CN101129424A - 沙棘果油在制备治疗老年神经变形性疾病药物中的应用 - Google Patents

Abstract

沙棘植物的果油或全果实油可治疗多种老年神经变形性疾病，包括痴呆性阿尔茨海默病、帕金森病、血管缺血性痴呆症、学习记忆衰退、老年性健忘症或失眠症等。通过服用沙棘果油可显著增加脑组织雌性激素－β受体、使酪氨酸羟化酶、粒细胞集落刺激因子、血管内皮生长因子等受体和细胞因子显著性增加。该药物成分简单。与其它药物相比，属于高效，安全，精简的药物。

Description

沙棘果油在制备治疗老年神经变形性疾病药物中的应用

技术领域：

本发明属于植物提取物的药物应用，用于治疗痴呆性阿尔茨海默病、帕金森病、学习记忆衰退以及脑衰老引起的失眠症等疾病。

背景技术：

老年性中枢神经变行性疾病临床表现为痴呆、记忆衰退、肌肉震颤、共济失调，进而可累及到智能，反映在解决问题和判断能力的丧失，并常伴以语言和空间定向的紊乱。临床症状的主要疾病包括：阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)、学习记忆衰退以及脑衰老引起严重的老年性失眠症等疾病。这些病通常都很难治疗，严重影响智力及正常生活。临床上依据老年神经性变形性疾病的特征，西医采用了众多新药诸如阿尔茨海默病(AD)，采用他可林、加兰他敏、依斯的明等、帕金森病采用安坦、左旋多巴、美多巴等；学习记忆衰退多采用脑复康等。对老年性严重失眠症多采用安定药等药物进行治疗。已有的生物学研究资料显示，较多研究者支持雌激素对老年神经变形性疾病的治疗作用。如妇女绝经后雌激素补充治疗能改善认知功能和记忆，降低痴呆发生的危险性。尽管雌激素显示出在抗脑衰老方面有显著特点，但临床研究显示雌激素有诱发肿瘤效应的危险性。长期服用雌激素可对阴道、子宫、乳腺产生不良影响，导致生殖系统肿瘤发生增加，特别是近些年的临床研究证实：雌激素治疗可导致其子宫内膜癌、心脑血管性疾病以及肺栓塞等疾病的风险指数大于效益指数。这使雌激素的临床应用受限。中药对老年性中枢神经变行性疾病的药物截至目前还没有较理想的治疗药物。

发明内容

本发明的目地是要克服现有中西药物治疗方法的不足，  提供一种治疗老年神经变形性疾病，如痴呆性阿尔茨海默病、帕金森病、学习记忆衰退以及失眠症等类疾病的药物。

为此，本发明提出沙棘果油在制备治疗老年神经变形性疾病药物中的应用。这里所说的老年神经变形性疾病主要包括痴呆性阿尔茨海默病、帕金森病、血管缺血性痴呆症、健忘症或由于退行性脑衰老引起的失眠症等。

以上所说的沙棘果油除了包括果汁油、果泥油外，还包括全果实油。

一般习惯上多称果汁油为果油。即采取免加热法从果汁(去掉种子)和果泥中以物理法提取的沙棘果油。全果实油则是从包括果肉、种子和果皮的整果，通过低温萃取分离而获得的沙棘果油。它们均属本专利沙棘果油上位概念的范畴，都在本发明的保护范围内。沙棘果油随着技术进步，不断有新的萃取分离方法出现。本研究进行了压榨、离心分离物理法、超临界C02低温萃取法比较，证实所得提取物是同一类物质。

本研究获取沙棘果汁油、全果实油或果泥油的方法均属现有技术-物理压榨分离法和超临界C02低温萃取法。提取方法不再赘述。

试验表明沙棘全果实油单味药、沙棘果油单味药以及二者(全果实油：果油)按1∶1比例混合的制剂都能获得较好效果。其中以沙棘全果实油及混合油的效果更佳。本发明所说的沙棘全果实油是指全果实(包括果肉、种子、果皮)采用超临界C02低温萃取技术提取的混和油。沙棘果油通常是指从沙棘植物鲜果(去籽)中提取的果汁油或免加热法从果泥(鲜果压出果汁后的新鲜果实泥)中经物理离心分离提取的果油。果汁油和果泥油统称果油。常规全果实油的提取方法是取干燥粉碎的全果实，采取有机溶剂法、CO2萃取法、分子蒸馏法等技术进行提取。经物理离心分离提取的果油和从干燥粉碎的全果实中萃取的全果实油的成分含量稍有差异，但试验证实在临床上治疗效果相似。仅是治疗中单独服用果油的剂量比全果实油剂量稍大。如将全果实油和果汁油二者按重量1∶1比例混合使用，治疗效果与全果实油相当，而服用剂量减少20％。全果实油和果油的混合油，在本发明中也属果油的范畴。

