CN106074714B - 一种治疗肠易激综合征药物组合物 - Google Patents

一种治疗肠易激综合征药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN106074714B
CN106074714B CN201610438149.7A CN201610438149A CN106074714B CN 106074714 B CN106074714 B CN 106074714B CN 201610438149 A CN201610438149 A CN 201610438149A CN 106074714 B CN106074714 B CN 106074714B
Authority
CN
China
Prior art keywords
oil
bay
cloves
cortex cinnamomi
gastrointestinal tract
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610438149.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106074714A (zh
Inventor
王国明
刘绍勇
薛东升
李坤
方静
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI KAIBAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
SHANGHAI KAIBAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI KAIBAO PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical SHANGHAI KAIBAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201610438149.7A priority Critical patent/CN106074714B/zh
Publication of CN106074714A publication Critical patent/CN106074714A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106074714B publication Critical patent/CN106074714B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/61—Myrtaceae (Myrtle family), e.g. teatree or eucalyptus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/54—Lauraceae (Laurel family), e.g. cinnamon or sassafras

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供一种治疗肠易激综合征药物组合物，其包括丁香肉桂组合物、选择性胃肠道钙通道拮抗剂，和药学上可接受的载体；以及该药物组合物在制备治疗或预防肠易激综合征药物中的用途。

Description

一种治疗肠易激综合征药物组合物
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及丁香、肉桂和选择性胃肠道钙通道拮抗剂制成的组合物。
背景技术
肠易激综合征(Irritable bowel syndrome,IBS)是一种因肠道高敏感性所致的肠道应激性疾病，目前认为内脏敏感性增高是IBS最重要的病理生理特征之一，是IBS病人症状产生的基础和症状多样化的原因。内脏高敏感性指内脏组织对刺激的感受性增强，一般通过引起各种感觉的容量阈值或压力阈值对内脏敏感性进行评估，在胃肠道尤为常用的是腔内球囊扩张致敏的肠道表现为疼痛阈值下降，即所谓痛觉过敏甚至正常生理状态下不引起痛觉的刺激也能诱发疼痛，即痛觉异常。
