
도 8a는 황기 및 단삼의 복합 추출물 첨가에 따른 혈청에서의 코르티코스테론(Corticosterone) 농도 변화를 나타낸다.
도 8b는 황기 및 단삼의 복합 추출물 첨가에 따른 일산화질소(NO) 농도 변화를 나타낸다.
도 8c 및 도 8d는 각각 황기 및 단삼의 복합 추출물 첨가에 따른 TNF-α 및 IL-1β의 농도 변화를 나타낸다.
각 도면에서 vehicle은 정상군, CMS는 대조군, Myelophil 또는 MYP는 본 출원의 일 구체예에 따른 황기 및 단삼의 복합 추출물(30% 에탄올 추출물)을 나타내고 NAC는 항우울 및 항불안 효과를 갖는 물질로서 N-아세틸-시스테인(N-acetyl-cysteine)을 나타낸다.
도 2a 및 도 2b는 개방장 실험을 수행한 결과를 나타낸다. 구체적으로 도 2a는 개방장 실험에서 마우스가 이동한 거리를 나타내고, 도 2b는 개방장 실험에서 마우스가 중앙에 머무른 시간을 나타낸다.
도 3a 및 도 3b는 강제 수영 실험을 수행한 결과를 나타낸다. 구체적으로 도 3a는 강제 수영 실험에서 마우스가 활동상태였던 시간을 나타내고, 도 3b는 강제 수영 실험에서 마우스가 부동상태였던 시간을 나타낸다.
도 4a 및 도 4b는 꼬리 현수 실험을 수행한 결과를 나타낸다. 구체적으로 도 4a는 꼬리 현수 실험에서 마우스가 움직인 시간을 나타내고, 도 4b는 꼬리 현수 실험에서 마우스가 부동상태였던 시간을 나타낸다.
도 5는 뇌 해마 영역에서 면역염색에 의한 황기 및 단삼의 복합 추출물 투여에 따른 DCX-양성 신호 및 DCX-양성 신호를 정량한 그래프를 나타낸다.
도 6은 솔기핵에서 면역염색에 의한 황기 및 단삼의 복합 추출물 투여에 따른 5-HT 양성 신호 및 5-HT 양성 신호를 정량한 그래프를 나타낸다.
도 7은 뇌 해마 영역에서 면역염색에 의한 황기 및 단삼의 복합 추출물 투여에 따른 Iba-1 양성 신호 및 Iba-1 양성 신호를 정량한 그래프를 나타낸다.
도 8a는 황기 및 단삼의 복합 추출물 첨가에 따른 혈청에서의 코르티코스테론(Corticosterone) 농도 변화를 나타낸다.
도 8b는 황기 및 단삼의 복합 추출물 첨가에 따른 일산화질소(NO) 농도 변화를 나타낸다.
도 8c 및 도 8d는 각각 황기 및 단삼의 복합 추출물 첨가에 따른 TNF-α 및 IL-1β의 농도 변화를 나타낸다.
각 도면에서 vehicle은 정상군, CMS는 대조군, Myelophil 또는 MYP는 본 출원의 일 구체예에 따른 황기 및 단삼의 복합 추출물(30% 에탄올 추출물)을 나타내고 NAC는 항우울 및 항불안 효과를 갖는 물질로서 N-아세틸-시스테인(N-acetyl-cysteine)을 나타낸다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 황기와 단삼의 복합 추출물 제조
황기(Astragali Radix)와 단삼(Salvia Miltiorrhizae Radix)을 포함하는 복합 추출물을 제조하기 위해서 황기 및 단삼을 정성약업사로(대전, 대한민국)부터 구입하여 사용하였다.
황기와 단삼을 각각 1 중량부의 비율로 혼합한 생약재를 5cm 이하의 크기로 파쇄한 후 파쇄된 생약재 30g을 삼각플라스크에 넣고, 300㎖의 30(v/v)% 에탄올을 용매로 하여 72시간 동안 상온의 오비탈 쉐이커(orbital shaker)에서 침지하여 추출하였다. 추출 후 여과지(Whatman™ No.1 qualitative filter paper; GE Healthcare Life Sciences)를 이용하여 고형분을 여과하여 제거하였다. 여과된 추출물은 13,000rpm에서 10분간 원심분리 후 불용성 물질을 제외한 상등액을 취하여 회전 감압농축기로 잔류 에탄올 용매를 증발시키고 얻어진 농축액을 동결건조하여 건조물 6.156g을 수득하였다. 에탄올 추출물의 경우 추출 수율은 20.52% 였다. 본 실시예에서 수득한 황기와 단삼의 복합 에탄올 추출물(이하, 복합 추출물)을 추후 실험에 사용하였다.
