KR20110027417A - 알러지성 피부질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

알러지성 피부질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염을 활성성분으로서 포함하는 알러지성 질환의 예방, 개선, 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112009055825525-PAT00001
상기 화학식 3에서,
R1은 히드록시기 또는 C1-C3 알콕시이다.

Description

알러지성 피부질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물{A pharmaceutical composition for preventing or treating an allergic dermatologic disease}
본 발명은 파이톨 또는 그의 유도체를 활성성분으로서 함유하는 약학 조성물, 건강기능식품용 조성물, 및 화장용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 파이톨 또는 그 유도체를 활성성분으로서 함유하는 아토피를 비롯한 알러지성 질환을 예방, 치료, 또는 개선하기 위한 약학 조성물, 건강기능식품용 조성물, 및 화장용 조성물에 관한 것이다.
최근에는 식생활의 변화, 스트레스의 가중, 환경오염의 증가 등으로 인해 알러지성 질환이 매년 증가하고 있다. 현재 우리나라 전 인구의 5% 이상이 알러지 또는 아토피로 고생하고 있는 것으로 보고되고 있으며, 앞으로 계속 증가하여 최대 10%가 넘을 것으로 예상되고 있다.
알러지(Allergy)란 이물질(항원, Allergen)에 대해 생체가 특이적이고 변형된 반응을 나타내는 생화학적 현상이며, 이때 방출된 물질이 알러지 증상을 일으키게 되면 알러젠(Allergen)이라 하고 그 결과 생긴 질환을 알러지성 질환이라고 한다. 알러지(Allergy) 반응은 위장관 알러지, 알러지성 피부염, 알러지성 비염 및 기관지성 천식 등과 같은 제1형 과민반응(아나필락틱반응)에서부터 만성염증을 유발하는 제4형 과민반응(지연형과민반응)에 이르기까지 다양하다.
특히 제 1형 과민반응은 항원이 비만세포와 호염기구의 표면에 부착되어 있는 IgE 항체에 접촉됨으로써 표적세포를 활성화시켜 히스타민, 세로토닌, 루코트리엔, PAF(Platelet Activating Factor) 등의 화학 매체를 분비하여 혈관관 평활근을 수축시킨다고 알려져 있는데 이는 주로 제4형(지연형)과 복합되는 경우가 많다. 이러한 알러지 반응은 아직까지 근본적인 치료보다는 대증요법을 통한 치료를 하고 있으며, 치료에 사용하는 약물들, 예을 들면 사이클로스포린 A, 스테로이드 제제, 항히스타민제 등은 모두 부작용이 심하여 최근에는 천연 물질을 이용한 알러지성 질환 치료제에 대한 관심이 높아졌다.
한편, 쑥(Artemisia sp.)은 한국을 비롯한 아시아와 유럽지역 등에 분포되어 자생하는 국화과(Compositae)의 다년생 초본 식물로서, 약 400 여종이 존재하는 것으로 알려져 있고 이 중에서 300 여종이 우리나라에 자생하고 있다. 특히, 사자발쑥(Artemisia princeps)(일명, 강화약쑥)은 강화 지역에서만 자생하는 특산물로서 약용으로 사용되며 일반 쑥에 비해 약효가 탁월한 것으로 알려져 있다.
쑥의 추출물은 아토피의 예방 또는 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 한국특허공개 2002-0035322는 쑥 추출물, 특히 인진쑥 추출물을 함유하는 아토피성 피부용 화장료 조성물을 개시하고 있다. 또한, 한국특허공개 2009-0038085는 사자발쑥(Artemisia Princeps)의 추출물 등을 다른 각종 생약 추출물과 함께 함유하는 아토피 개선에 효과가 있는 화장료 조성물을 제공한다.
이와 같이, 각종 쑥(Artemisia sp.)은 아토피성 피부를 개선하는데 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이러한 생약은 그 단위 중량당 약리 활성이 강력하지 못하여 생약 자체가 가지고 있는 약리 효과보다 증강된 약물의 개발이 필요하다.