丁桂油软胶囊具有温散寒邪,行气止痛之功效,适用于肠易激综合征等疾病的治疗。丁桂油软胶囊由丁香和肉桂两味中药的活性成分组成,方中丁香性味辛、温，功效温中降逆、补肾助阳；肉桂性味辛、甘、大热，功效散寒止痛、补火助阳、活血通经、引火归元；全方共奏温散寒邪、活血止痛之效。丁桂油软胶囊尤其适用于肠易激综合征出现腹痛，遇寒加重，腹泻，便秘，脘腹胀满，嗳气，畏寒，排便急迫或胀坠感，便后痛减，舌质淡，舌苔白，脉弦或紧等症状。
选择性作用于胃肠道的钙离子通道拮抗剂(selective calcium channelblocker，SCCB),可直接作用于肠道平滑肌细胞,通过阻滞电压依赖性钙离子通道,抑制Ca2+内流,降低平滑肌细胞兴奋性,防止平滑肌过度收缩运动。代表药物包括奥替溴铵、匹维溴铵，对胃肠道有较好的解痉作用，能缓解IBS的主要症状如腹痛、腹胀等。
5羟基色胺(5-HT)是一种广泛存在于中枢神经系统和胃肠道的神经递质。IBS的首要症状是腹痛，而5-HT能神经元是痛觉反应体系的重要组成成分,是调节背角神经元兴奋性下行通路的化学物质之一，在内脏伤害性刺激的疼痛感知、痛阈调节及中枢镇痛中均有重要作用。
现有技术尚无关于丁香、肉桂制剂，或者丁香提取物与肉桂提取物，与选择性胃肠道钙通道拮抗剂的组合物或联合用药物的报道，以及丁桂油软胶囊等丁桂油制剂与选择性胃肠道钙通道拮抗剂的组合物或联合用药物治疗肠易激综合征的报道。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种治疗肠易激综合征的药物组合物；
本发明的另一个目的在于提供该药物组合物在制备治疗或预防肠易激综合征药物中的用途；
本发明的第三个目的在于提供一种治疗肠易激综合征的药盒。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
作为本发明的一个方面，提供一种治疗肠易激综合征药物组合物，该组合物的由活性成分及可选择的药学上可接受的载体制成，其中活性成分的原料由丁香、肉桂和选择性胃肠道钙通道拮抗剂组成。其中可选择是指该组合物可以不添加药学上可接受的载体，仅由活性成分制成。
所述丁香肉桂组合物(丁香、肉桂的总重量)与选择性胃肠道钙通道拮抗剂的重量比为(1～9)：1；优选为(1.5～4)：1；优选为4:1或1.5:1。所述丁香、肉桂的重量比为(0.2～5)：1，优选为1:1。
所述选择性胃肠道钙通道拮抗剂选自奥替溴胺或匹维溴胺中的任意一种或两种。
所述活性成分中的丁香、肉桂的活性部分可以选择丁香、肉桂粉碎得到，或丁香、肉桂单独或合并提取得到的提取物；优选将丁香、肉桂分别提取挥发油，并将丁香挥发油、肉桂挥发油混合后得丁桂油及丁香、肉桂混合提取得到的挥发油(在本专利中将丁香、肉桂单独提取混合后的挥发油及丁香、肉桂混合提取得到的挥发油为丁桂油)。
上述丁桂油，即丁桂油提取物，是以丁香、肉桂为原料按常规提取方法提取的以挥发油为主要成分的提取物；所述丁香、肉桂的重量比为(0.2～5)：1，优选为1:1；所述常规提取方法包括水蒸气蒸馏法、浸提法、回流法、渗漉法、超声法等；所述提取溶剂包括水或有机溶剂，所述有机溶剂包括石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、丙酮、乙醇或甲醇；优选水蒸汽蒸馏法或石油醚浸提法。
优选的，所述丁桂油中，以重量百分比计，丁香酚和桂皮醛的总含量大于或等于50％，优选为50％-95％，进一步优选为61％-85％，更进一步优选61％、85％。
所述药物组合物可制备成口服制剂，如片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、泡腾剂、混悬剂、散剂、粉剂、滴丸、微球、口服液等。
作为本发明的另一个方面，本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗或预防肠易激综合征药物中的用途；优选的，在制备治疗或预防肠易激综合症的肠道敏感症状药物中的用途，或在制备降低肠易激综合症患者的5-羟色胺含量药物中的用途。