为便于口服和携带，可制备成软胶囊、口服液及固体硬胶囊、冲剂等多种剂型。

试验分别对沙棘果汁油、全果实油及二者按1∶1混合的配方进行研究。

发明的优点或积极效果

经动物药效学证实，对老龄鼠老年性中枢神经功能变行性疾病有显著作用。它可以显著提高脑部雌性激素β受体，使雌性激素受体(ERβ)神经元的数量显著性增加；并且使酪氨酸羟化酶、粒细胞集落刺激因子、血管内皮生长因子等受体和细胞因子显著性增加。从而证实沙棘全果实油、果油确可作为治疗痴呆性阿尔茨海默病、帕金森病、学习记忆衰退以及脑衰老引起的失眠症等疾病的药物。其作用与雌性激素相当，却没有雌激素的多项副作用。

具体实施例

试验方法：试验对象分为六组：全果实油组、果油组、全果实油与果油二者按重量1∶1混合组及老龄雌激素组、老龄鼠空白组和青年鼠空白对照组。全果实油组大鼠每日服用量1.0克/公斤。果油组大鼠每日服用量1.2克/公斤。全果实油和果油二者重量1∶1混合组每日服用量0.8克/公斤。其中雌激素组、老龄鼠组和青年鼠组为样品对照和空白对照组。限于篇幅，现将有关试验结果综述如下：

1、雌性激素β受体(ERβ)

分别给予沙棘全果实油、果油、混合(全果实油+果油)油后，服药组老龄大鼠下丘脑ERβ阳性神经元的数目增加，与老龄空白对照组比较差异具有显著性(P＜0.05)。效果与雌激素组类似。全果实油、果油以及二者混合油组的大鼠下丘脑弓状核ERβ阳性神经元数目影响的详细资料及图表限于篇幅未附。可按审查员有要求随时呈上，以下各项均同。

2、酪氨酸羟化酶(TH)

给予沙棘全果实油、果油、混合油后，服药组老龄大鼠下丘脑弓状核和室周区的TH阳性神经元的数目与老龄空白对照组比较差异有显著性(P＜0.05)。效果与雌激素组类似。

3、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)

给予沙棘全果实油、果油、混合油后，服药组老龄大鼠与老龄空白对照组比较脑内的G-CSF阳性星形胶质细胞的染色强度，发现其G-CSF阳性星形胶质细胞的染色强度减弱，说明药物具有抑制神经细胞凋亡的作用。服药组与老龄空白对照组比较差异性显著(P＜0.01)。其服药组大鼠的G-CSF阳性血管的相对面积和染色强度与老年空白对照组比较有显著性差异(P＜0.05)。研究证实脑内G-CSF是抑制脑神经细胞的凋亡因子，脑内G-CSF的变化显示药物对抑制脑神经细胞凋亡的显著性作用。

4、血管内皮生长因子(VEGF)

给予沙棘全果实油、果油、混合油后，服药组老龄大鼠与老龄空白对照组比较，红核VEGF阳性神经元的数目显著增加(P＜0.01)；VEGF阳性血管的相对面积及染色强度均有显著增加(P＜0.05)，效果优于雌激素。

大量研究提示，沙棘全果实油、果油、混合(果实油+果油)油有类似于雌激素样的作用，通过提高下丘脑ERβ的表达发挥对脑的治疗作用；提高老年大鼠脑血管的VEGF的表达，提示具有扩张血管、保护血管内皮细胞的功能，并可刺激细胞新生、增加脑组织血液灌流。为临床治疗缺血性脑血管疾病提供了实验依据。更为重要的是，本专利在同等试验条件下试验老龄鼠没有任何诱发肿瘤效应的倾向性，而雌性激素组在试验后检测到易致神经细胞癌和小细胞癌的烯醇化酶物质。前期的研究还证实：老龄雌性鼠经服用全果实油、果油、混合(果实油+果油)油制剂后，其肝脏的谷氨酸和天冬氨酸含量增加，尤其脑组织中的谷氨酸和天冬氨酸的含量显著增加(多达血中或其他部位的300倍左右)进而促进脑组织中的ATP转化生成cAMP，并通过腺苷环化酶cAMP和蛋白激酶PKA的信号转导通路完成促学习记忆和修复大脑记忆衰替退、促脑细胞年轻化的过程。这是脑中cAMP/PKA转导系统的一个特点。