이에 본 발명자들은 알러지성 질환에 효과가 우수한 생약 유래 물질을 개발하기 위해 연구한 결과, 생약으로부터 알러지성 질환에 효과가 있는 특정 화합물을 분리하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 생약에서 분리된 특정 화합물 또는 그 유도체를 활성성분으로서 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 생약에서 분리된 특정 화합물 또는 그 유도체를 활성성분으로서 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 생약에서 분리된 특정 화합물 또는 그 유도체를 활성성분으로서 포함하는 알러지성 피부질환의 예방 또는 개선용 화장용 조성물을 제공하는 것이다
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염을 활성성분으로서 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112009055825525-PAT00002
상기 화학식 3에서,
R1은 히드록시기 또는 C1-C3 알콕시이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염을 활성성분으로서 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염을 활성성분으로서 포함하는 알러지성 피부질환의 예방 또는 개선용 화장용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.
본 발명자들은 알러지성 질환의 예방, 개선, 또는 치료에 우수한 효과를 갖는 생약 유래의 물질을 개발하기 위해 연구한 결과, 하기 화학식 1로 표현될 수 있는 생약 유래의 파이톨 및 그 유도체가 알레르기성 질환의 예방, 개선, 또는 치료 효과가 우수하다는 것을 발견하게 되었다.
[화학식 1]
Figure 112009055825525-PAT00003
상기 화학식 3에서,
R1은 히드록시기 또는 C1-C3 알콕시이다.
상기 화학식 1에서 R1이 히드록시기인 파이톨은 사자발쑥, 싸주아리쑥, 인진쑥, 들깻잎, 인삼잎, 오가피잎, 돌외잎, 뽕나무잎, 및 음나무잎 등에 존재하는 성분으로 알려져 있다. 그러나, 파이톨은 종래 항알러지성 질환에 효과가 있는 것으로는 전혀 알려진 바가 없다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 공지된 방법에 의해 상기 화학식 1의 화합물 또는 유도체를 함유하는 임의의 생약으로부터 분리하여 얻을 수도 있고, 유기 합성 분야에서 공지된 통상의 기술을 이용하여 화학적으로 합성하여 얻어질 수도 있다. 또한, 생약으로부터 추출된 물질로부터 치환기 변경 등의 방법에 의해 반합성 방법으로 제조될 수도 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염를 함유하는 생약은 대표적으로 사자발쑥, 싸주아리쑥, 인진쑥, 들깻잎, 인삼잎, 오가피잎, 돌외잎, 뽕나무잎, 및 음나무잎 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 사자발쑥으로부터 얻어질 수 있으며, 사자발쑥를 수증기 증류하 여 얻어진 정유성분 또는 사자발쑥의 유기용매 추출물로부터 얻어질 수 있다. 상기 사자발쑥은 생쑥 또는 장기간 묵힌 쑥을 사용할 수도 있다. 또한, 상기 화학식 1의 화합물은 사자발쑥의 정유성분으로서 하기 본 발명에 따른 약학 조성물, 건강기능식품용 조성물, 또는 화장료 조성물에 포함될 수도 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 사자발쑥을 수증기 증류하여 얻어진 정유성분 또는 사자발쑥을 헥센을 추출용매로 하여 얻어진 추출물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 디클로로메탄)로 용출시켜 얻어진 각각의 분획에 대해 탈과립 억제 효능 시험시 가장 우수한 분획을 취함으로써 얻어질 수 있다. 이러한 일 구현예에 따른 방법으로 얻어진 화학식 1의 화합물을 사자발쑥 수증기 증류 정유분획, 사자발쑥 수증기 증류잔사의 알코올 추출 분획, 및 비교 약물과 함께 탈과립 억제 효능 평가시험(실험예 1), 항알러지 저해 효과 시험(실험예 2), 만성 접촉성 피부염 평가시험(실험예 3), 및 소양행동 측정 시험(실험예 4)을 수행한 결과 파이톨이 사자발쑥 수증기 증류 정유분획, 사자발쑥 수증기 증류잔사의 알코올 추출 분획에 비해 현저히 우수한 효과를 나타내었으며, 비교 약물과 유사하거나 우수한 효과를 나타내었다. 이러한 실험 결과로부터, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염은 알레르기성 질환의 예방, 치료, 및 개선에 효과가 있다는 것을 알 수 있다. 상기 알러지성 질환은 알러지성 비염, 위장관 알러지, 기관지성 천식, 및 알러지성 피부질환을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니며 알러지성 질환으로서 공지되어 있는 임의의 알러지성 질환을 포함한다. 상기 알러지성 피부질환은 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 위축성 피부염, 담마진, 곤 충 알러지, 식품 알러지, 약품 알러지, 및 화장품 알러지를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
따라서, 본 발명은 다른 일 측면에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염을 활성성분으로서 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 무독성 염이란 약제학적으로 허용 가능한 임의의 염을 의미한다.