作为本发明的另一个方面，本发明进一步提供了一种药盒，所述药盒包括治疗有效量的丁香、肉桂组合物制剂和选择性胃肠道钙通道拮抗剂。
所述选择性胃肠道钙通道拮抗剂选自奥替溴胺或匹维溴胺。
所述丁香肉桂组合物制剂是由丁香肉桂粉碎得到的组合物或提取得到的提取物制备成的片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、泡腾剂、混悬剂、散剂、粉剂、滴丸、微球或口服液等口服剂型。优选丁香、肉桂单独或合并提取得到的丁桂油制成的软胶囊剂。
上述丁桂油，即丁桂油提取物，是以丁香、肉桂为原料按常规提取方法提取的以挥发油为主要成分的提取物；所述丁香、肉桂的重量比为(0.2～5)：1，优选为1:1；所述常规提取方法包括水蒸气蒸馏法、浸提法、回流法、渗漉法、超声法等；所述提取溶剂包括水或有机溶剂，所述有机溶剂包括石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、丙酮、乙醇或甲醇；优选水蒸汽蒸馏法或石油醚浸提法。
优选的，所述丁桂油中，以重量百分比计，丁香酚和桂皮醛的总含量大于或等于50％，优选为50％-95％，进一步优选为61％-85％，更进一步优选61％、85％。
本发明所述的选择性胃肠道钙通道拮抗剂，又称选择性胃肠道钙通道拮抗剂、选择性胃肠道钙通道阻断剂、选择性胃肠道钙通道干扰剂等；本发明所述选择性胃肠道钙通道拮抗剂可作用于胃肠道。
本发明所述“有效量”或“治疗有效量”是指无毒性，但足够量的提供所需的作用的药物或药剂。在本发明的联合治疗中，联合中一种成分的“有效量”是指该成分在和其他成分联合应用时有效提供所需效应的量。“有效量”会因受试者的不同而不同，依据年龄和个体的一般情况，特定的活性药物等等。因此，不可能总是指精确的“有效量”，然而，任何个体病例中合适的“有效量”可以由本领域普通技术人员应用常规的实验方法来测定。
本发明所述“治疗”指症状的严重程度减轻和/或频率减少，症状和/或引起症状的原因的消除，症状的发生和/或它们引起症状的原因的预防，损害的改善或纠正。
本发明所述“联合给药”指的是以某种给药方案将药物组合给予对象，如丁香肉桂组合物与选择性胃肠道钙通道拮抗剂以不同规格单位剂量同时、分别或依次给药。
本发明所述可药用载体包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括：淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。
作为本发明的另一个方面，本发明进一步提供，一种中药组合物在制备增效选择性胃肠道钙通道拮抗剂治疗肠易激综合症药物中的应用，所述中药组合物的原料药由丁香、肉桂组成，丁香、肉桂的重量比为(0.2～5)：1。
所述中药组合物可以制备成临床可接受的剂型，制备方法包括丁香肉桂粉碎得到的组合物或提取得到的提取物制备成的片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、泡腾剂、混悬剂、散剂、粉剂、滴丸、微球或口服液等口服剂型。优选丁香、肉桂单独或合并提取得到的丁桂油制成的软胶囊剂。所述丁桂油，即丁桂油提取物，是以丁香、肉桂为原料按常规提取方法提取的以挥发油为主要成分的提取物；所述丁香、肉桂的重量比为(0.2～5)：1，优选为1:1；所述常规提取方法包括水蒸气蒸馏法、浸提法、回流法、渗漉法、超声法等；所述提取溶剂包括水或有机溶剂，所述有机溶剂包括石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、丙酮、乙醇或甲醇；优选水蒸汽蒸馏法或石油醚浸提法。优选的，所述丁桂油中，以重量百分比计，丁香酚和桂皮醛的总含量大于或等于50％，优选为50％-95％，进一步优选为61％-85％，更进一步优选61％、85％。
本发明使用丁香肉桂组合物(优选丁桂油)以及选择性胃肠道钙通道拮抗剂的联用/药物组合物，一方面对于肠易激综合症的治疗实现了协同增效的作用，显著提高了对肠易激综合征的治疗效果，尤其对于降低肠道敏感性、降低患者体内的5羟色胺水平具有显著作用；另一方面可有效降低选择性胃肠道钙通道拮抗剂的使用剂量，降低了其副作用，同时也可降低丁桂油的使用剂量。本发明的药物组合物在实现治疗效果协同增效的同时，可有效降低药物使用剂量，减轻药品副作用、降低治疗药品费用，取得了预料不到的技术进步。