실시예 2. 복합 추출물의 항불안 및 항우울 효과
2-1. 만성 경증 스트레스(Chronic Mild Stress, 이하 'CMS') 모델
만성 경증 스트레스(Chronic Mild Stress, 이하 'CMS') 모델은 Willner(1984, Psychopharmacology. 83:1-16.)에 의해 제안된 실험 모델을 기반으로 하여 실험방법을 일부 수정하여 실시하였다. CMS는 총 3주 동안 진행하였다. CMS 종료 후 행동실험(behavior test)으로서 개방장 실험, 강제 수영 실험, 꼬리 현수법을 수행하였다.
도 1은 황기 및 단삼의 복합 추출물이 우울증 또는 불안장애 예방 또는 치료에 효과가 있는지 여부를 살펴보기 위한 만성 경증 스트레스(Chronic Mild Stress; CMS) 모델 및 동물 행동실험의 전반적인 개요를 나타낸다. 도 1에서 미엘로필(Myelophil)은 실시예 1에서 수득한 황기 및 단삼의 복합 에탄올 추출물(이하, 복합 추출물)을 의미하고, NAC는 항우울 및 항불안 효과를 갖는 물질로서 N-아세틸-시스테인(N-acetyl-cysteine)을 의미한다.
22 내지 24g 체중을 갖는 8주령의 수컷 마우스(BALB/c; 대한바이오링크, 음성, 대한민국) 48마리를 8마리씩 하기의 6개의 그룹으로 나누었다.
- 정상군: 증류수를 3주동안 매일 투여한 비 스트레스 군
- 대조군: 증류수를 3주동안 매일 투여한 스트레스 군
- 저농도군: 황기와 단삼의 복합 추출물(이하, 복합 추출물) 25mg/kg/day 농도로 3주 동안 경구 투여한 스트레스 군
- 중농도군: 복합 추출물을 50mg/kg/day 농도로 3주 동안 경구 투여한 스트레스 군
- 고농도군: 복합 추출물을 100mg/kg/day 농도로 3주 동안 경구 투여한 스트레스 군
- 양성대조군: N-acetyl-cysteine(NAC)를 100mg/kg/day 농도로 3주 동안 경구 투여한 스트레스 군. NAC은 간에서 독소를 제거하는 중요한 항산화제인 글루타티온(glutathione)의 전구체로서 항불안 효과 및 항우울 효과가 있다고 알려져 있다.
대조군, 저농도군, 중농도군, 고농도군, 양성대조군의 마우스를 3주 동안 구속, 절식, 고립 등의 다양한 스트레스를 예측하지 못하도록 무작위로 배정하여 적용하였다. 정상군은 스트레스가 적용되는 집단과 접촉을 피하도록 다른 사육실에서 사육하였고, 물과 먹이를 자유롭게 공급 하였다. 도 1에 나타난 바와 같이 스트레스 적용이 끝난 후에 개방장 실험, 강제 수영 실험, 및 꼬리 현수 실험의 동물 행동실험을 수행하였다.
실시예 2-2. 개방장 실험(Open field test; OFT)
개방장 실험(OFT)은 설치류에서 보통 사용되는 일반적인 보행 활동 및 탐사 의지의 정성 및 정량 척도로서, 혼합 추출물의 항불안 활성을 살펴보기 위해서 수행되었다.