상기 약학 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 함께 포함하여 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 약제학적 제형으로 제제화될 수 있다. 상기 약제학적 제형은 경구투여제제, 주사제, 좌제, 국소투여용 제제, 경피투여제제, 및 경비투여제제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 임의의 제형으로 제제화되어 투여될 수도 있으며, 치료하고자 하는 알러지 질환에 따라 적절한 제형으로 제제화할 수 있다. 바람직하게는 경구 제형 또는 국소 투여용 제형으로 제제화할 수 있다. 상기 각각의 제형으로 제제화 시, 각각의 제형의 제조에 필요한 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 부가하여 제조할 수 있다. 상기 약학 조성물은 성인 남성을 기준으로 화학식 1의 화합물을 경구 투여 시 0.5 ~ 20 mg/kg/일로 1일 수회 나누어 투여할 수 있으며, 국소 투여 시 1일 수회 적정량을 도포할 수 있다. 상기 투여량은 투여 경로, 질병의 진행 정도, 성별, 나이, 체중 등에 따라 적절히 증감될 수 있다.
상기 경구 제형으로는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽제, 액제, 환제, 또는 엑스제로서 제제화될 수 있으며,경구 투여용 제형으로 제제 화 시 상기 담체로서 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제, 감미제, 안정제, 및 방부제 중에서 1 종 이상을 선택하여 사용할 수 있으며, 첨가제로는 향료, 비타민류, 및 항산화제 중에서 1 종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
상기 담체 및 첨가제는 약제학적으로 허용 가능한 것은 모두 가능하며, 구체적으로 희석제로는 유당, 옥수수 전분, 대두유, 미정질 셀룰로오스, 또는 만니톨, 활택제로는 스테아린산 마그네슘 또는 탈크, 결합제로는 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다. 또한, 붕해제로는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산나트륨, 폴라크릴린칼륨, 또는 크로스포비돈, 감미제로는 백당, 과당, 솔비톨, 또는 아스파탐, 안정제로는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 베타-사이클로덱스트린, 백납, 또는 잔탄검, 방부제로는 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 또는 솔빈산칼륨이 바람직하다.
또한, 상기 성분 이외에도 공지의 첨가제로서 미각을 돋구기 위하여, 매실향, 레몬향, 파인애플향, 허브향 등의 천연향료, 천연과즙, 클로로필린, 플라보노이드 등의 천연색소, 과당, 벌꿀, 당알코올, 설탕과 같은 감미성분, 또는 구연산, 구연산 나트륨과 같은 산미제를 혼합하여 사용할 수도 있다.
상기 국소 투여용 제형으로는 연고제, 크림, 로션, 또는 에어로졸로서 제제화될 수 있으며,제제화 시 필요에 따라, 아미노산, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 에틸렌디아민테트라초산디나트륨, 소듐바이설파이드, 소듐포름알데히드 설폭실레이트, 티오유레아, 아세톤소듐바이설파이트 등의 안정화제, 세라마이드, 글리세린, 프로필렌글리콜, 암모늄 알지네이트, 사이클로메치콘, 디메 치콘, 폴리덱스트로오스, 소듐히알루로니데이트, 소듐락테이트, 솔비톨, 트리아세틴, 트리에탄올아민, 자일리톨 등의 보습제, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류 등의 유화제, 안식향산나트륨, 파라옥시안식향산메칠, 파라옥시안식향산(이소)프로필, 파라옥시안식향산(이소)부틸, 솔비산, 솔빈산칼륨, 솔빈산나트륨, 디하이드로초산, 디하이드로초산나트륨, 염화벤잘코늄, 염화벤젠토늄, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸, 벤질알콜 등 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 제형화 방법 및 이에 사용되는 담체 및 첨가제에 대해서는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세하게 기재되어 있다.
본 발명은 또 다른 일 측면에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염을 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 개선을 위한 건강기능식품용 조성물을 제공한다.
상기 무독성 염이란 건강기능식품에 허용가능한 임의의 염을 의미한다.