本试验各项报告的详细资料、数据及图表照片均可按审查员要求随时奉上。

沙棘植物是胡颓子科的落叶灌木或小乔木，分布在亚洲及东欧等地区，在中国的主要种属为中国沙棘和中亚沙棘。中国分布的地区为西北，东北，西南等省。沙棘多生长于干燥的沙漠或高寒地区。

二、人体试验：全果实油组成人每日的服用量6毫升，果油组8毫升。混合组每日服用量5毫升。

治疗痴呆性阿尔茨海默病：

取医院收治入选病例120例。每日口服全果实油6毫升，连续服用100天。60例痴呆性阿尔茨海默病患者随机按果油组、老年痴呆性阿尔茨海默病安慰剂组分组，经试验后分别统计，其中药物组有效率90.58％，显效率55.32％，治愈率38％。治愈的病人经核磁共震图像分析其病人脑沟裂均不同程度改善或正常。(选取病人治疗的最佳时段当发现病人记忆力衰退或迟钝、动作缓慢、呈抑郁态为该药物服用的最佳治疗期)。服安慰剂模拟药组60例，经试验后统计，发现病人反应迟钝、动作缓慢以及脑沟裂未见有改善的变化。

帕金森病：50例帕金森病随机分组试验并统计，有效率92％，显效率68％。治愈率46％。早期治疗效果显著。学习记忆衰退(健忘症)：38例学习记忆衰退病人随机分组试验并统计：有效率94％，显效率78％。治愈率41％。早期治疗效果显著。缺血性脑血管疾病：20例缺血性脑血管疾病分组试验并统计，有效率96％，显效率70％，治愈率52％。早期治疗效果显著。失眠症：60例失眠症病例随机分组试验并统计，有效率92％，显效率53％。治愈率48％。早期治疗效果显著。这里有效率指临床症状改善、显效率指临床症状明显减轻、治愈率指恢复正常。上述病症的治疗一般需经过数周以上的治疗周期。之后都能有效改善或治愈相关症状。限于篇幅，不可能一一赘述。在所有上述治疗中，经长期观察，未发现对阴道、子宫、乳腺产生任何不良影响，没有任何诱发肿瘤效应的危险性，即没有雌激素的各种副作用。这是本发明的显著特点。

全果实油制剂依据不同疾病所服用的剂量可以有所不同。临床用于痴呆性阿尔茨海默病、帕金森病、学习记忆功能衰退、血管缺血性痴呆、失眠症每日的服用量应不少于5毫升，剂量低于5毫升时，效果不明显。空腹服用其生物利用度较好。如用于治疗痴呆性阿尔茨海默病、帕金森病、学习记忆功能衰退、缺血性脑血管等疾病时，剂量应不少于5毫升，取名“健脑促智”软胶囊、口服液或冲剂。调整治疗失眠症剂量应不少于4毫升，取名“生物钟”软胶囊、口服液或冲剂。果汁油及混合油的试验结果限于篇幅，不再一一列举。

临床试验病例亦显示果油与沙棘全果实油的治疗效果接近。但以沙棘全果实油效果最好、服用剂量小。沙棘全果实油连同沙棘果汁油、果泥油及它们的混合油均属本发明权利要求所称的沙棘果油概念。

总之，以沙棘全果实油配制的制剂可有效治疗多种退行性脑衰老性疾病。迄今为止，国内外文献尚未有报道用沙棘全果实油(果油)或其制剂作为治疗老年神经变形性疾病药物的应用。

本发明提供了一种治疗痴呆性阿尔茨海默病、帕金森病、学习记忆衰退以及失眠症等疾病的新药物。该药物为国内外首先发现和揭示。本发明在抗脑衰老药物以及治疗退行性老年神经变形性疾病的研究领域开辟了新的医药途径。

Claims (4)

1.沙棘果油在制备治疗老年神经变形性疾病药物中的应用。

2.如权利要求1所述的沙棘果油在制备治疗老年神经变形性疾病药物中的应用，其特征在于所说的老年神经变形性疾病包括痴呆性阿尔茨海默病、帕金森病、血管缺血性痴呆症、健忘症或由于退行性脑衰老引起的失眠症。

3.如权利要求1或2所述的沙棘果油在制备治疗老年神经变形性疾病药物中的应用，其特征在于所说的沙棘果油包括果汁油、全果实油、采取免加热法从果泥中提取的果油或果汁油和全果实油的混合油。

4.如权利要求3所述的沙棘果油在制备治疗老年神经变形性疾病药物中的应用，其特征在于所说的沙棘果汁油和全果实油的混合油，二者的重量配比为1∶1。