상기 실시예 2-1에서 3주 동안 수행한 마지막 스트레스 적용 다음 날(도 1), 30x40x30cm의 플라스틱 사각상자에 두어 각 마우스 당 5분씩 관찰하였다. 챔버의 조명은 7-8 럭스(lux)로 조정하였다. 마우스를 개방 범위에 노출시키기 30분 전에 동일한 환경에 위치하도록 하였다. 각 마우스는 개별적으로 개방 범위의 중앙에 위치하도록 하였으며 5분 동안 이동을 기록하였다. 수평적 이동 활동력은 마우스의 이동 거리를 통해 판단하였다. 내부 25% 범위는 중앙 부분으로 판단하였다. 행동관찰 영상은 소프트웨어(Smart Junior, Panlab SL, Barcelona, Spain)에 연결된 비디오카메라를 이용하여 촬영하였다. 이후 비디오 추적 소프트웨어(video tracking software)를 이용한 비디오 파일 분석을 통해 매분 단위로 마우스가 움직인 거리 및 중앙에 머무른 시간을 측정하고 그 결과를 도 2a 및 도 2b로 나타내었다. 구체적으로 도 2a는 개방장 실험에서 마우스가 이동한 거리를 나타내고, 도 2b는 개방장 실험에서 마우스가 중앙에 머무른 시간을 나타낸다.
도 2a 및 도 2b에서 vehicle은 정상군, CMS는 대조군, MYP는 황기 및 단삼의 복합 추출물을 나타내고 NAC는 항우울 및 항불안 효과를 갖는 물질로서 N-아세틸-시스테인(N-acetyl-cysteine)을 나타낸다(이하, 다른 도면에서도 동일하다).
도 2a 및 도 2b에 나타난 바와 같이 스트레스를 적용한 대조군(CMS)에서는 마우스의 이동거리가 감소하였고, 중앙에 머물러있는 시간 또한 감소하였으나, 황기 및 단삼의 복합 추출물 투여시 정상군 수준과 비슷할 정도로 마우스의 이동거리가 증가하였고, 이는 양성대조군인 NAC 보다 우수한 효과이다. 또한, 복합 추출물을 100mg/kg/day 농도로 첨가한 고농도군에서는 마우스가 중앙에 머물러 있는 시간이 정상군 수준과 비슷하였고 이는 양성대조군 보다 우수한 효과이다.
실시예 2-3. 강제 수영 실험(Forced swimming test; FST)
실시예 2-2에서 개방장 실험을 수행한 다음 날(도 1), 50x20x30cm의 원기둥형 플라스틱 장비에 25±1℃의 물을 23cm 높이로 채워 상기 6개의 군에 속하는 마우스를 6분간 강제수영을 시켜 마우스의 행동을 관찰하였다. 행동관찰 영상은 소프트웨어(Smart Junior, Panlab SL, Barcelona, Spain)에 연결된 비디오카메라를 이용하여 촬영하였다. 마우스가 수면 아래에서 헤엄치기 위한 발 동작이 있는 경우와 수면 위로 머리만을 드러낸 채 동작이 없는 경우를 각각 활동상태/부동상태 (activity/immobility)로 정의하였고, 이는 비디오 추적기록과 연동된 소프트웨어에 의해 자동 측정되었다. 이 결과를 각각 도 3a 및 3b에 나타내었다. 구체적으로 도 3a는 강제 수영 실험에서 마우스가 활동상태였던 시간을 나타내고, 도 3b는 강제 수영 실험에서 마우스가 부동상태였던 시간을 나타낸다.
도 3a 및 도 3b에 나타난 바와 같이, 스트레스를 받은 군(CMS)에서는 스트레스를 받지 않은 정상군 대비 부동상태가 지속되는 시간이 길었고, 활동상태인 시간이 적었다. 복합 추출물을 투여한 군에서는 모두 대조군 보다 부동상태가 지속되는 시간이 감소하였고, 활동상태인 시간이 증가하였다. 특히 고농도군(복합 추출물 100mg/kg/day)에서 대조군 대비 부동상태가 지속되는 시간이 유의미하게 감소하였고, 활동상태가 지속되는 시간이 유의미하게 증가한 것을 알 수 있다. 더욱이, 고농도군에서 부동상태가 지속되는 시간은 양성대조군 보다 감소하였고, 활동상태가 지속되는 시간은 양성대조군 보다 증가하였다.