본원발명에서 “건강기능식품”이란 건강기능식품에 관한 법률 제3727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, “기능성”이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
이러한 건강기능식품은 식품학적으로 허용 가능한 담체를 이용하여 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 건강기능식품의 제형으로 제제화될 수 있다. 상기 건강기능식품은 예를 들어 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 제, 액제, 에어로졸, 엑스제 등으로 제조될 수 있다. 상기 식품학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제로는 제조하고자 하는 제형의 제조에 당해 기술분야에서 사용 가능한 것으로 공지되어 있는 임의의 담체 또는 첨가제가 이용될 수 있다. 이와 같이 다양한 형태로 가공된 본 발명의 건강기능식품용 조성물은 알러지성 질환의 예방 또는 개선에 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 복용이 용이하여 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 파이톨을 함유하는 사자발쑥 또는 들깻잎 등의 생약은 오랫동안 한약재 또는 식품으로서 널리 이용되어 왔던 것이어서, 이로부터 유래된 화학식 1의 화합물 역시 독성 또는 부작용의 문제가 거의 없다고 볼 수 있으므로, 본 발명에 따른 약학 조성물 및 건강기능식품용 조성물은 질병의 예방, 개선 또는 치료 목적으로 장시간 사용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 장점이 있다.
본 발명은 또 다른 측면에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염을 포함하는 알러지성 피부 질환의 예방 또는 개선용 화장용 조성물을 제공한다.
상기 무독성 염이란 화장품에 허용 가능한 임의의 염을 의미한다.
상기 화장용 조성물은 당해 화장품 분야에 널리 공지되어 있는 방법으로 특정 제형으로 제조될 수 있으며, 화장품학적으로 허용되는 첨가제를 추가적으로 더 포함할 수 있다. 이러한 첨가제로는 안정화제, 용해화제, 유탁화제, 비타민, 안료, 향료, 또는 이들이 조합 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 제조하고자 제형의 종류에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 알러지성 피부 질환의 예방 또는 개선을 위한 화장용 조성물은 당해 기술분야에서 통상적으로 제조되는 임의의 제형으로 제조될 수 있으며, 예를 들어 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 샴푸, 계면활성제-함유 클렌징, 리퀴드 파운데이션 및 크림 파운데이션 등으로 제형화 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 유액, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 헤어 에센스, 린스 등의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제, 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 카르복실비닐폴리머, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 글리세린 지방족 에스테르, 폴리에틸렌경화피마자유, 방부제 또는 소르비탄 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 향료, 농글리세린, 부틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화이소스테라일 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 유화현탁제, 미세결정성 셀룰로오스, 카르복시비닐폴리머, 점증제 또는 방부제 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면활성제 함유 클렌징이 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성유, 라놀린 유도체, 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 피부 또는 두피에 자주 도포함으로써 알러지성 피부 질환을 예방 또는 개선 시킬 수 있으며, 화장품에 매우 민감하여 알러지성 피부염이 악화되거나 유발되는 사람에게 매우 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 파이톨을 함유하는 사자발쑥 또는 들깻잎 등의 생약은 오랫동안 한약재 또는 식품으로서 널리 이용되어 왔던 것이어서, 이로부터 유래된 화학식 1의 화합물 역시 독성 또는 부작용의 문제가 거의 없다고 볼 수 있으므로, 본 발명에 따른 화장용 조성물은 알러지성 피부질환의 예방 또는 개선 목적으로 장시간 안심하고 사용할 수 있는 장점이 있다.
앞서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 파이톨 또는 그 유도체인 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염은 알러지성 질환의 예방, 개선, 또는 치료에 효과가 있다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성염을 포함하는 조성물은 활성성분으로서 생약 추출물이 아닌 알러지성 질환에 효과가 있는 특정 화합물을 포함하므로 보다 높은 효능을 갖는 약학 조성물, 건강기능식품용 조성물, 또는 화장용 조성물로서 사용될 수 있는 장점이 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 파이톨의 분리 및 동정(1)
강화산 사자발쑥 생쑥 0.5 kg을 수증기 증류 장치에 넣고 증류수를 넣고 오일 배쓰 상에서 4 시간 가열하여 정유성분을 분리하였다.
상기 분리된 정유성분 분획을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (3 x 50 cm)에 헥산을 용출용매로 사용하여 성분을 분리하였다. 분리한 분획들에 대해 각각 RBL-2H3 세포을 이용하여 탈과립 억제효과를 측정하여 효과가 우수한 성분에 대해 동정하였다. RBL-2H3 세포을 이용하여 탈과립 억제효과 시험은 하기 실험예 1의 방법과 동일한 방법으로 수행하였다.