丁桂油软胶囊与选择性胃肠道钙通道拮抗剂的主要代表药物奥替溴铵、匹维溴胺按特定比例的药物组合物具有显著的治疗肠易激综合征的作用，优于单用组(p<0.01或p<0.05)，并且能显著降低丁桂油软胶囊与奥替溴铵、匹维溴胺的剂量。本发明丁桂油软胶囊与选择性胃肠道钙通道拮抗剂的药物组合物对于肠易激综合征的治疗具有协同增效的作用。
具体实施方式
实施例1丁桂油的制备
取丁香375g、肉桂375g，加8倍量水，隔水蒸馏8小时，收集挥发油，冷藏24小时，除去水分，共制36.0ml丁桂油。经测定，丁桂油中丁香酚与桂皮醛的总含量占丁桂油的85％。
丁香酚检测方法：
色谱条件：PEG-20M弹性石英毛细管柱(25m×0.20mm×0.33μm)，柱温175℃，FID检测器，载气：N2，流速：1ml·min-1分流进样，分流比：45：1，进样量1μL。
对照品溶液的制备：取丁香酚对照品约10mg，精密称定，置5mL量瓶中，精密加入正己烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备：取实施例1制备的丁桂油约50mg，精密称定，置25mL量瓶中，精密加入正己烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
内标液的制备：取联苯10mg，置25mL量瓶中，精密加入正己烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为内标溶液。
线性关系的考察：精密称取丁香酚对照品102.70mg，置10mL容量瓶中，加正己烷溶解并稀释至刻度，分别精密量取0.5、1.0、2.0、3.0、5.0mL于25mL的容量瓶中，加正己烷稀释至刻度。分别精密吸取1.0μL，注入气相色谱仪中，按上述色谱条件进行测定。以注入丁香酚量(X)为横坐标,相应的对照品峰面积(y)为纵坐标,进行线性回归，得到回归方程。
将供试品溶液按气相色谱条件进行检测，将检测值带入回归方程计算得到实施例1制备的丁桂油中的丁香酚含量。
桂皮醛检测方法：
色谱条件：2m×3mm玻璃柱(日本岛津)固定液：2％OV-17担体：60～80目chromosorbw(AW-DMCS)，载体：高纯氮，流速：50ml/min，柱温:175℃汽化室温度220℃，检测室温度180℃，检测器FID。
对照品溶液的制备：精密称取桂皮醛17.5ml于25ml量瓶中，CC14溶解溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备：精密称取实施例1制备的丁桂油25mg于50ml量瓶中,用CCl4溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
线性关系考察：6只10ml量瓶编号，依次加入对照品溶液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ml，用CCl4稀释互刻度，摇匀。分别精密吸取1.0μL，注入气相色谱仪中，按步骤2所述色谱条件进行检测，以浓度(X)对峰面积(Y)进行线性回归，得回归方程。
将供试品溶液按气相色谱条件进行检测，将检测值带入回归方程计算得到实施例1制备的丁桂油中的桂皮醛含量。
实施例2丁桂油的制备
按1：1比例，取丁香、肉桂药材共750克，加6倍量石油醚50℃浸提4h,滤过，药渣再加4倍量石油醚50℃浸提4h，滤过，合并石油醚提取液，回收石油醚，共制46.8ml丁桂油。参照实施例1方法进行测定，丁桂油中丁香酚与桂皮醛的总含量占丁桂油的61％。
实施例3丁桂油软胶囊的制备
取实施例1制备的丁桂油3.6ml(25℃相对密度为1.10g/ml)与36.4ml大豆油混匀，备用。取明胶15g、甘油6g、单糖浆1g，加去离子水15g混匀，加热到60～70℃，保温0.5小时，加入对羟基苯甲酸甲酯0.015g、对羟基苯甲酸乙酯0.0075g，搅拌，抽真空，70℃保温20分钟，制成囊材。取丁桂油与大豆油的混合物，用囊材采用压制法制成软胶囊，检验，分装，即得软胶囊100粒，每粒装0.4g，含丁桂油约0.04g)。