실시예 2-4. 꼬리 현수 실험(Tail suspension test; TST)
실시예 2-3에서 강제 수영 실험을 수행한 다음 날(도 1), 30x30x50cm의 플라스틱 사각장비상단에 상기 6개의 군에 속하는 마우스의 꼬리를 매달아 6분간 행동을 관찰하였다. 행동관찰 영상은 소프트웨어(Smart Junior, Panlab SL, Barcelona, Spain)에 연결된 비디오카메라를 이용하여 촬영하였다.
꼬리가 매달린 마우스는 활동 또는 부동 자세를 보이는데 적색 조명하에서 소음이 차단된 상태에서 6분간 꼬리 현수 실험을 시행하여 부동자세를 취하는 시간을 소프트웨어 자동기록 상태에서 측정하고, 그 결과는 도 4a와 4b에 나타내었다. 구체적으로 도 4a는 꼬리 현수 실험에서 마우스가 움직인 시간을 나타내고, 도 4b는 꼬리 현수 실험에서 마우스가 부동상태였던 시간을 나타낸다. 마우스가 매달려있는 상태에서 아무런 움직임 없이 완전히 멈춰 있는 상태를 부동상태로 간주하였다.
도 4a 및 도 4b에 나타난 바와 같이, 정상군 대비 스트레스를 받은 대조군에서 움직임이 현저히 감소하고 부동상태를 취하는 시간이 증가하였다. 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 추출물을 투여한 군에서는 대조군 보다 움직임이 증가하였고, 부동상태를 취하는 시간은 감소하였다. 특히 고농도군에서는 양성대조군 보다 움직인 시간이 증가하였고, 부동상태를 취하는 시간이 감소한 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3. 복합 추출물의 뇌 해마 영역 신경세포 생성에 대한 효과
신경세포 생성은 신경 줄기세포 또는 전구세포로부터 뉴론이 생성 또는 재생되는 과정이고, 신경세포 생성에는 DCX(Doublecortin)와 같은 단백질이 관여한다. 우울증과 같은 다양한 신경 정신 질환 등은 해마의 신경세포 생성을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 우울증 및 불안장애는 두뇌의 신경 재생성을 감소시키므로 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 추출물의 뇌 해마 영역 신경세포 생성에 미치는 영향을 확인하기 위하여 면역염색을 수행하였다.
실시예 2에서 수행한 모든 행동관찰(OFT, FST, TST) 평가 후, 균일한 조건 하에 모든 그룹 당 2마리 개체를 선별하여 경심관류(transcardiac perfusion)을 실시하여 뇌 모세혈관 내 혈액을 모두 제거하고 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)로 관류하여 뇌조직을 고정하였다. 이를 Leica CM1900 Cryostat(Leica microsystem, Germany)을 이용하여 35㎛의 두께로 박편하고, 박편된 조직절편을 조직학적 분석 실험에 사용하기 전까지 free floating buffer에 유동상태로 -20℃에서 보관하였다. 조직학적 분석을 위해 PBS로 세 번 세척한 후 0.3% 과산화수소를 5분 동안 처리하여 조직에 내재해 있는 퍼옥시다제(peroxidase) 활성을 제거하였다. 이 조직절편을 10% 노말 세럼(normal serum; N/S)에 한 시간 방치하였다. 그 후 0.5% N/S에 희석된 항체가 포함된 용액에 하루 동안 4℃에서 방치하였다. 그 후 조직절편을 2차 항체(alexa-fluor488, alexa-luor594; Invitrogen)가 포함된 용액에 2시간 방치하였다. 조직절편을 PBS로 세 번 세척한 후 세포 핵 염색을 위해 DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole)를 첨가하여 5분간 방치하였다. PBS로 세 번 세척한 후 글라스 슬라이드에 올리고, 마운팅 배지(Vector Laboratories)를 사용하여 마운팅하였다. 그 후 488nm Argon ion 레이저가 장착된 Zeiss LSM 510 Metaconfocal microscope(Zeiss, Germany)를 이용하여 DCX-양성 신호를 관찰하고 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5는 뇌 해마 영역에서 면역염색에 의한 황기 및 단삼의 복합 추출물 투여에 따른 DCX-양성 신호 및 DCX-양성 신호를 정량한 그래프를 나타낸다.