그 결과, 탈과립 억제효과가 가장 우수한 분획에 대해 화합물의 구조를 분석하였다. 화합물의 구조 분석은 다트메스(Direct Analysis in Real Time (DART) Mass Spectrometry)을 이용하여 분석하였다. 그 결과, 도 1의 매스 스펙트럼을 얻을 수 있었으며, 도 1로부터 탈과립 억제효과가 가장 우수했던 분획이 파이톨(MW. 296.3)인 것으로 확인되었다.
또한, 상기 탈과립 억제효과가 가장 우수한 분획에 대해 TLC를 수행하였다. 박층으로서 실리카 플레이트 60F254(Merck Co., USA), 전개용매로서 헥산:아세트산=10:1(V/V)를 사용하였고, 발색시약으로서 황산:메탄올=1:1(V/V)을 사용하였다. 그리하여 얻어진 TLC 결과를 촬영한 사진을 도 2에 나타내었다. 도 2에 따르면, 상기 분획은 단일 화합물만이 존재한다는 것을 알 수 있다.
실시예 2: 파이톨의 분리 및 동정(2)
상기 실시예 1에서 강화산 사자발쑥 생쑥 0.5 kg을 수증기 증류하는 대신 헥 센 2 L 중에서 침지시켜 약 12 시간 방치한 후 얻어진 상청액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 파이톨을 획득하였다.
비교예 1: 사자발쑥 수증기 증류 정유 분획의 제조
강화산 사자발쑥 생쑥 0.5 kg을 수증기 증류 장치에 넣고 증류수를 넣고 오일 배쓰 상에서 4 시간 가열하여 정유성분을 분리하였다.
비교예 2: 사자발쑥 알코올 분획의 제조
상기 비교예 1에서 수증기 증류하고 남은 잔사에 4 배의 에탄올을 가해 넣어 잘 흔들어 추출한 다음 여과하여 얻어진 여액을 감압 농축하여 사자발쑥 알코올 분획을 제조하였다.
실험예 1: 탈과립 억제 효능 평가 시험
상기 실시예 1에서 제조된 파이톨, 비교예 1 및 2에서 제조된 사자발쑥 수증기 증류 정유분획, 사자발쑥 알코올 분획, 및 비교 약물로서 아젤라스틴(Sigma Co. USA)을 검체로 이용하여 탈과립 억제 효능 평가시험을 수행하였다.
RBL-2H3 세포는 한국 세포주은행에서 분양받았으며, 10% FBS 및 L-글루타민이 함유된 DMEM 배지, 5% CO2, 37℃에서 배양하였다. 일주일에 2-3번 정도 계대배양 하였다.
RBL-2H3 세포의 탈과립 저해 활성 측정은 RBL-2H3 세포(5ㅧ105 cells/ml)을 24 웰 플레이트에 0.8 mL씩 분주한 뒤 마우스 모노클로날 IgE (0.5ug/ml)을 첨가하 여 하룻밤 배양하였다. 다음날 배지를 걷어내고 시라가니안 완충용액(siraganian buffer) (119 mM NaCl, 5 mM KCl, 0.4 mM MgCl2, 25mM PIPES, 40mM NaOH, pH 7.2)으로 0.5 mL씩 2 번 세척하였다. 그리고 다시 시라가니안 완충용액 (5.6mM 글루코오스, 1mM CaCl2, 0.1% BSA 첨가) 0.16 mL를 가해 37℃에서 10 분간 배양하였다. 이어서 검체를 0.04 mL 첨가하여 37℃에서 20 분간 배양하였다. 항원(antigen)인 DNP-BSA (1μg/ml) 0.02ml를 첨가하고 37℃에서 10 분간 배양하였다. 얼음 위에서 10 분간 방치하여 반응을 정지시켰다. 위의 반응액 중에 탈과립되어 유출되는 β-헥소사미니다제(β-hexosaminidase) 효소 활성을 측정하는 방법으로 탈과립 억제 효과를 평가하였다. 즉, 반응액을 원심분리한 후 96 웰 플레이트에 상등액 0.025 mL와 시트레이트 완충액(0.1M, pH 4.5)에 녹인 1 mM p-NAG(p-nitrophenyl-N-acetyl-β-D-glucosaminide) 0.02 5mL를 37℃에서 1 시간 반응시켰다. 그리고 나서 0.1M Na2CO3/NaHCO3 0.2 mL를 첨가하여 반응을 정지한 후 ELISA 리더 405 nm에서 흡광도를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure 112009055825525-PAT00004
상기 표 1에 나타난 바에 따르면, 아토피에서 볼 수 있는 탈과립 반응을 억 제하는 효과가 파이톨이 사자발쑥 수증기 증류 분획 및 사자발쑥 알코올 분획에 비해 매우 우수한 것으로 나타났다. 또한, 항히스타민제인 아젤라스틴에 버금가는 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
실험예 2: 수동형 피부 아낙필락시스 (항알러지) 저해 효과 평가 시험
상기 실시예 1에서 제조된 파이톨, 비교예 1 및 2에서 제조된 사자발쑥 수증기 증류 정유분획, 사자발쑥 알코올 분획, 및 비교 약물로서 아젤라스틴(Sigma Co., USA), 덱사메타손(Sigma Co., USA)을 검체로 이용하여 실험동물을 대상으로 수동형 피부 아나필락시스 저해 효과를 평가하였다.