도 5에 나타난 바와 같이, 정상군에 비해 스트레스를 받은 대조군은 신경세포 재생에 관여하는 DCX-양성 신호가 감소되는 것을 관찰할 수 있고, 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 추출물을 투여시에 DCX-양성 신호가 증가되었고, 중농도군 및 고농도군에서 양성대조군보다 DCX-양성 신호가 증가되었음을 관찰할 수 있었다. 따라서 이러한 결과로부터 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 추출물은 신경세포 생성에 관여하는 DCX의 활성을 증가시키는 것을 알 수 있다.
실시예 4. 복합 추출물의 뇌 솔기핵 영역 신경전달물질에 대한 효과
5-HT(5-hydroxtryptamine)는 중추신경 및 말초신경계에 존재하는 세로토닌 수용체로서, 5-HT는 감정, 식욕, 인지, 구토, 내분비계 기능, 소화기계 기능, 운동기능, 향신경성, 지각, 감각 기능, 성, 수면 및 혈관계 기능 등 거의 모든 생리학적, 행동학적 영향을 갖는 것으로 알려져 있다. 특히 정신과 질환의 치료(우울증, 불안장애)를 위해 최근 사용되고 있는 대부분의 약물들이 세로토닌성 기전(serotonergic mechanism)을 거쳐 작용하고, 5-HT 세포체(cell body)가 뇌간 솔기핵(brainstem raphe nuclei)에 밀집되어 있으면서 중추신경계 신경축(neuraxis)의 모든 영역에 영향을 미치는 거대한 신경돌기를 갖는 것이 알려져 있다.
뇌 박편조직에서 우울증에 가장 주요한 역할을 하는 세로토닌의 분비 및 생성 정도 판단하기 위해, 5-HT 항체인 monoclonal anti-5-HT antibody(1:400, Abcam, USA) 및 2차 항체로서 alexa-fluor488 goat secondary antibody(1:1000, Abcam, USA)를 사용하였다는 점을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 면역염색을 수행하고 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6은 솔기핵에서 면역염색에 의한 황기 및 단삼의 복합 추출물 투여에 따른 5-HT 양성 신호 및 5-HT 양성 신호를 정량한 그래프를 나타낸다. 도 6에 나타난 바와 같이, 정상군에 비해 스트레스를 받은 대조군은 5-HT 양성 신호가 감소되는 것을 관찰할 수 있고, 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 추출물을 투여시에 5-HT 양성 신호가 증가되었고, 중농도군 및 고농도군에서 양성대조군보다 5-HT 양성 신호가 증가되었음을 관찰할 수 있었다. 따라서 이러한 결과로부터 본 발명의 일 구체예에 따른 황기 및 단삼의 복합 추출물은 뇌 박편조직에서 우울증에 중요한 역할을 하는 5-HT의 활성을 증가시키는 것을 알 수 있다.
실시예 5. 복합추출물의 뇌 해마 영역 미세아교세포 활성화 감소 효과
뇌 박편조직은 뇌의 선천성 면역세포이자 대식작용을 하는 미세아교세포의 활성 정도를 판단하기 위해 면역염색을 수행하였다. 미세아교세포 활성화를 위해 사용된 특이적 항체는 항-Iba-1이며, 면역조직화학 염색법은 다음과 같이 수행하였다. 실시예 3에서 박편된 뇌조직 절편을 조직 내의 과산화수소의 비특이적 반응을 차단하기 위해 1% H2O2로 5분 동안 반응시켰다. 이 후 5% normal chicken serum을 가하고 1시간 동안 실온에서 반응시킴으로써 비특이적 면역반응을 제거한 뒤에 1차 항체 rabbit polyclonal anti-Iba1(Iba1 1:400, Wako, Japan)를 가하고 4℃에서 24시간 이상 반응시켰다. 다시 조직을 세척한 후 바이오틴(biotin)이 붙은 2차 항체를 2시간 동안 가한 후에 세척하였다. 아비딘-바이오틴 퍼옥시다제 복합체(Avidin-biotin peroxidase complex; Vector Laboratories)을 90분 동안 조직에 가한 후에 세척하고, 0.01% H2O2를 포함하는 0.02% DAB(3, 3′-diaminobenzidine tetrahydrochloride; Sigma, St.Louis, MO, USA)로 발색하고, 발색된 조직 절편을 탈수시킨 후, 자일렌으로 투명화하고 마운팅 용액을 이용하여 봉입하였다.