수동형 피부아낙필락시스 모델 동물 제작은 먼저 DNP-BSA(Dinitrophenol-bovine serum albumin)에 대한 IgE 혈청을 생리 식염수로 희석한 10 ug를 에테르로 마취시킨 생쥐의 등에 주사하여 수동감작시키고 48 시간 후 DNP-HSA 0.2mg과 에반스 블루(evans blue) 1.6 mg을 포함한 생리 식염수 0.2 ml를 꼬리정맥에 주사하고 30 분후 경부탈골로 치사시켜 등에 누출된 에반스 블루 색소량을 측정하였다. 생쥐의 등의 일정 부위를 잘라 시험관에 넣고 1N-KOH 0.7 ml을 넣고 37℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. 이 시험관에 0.6 N 인산.아세톤 혼합액 (5:13) 4 ml를 가한 다음 진탕하고 여과하여 추출된 색소를 620 nm에서 비색정량하였다. 검체는 생리 식염수에 용해 또는 현탁하여 경구 또는 복강으로 항원투여 한 시간 전에 투여하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112009055825525-PAT00005
아토피에서 볼 수 있는 아낙필락시스 반응을 억제하는 효과가 파이톨이 사자발쑥의 수증기 증류 정유 분획에 비해 우수하였으며, 적은 용량을 사용하면서도 종래의 항히스타민제 및 항염증제에 비해 유사하거나 우수한 효과를 나타냈다.
실험예 3: 옥사졸론으로 유도한 만성 접촉성 피부염 평가 시험
상기 실시예 1에서 제조된 파이톨, 비교예 1 및 2에서 제조된 사자발쑥 수증기 증류 정유분획, 사자발쑥 알코올 분획, 및 비교 약물로서 덱사메타손(Sigma Co., USA)을 검체로 이용하여 실험동물을 대상으로 옥사졸론으로 유도한 만성 접촉성 피부염 평가 시험을 수행하였다.
옥사졸론(oxazolone)으로 유도한 만성접촉성 피부염 측정은 Fujii 등의 방법 (Fujii Y, Takeuchi H, Tanaka K, Sakuma S, Ohkubo Y, Mutoh S. Effects of FK506 (tacrolimus hydrate) on chronic oxazolone-induced dermatitis in rats. Eur J Pharmacol. 2002; 456:115-21)을 따랐다. 즉, 5 주령의 자성 마우스의 복부 털을 제거한 후 1.5 w/w% 옥사졸론 에탄올 용액 100 mL를 복부에 도포하여 감작시켰다. 일주일 후에 귀의 일정부위를 정해 두께를 Digimatic Micrometer(Mitsutoyo, Japan)로 측정하고 에탄올에 녹인 검체를 마우스 한쪽 귀에 20 ㎕씩 도포하여 건조시키고 30분 후에 옥사졸론 1 w/w%를 아세톤:올리브유 (4:1) 혼합용액에 녹여 동일한 방법으로 도포 하여 건조하였다. 다시 3 시간 후에 같은 방법으로 시료를 도포하였다. 이후 3일에 한번씩 같은 방법을 반복하며, 감작 후 16 일째 마지막으로 귀 두께를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure 112009055825525-PAT00006
상기 표 3의 결과에 따르면, 알러지에서 볼 수 있는 만성 염증반응에 대한 억제 효과는 파이톨이 사자발쑥의 수증기 증류 정유 분획 및 알코올 분획에 비해 우수한 것으로 나타났으며, 종래의 항염증제와 유사한 효과를 나타내었다.
실험예 4: 소양행동 측정 시험
상기 실시예 1에서 제조된 파이톨, 비교예 1 및 2에서 제조된 사자발쑥 수증기 증류 정유분획, 사자발쑥 알코올 분획, 및 비교 약물로서 아젤라스틴(Sigma Co., USA), 덱사메타손(Sigma Co., USA)을 검체로 이용하여 소양행동시험 모델 동물을 대상으로 소양행동 측정 시험을 수행하였다.
먼저 체중 20g 전후의 BALB/c 마우스에 검체를 경구 투여한 다음 1 시간 후 에 각각 아크릴 관찰 상자(22ㅧ22ㅧ24cm)에 10 분간 두어 환경에 순화시킨 뒤 목뒤의 등털을 제거하고 히스타민 300μg/μL를 29 게이지 니들(gauge neddle)로 피하 주사한 뒤 즉시 관찰상자에 넣고 1 시간 동안 무인 조건에서 소양행동을 비디오카메라로 녹화하여 관찰하였다. 소양행동은 생쥐의 뒷발로 목뒤를 긁는 행동을 1 회로 간주하며 연속적인 긁는 행위를 할 때에는 1초를 넘기면 1회 추가 한 것으로 간주하며, 귀나 머리를 긁거나 앞발을 핥는 등의 행동은 소양행위로 간주하지 아니하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure 112009055825525-PAT00007
상기 표 4의 결과에 따르면, 알러지에서 볼 수 있는 만성 염증반응에 대한 억제 효과에 있어서 파이톨이 가장 우수한 것으로 나타났다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따라 사자발쑥 정유성분 분획을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 얻어진 분획들 중에서 RBL-2H3 세포을 이용한 탈과립 억제 효과가 가장 우수한 분획에 대해 측정한 매스 스펙트럼이다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따라 사자발쑥 정유성분 분획을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 얻어진 분획들 중에서 RBL-2H3 세포을 이용한 탈과립 억제 효과가 가장 우수한 분획에 대해 박층크로마토그래피(TLC)를 수행한 결과를 촬영한 사진이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염을 활성성분으로서 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112009055825525-PAT00008
    상기 화학식 3에서,
    R1은 히드록시기 또는 C1-C3 알콕시이다.
  2. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염을 활성성분으로서 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112009055825525-PAT00009
    상기 화학식 3에서,
    R1은 히드록시기 또는 C1-C3 알콕시이다.
  3. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염을 활성성분으로서 포함하는 알러지성 피부질환의 예방 또는 개선용 화장용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112009055825525-PAT00010
    상기 화학식 3에서,
    R1은 히드록시기 또는 C1-C3 알콕시이다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 파이톨인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 사자발쑥, 싸주아리쑥, 인진쑥, 들깻잎, 인삼잎, 오가피잎, 돌외잎, 뽕나무잎, 또는 음나무잎으로부터 유래된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 사자발쑥의 정유 분획으로서 포함되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 알러지성 질환은 알러지성 비염, 위장 관 알러지, 기관지성 천식, 또는 알러지성 피부질환인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 알러지성 피부질환은 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 위축성 피부염, 담마진, 곤충 알러지, 식품 알러지, 약품 알러지, 또는 화장품 알러지인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 3 항에 있어서, 상기 알러지성 피부질환은 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 위축성 피부염, 담마진, 곤충 알러지, 식품 알러지, 약품 알러지, 또는 화장품 알러지인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 액제, 에어로졸, 엑스제, 연고제, 크림, 또는 로션인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 2 항에 있어서, 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 액제, 엑스제, 차, 젤리, 엑스, 또는 음료인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 3 항에 있어서, 현탁액, 유탁액, 크림, 로션, 샴푸, 계면활성제-함유 클렌징, 리퀴드 파운데이션, 크림 파운데이션, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 헤어 에센스, 또는 린스인 것을 특징으로 하는 조성물.
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KR20180053005A (ko) * 2016-11-11 2018-05-21 전주대학교 산학협력단 옥수수 수염, 들깻잎 및 포도가지 추출물을 유효성분으로 함유하는 항염용 조성물

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