도 7은 뇌 해마 영역에서 면역염색에 의한 황기 및 단삼의 복합 추출물 투여에 따른 Iba-1 양성 신호 및 Iba-1 양성 신호를 정량한 그래프를 나타낸다. 염색된 조직을 현미경으로 관찰하여 사진을 촬영한 후 염색된 세포 수를 산출하여 그래프로 Iba-1 양성 신호를 정량화하였다.
도 7에 나타난 바와 같이, 정상군 대비 스트레스를 받은 대조군에서 Iba-1 양성신호가 2배 정도 상승하였고, 황기 및 단삼의 복합 추출물의 투여에 의해 Iba-1 양성 신호가 감소하였다. 따라서 이로부터 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 추출물에 의해 미세아교세포의 활성을 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 6. 복합 추출물의 우울 및 불안행동과 연관된 인자들에 대한 효과
실시예 6-1. 스트레스성 호르몬으로서 코르티코스테론(Corticosterone)에 대한 효과
스트레스로 인해 우울증이 유발되면 HPA(hypothalamic-pituitary-adrenal)축의 과잉 활성으로 코르티코스테론의 농도가 증가한다. HPA 축의 과잉 활성은 우울증과 연관된 생물학적 이상의 한 지표이며, 이러한 지속적인 스트레스 자극은 해마를 축소시키고, 코르티코스테론 농도를 지속적으로 증가시킨다. 또한 CMS에 노출된 동물모델에서 HPA축의 과잉활동으로 인해 과발현되는 코르티코스테론과 사람의 코르티솔(cortisol)은 유사한 것으로 검증되었다. 따라서 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 추출물을 투여시 코르티코스테론 농도를 측정하였다.
실시예 2에서 수행한 모든 행동관찰 평가 후 각각의 그룹 당 6마리의 마우스를 희생시키고, 균일한 조건 하에 혈액을 채혈하여 30분 이상 두어 혈액을 응고시켰다. 이를 4℃, 3,000 rpm에서 15분간 원심분리하고, 혈청(serum)을 분리하여 분석에 사용하였다. 코르티코스테론 농도는 일반적으로 사용하는 EIA kit(Corticosterone EIA kit, Oxford Biomedical Research, USA)를 이용하여 측정하고, 그 결과를 도 8a에 나타내었다.
도 8a에 나타난 바와 같이, 지속적으로 스트레스에 노출된 대조군은 코르티코스테론의 농도가 정상군에 비해 월등히 높았고, 대조군에 비해 복합 추출물을 투여한 모든 그룹에서 코르티코르스테론의 농도가 낮았다. 중농도군 및 고농도군에서는 양성대조군 보다 코르티코르스테론의 농도가 낮았다. 따라서 이로부터 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 추출물은 스트레스로 인해 발생되는 HPA 축의 과잉활동을 저해하는 효능이 있는 것을 알 수 있다.
실시예 6-2. 일산화질소(Nitric oxide; 이하 NO) 생성 억제 효과
우울증은 뇌 미세아교세포의 활성화 및 신경 염증이 매개된 질환으로 알려져 있으므로, 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 추출물의 염증매개물질인 NO 생성억제 효과를 평가하였다.
BV-2 미세아교세포(ATCC, Teddington, UK)를 2mM/L 글루타민, 100unit/㎖ 페니실린, 100㎍/㎖ 스트렙토마이신, 10% 열-불활성화 소태아혈청(FBS)이 포함된 DMEM(Dulbeco's Modified Eagle's Medium; GIBCO BRL, USA)를 사용하여 37℃, 5% CO2 상태에서 배양하였다. 배양된 세포가 바닥 면적의 90% 가량 차도록 성장하면 계대배양을 실시하였고 대수 성장기의 세포를 실험에 사용하였다.
실시예 1에서 수득한 복합 추출물이 미세아교세포로부터 과도하게 생성되는 염증매개물질인 NO의 양을 감소시킬 수 있는지 여부를 살펴보기 위하여, 생성되는 NO 농도를 Griess 반응을 이용하여 측정하였다. BV-2 미세아교세포를 2x105세포/㎖ 농도로 24-웰 플레이트에 12시간 배양하고, 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 추출물을 5, 10 또는 20㎍/㎖ 농도로 미세아교세포에 30분간 처리한 후 LPS(lipopolysaccharide) 1㎍/㎖을 처리하여 24시간 배양하여 세포를 활성화(activation)시켰다. 미세아교세포로부터 생성된 NO의 양은 세포 배양액을 수거한 다음 배양액 100㎕에 Griess시약(Griess reagent: 1% 술파닐아미드 0.1% 나프틸－에틸렌디아민 디수화염화물/2.5% H3PO4) 100㎕을 첨가하여 37℃, 20분간 암반응시킨 후 마이크로플레이트 리더를 이용하여 540nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포 배양액 내 NO의 농도는 NaNO2 표준액의 정량곡선을 기준으로 계산하여 그 결과값을 도 8b에 나타내었다.
도 8b는 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 추출물 첨가에 따른 일산화질소(NO) 농도의 변화를 나타낸다. 도 8b에 나타난 바와 같이, 지속적으로 스트레스에 노출된 대조군은 NO 농도가 정상군에 비해 월등히 높았고, 대조군 대비 복합 추출물을 처리한 모든 그룹에서 NO의 농도가 낮았다. 또한 양성대조군 대비 복합 추출물을 처리한 모든 그룹에서 NO의 농도가 낮았다. 따라서 이로부터 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 추출물은 항불안 또는 항우울에 효과 있는 것을 알 수 있었다.
6-3. 염증성 사이토카인 (TNF-α, IL-1β)에 대한 효과
우울증은 스트레스에 대한 유전적 취약성을 가진 개인에서 외적 및 내적 스트레스에 의해 발생되고 사이토카인은 이에 관련하여 스트레스와 관련된 정보를 중추신경계와 내분비계로 전달한다. 최근 사이토카인 시스템에 취약성이 있는 개인에서 우울증상의 발현과 지속에 중요한 역할을 담당하고 있는 것이 밝혀지고 있고, IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α의 수용체들은 해마와 시상하부에 고밀도로 위치하고 있다.
따라서, 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 추출물이 염증물질인 전염증성 사이토카인에 대한 억제 효과를 조사하기 위해 TNF-α및 IL-1β에 대하여 효소면역분석법(Enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA)을 수행하였다.
실시예 2에서 모든 행동관찰 평가 후, 각 그룹 당 6마리 개체를 희생시켰다. 균일한 조건 하에 뇌를 제거하여 즉시 해마를 분리하였다. 분리한 해마를 RIPA 용해 버퍼(Radioimmunoprecipitation assay lysis buffer; LPS solution, Ref. of Korea) 과 함께 균질화하고, DuoSet ELISA Development System(R&D Systems 또는 BD science)을 이용하여 제조사의 지침에 따라, TNF-α 및 IL-1β의 양을 측정하여 그 결과를 도 8c 및 도 8d에 나타내었다.
도 8c 및 도 8d는 각각 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 추출물 첨가에 따른 TNF-α 및 IL-1β의 양을 나타낸다. 도 8c 및 도 8d에 나타난 바와 같이, 지속적으로 스트레스에 노출된 대조군은 TNF-α 및 IL-1β 농도가 정상군에 비해 현저히 증가하였고, 대조군 대비 복합 추출물을 투여한 모든 그룹에서 TNF-α 및 IL-1β의 농도가 감소하였다. 고농도군에서는 양성대조군 보다 TNF-α 및 IL-1β의 농도가 낮았고 중농도군에서는 양성대조군과 TNF-α의 농도는 비슷한 수준이었고, 양성대조군보다 IL-1β의 농도가 현저히 낮았다.
Claims (4)
- 황기 및 단삼의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 황기 및 단삼의 복합 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4개의 알코올, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 글리세린, 아세톤, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 클로로포름, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 헥산, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 용매로 추출된 것인 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 복합 추출물은 황기와 단삼을 1:10 내지 10:1의 중량비로 혼합하여 추출한 것인 조성물.
- 황기 및 단삼의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안장애의 개선용 건강기능식품.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| X601 | Decision of rejection after re-examination |