实施例4丁桂油片剂的制备
取实施例2制备的丁桂油3ml，加微粉硅胶2.5mg，乳糖5.5mg，微晶纤维素5.3mg，糖粉3.0mg，用10％PVP-k30水溶液制粒，外加低取代羟丙基纤维素0.5mg和硬酯酸镁0.2mg，压片，即得。
实施例5丁桂油颗粒剂的制备
取实施例1制备的丁桂油5ml，并溶于少量乙醇中，备用。取40gβ-环糊精，加入300ml蒸馏水，水浴加热溶解，温度降至35℃时加入挥发油乙醇溶液，混合均匀，超声包合30min，冷藏过夜，抽滤，沉淀于38℃低温干燥，得挥发油β-环糊精包合物。将β-环糊精包合物与适量糊精混合，采用90％乙醇为润湿剂制软材，过20目筛进行湿法制粒，65℃干燥，整粒，即得。
实施例6丁桂油软胶囊的制备
取实施例1制备的丁桂油16g与64g大豆油混匀，备用。取明胶18g、甘油5g、单糖浆1g，加去离子水15g混匀，加热到65℃，保温0.5小时，加入对羟基苯甲酸甲酯0.02g、对羟基苯甲酸乙酯0.001g，搅拌，抽真空，75℃保温20分钟，制成囊材。取丁桂油与大豆油的混合物，用囊材采用压制法制成软胶囊，检验，分装，即得软胶囊100粒，每粒装0.4g，含丁桂油约0.16g)
实施例7丁桂油软胶囊与奥替溴铵的联合用药物/复合包装药盒的制备
取实施例6制备的丁桂油软胶囊，每粒含丁桂油约0.16g。
奥替溴铵片，每片含奥替溴铵40mg。
复合包装形式：该包装中含丁桂油片剂30粒、奥替溴铵片30片。
实施例8丁桂油与匹维溴铵的复方片剂
按实施例1方法制备丁桂油90g，并取匹维溴铵原料药10g，备用。参照实施例5的方法，仅是将实施例五中20目筛替换为50目筛，制备β-环糊精包合的丁桂油提取物颗粒。将丁桂油提取物颗粒与匹维溴铵原料药与适量药用淀粉、微晶纤维素、二氧化硅混合，压制成500片。
实施例9丁桂油与匹维溴铵的复方胶囊剂
按实施例1方法制备丁桂油80g，并取匹维溴铵原料药20g，按常规制剂工艺制成胶囊剂。
实施例10丁桂油与匹维溴铵的复方颗粒剂
按实施例1方法制备丁桂油60g，并取匹维溴铵原料药40g，按常规制剂工艺制成颗粒剂。
实施例11丁桂油与奥替溴铵的复方片剂
按实施例1方法制备丁桂油90g，并取奥替溴铵原料药10g，备用。参照实施例5的方法，仅是将实施例五中20目筛替换为50目筛，制备β-环糊精包合的丁桂油提取物颗粒。将丁桂油提取物颗粒与奥替溴铵原料药与适量药用淀粉、微晶纤维素、二氧化硅混合，压制成500片。
实施例12丁桂油与奥替溴铵的复方胶囊剂
按实施例1方法制备丁桂油80g，并取奥替溴铵原料药20g，按常规制剂工艺制成胶囊剂。
实施例13丁桂油与奥替溴铵的复方颗粒剂
按实施例1方法制备丁桂油60g，并取奥替溴铵原料药40g，按常规制剂工艺制成颗粒剂。
实验例1对内脏高敏感性IBS大鼠模型行为学(肠道敏感性)实验
1.实验动物
清洁级新生SD大鼠70只，雌雄各半，体质量(10±2)g，年龄8d。由四川省中医药科学院实验动物中心提供，合格证号:SCXK(JII 19)。
2.药品、主要试剂及仪器
2.1给药样品
丁桂油软胶囊(0.4g/粒)：成人用剂量为6粒/天，按实施例3的方法制备获得。取软胶囊内容物，用0.5％CMC-Na配制，放置冰箱保存备用。
奥替溴铵(40mg/片)：成人用剂量为2-6片/天，由晋城海斯制药有限公司提供，批号H20126490。将片剂用研钵研细，用0.5％CMC-Na配制，放置冰箱保存备用。
匹维溴铵(50mg/片)：成人用剂量为3片/天，由Abbott Healthcare SAS(法国)提供，批号611259。将片剂用研钵研细，用0.5％CMC配制，放置冰箱保存备用。丁桂油软胶囊与奥替溴铵，以及丁桂油软胶囊与匹维溴铵联合用药物/药物组合物的配比见表1、2所示；给药剂量和浓度分别以丁桂油、奥替溴铵、匹维溴铵计算。
2.2主要试剂及仪器
5-HT酶联免疫吸附测试(定量)试剂盒，美国BPB Biomedicals公司提供，生产批号:QRCT-22113EIA-TL；
酶标仪为BIO.RAD55O型；
离心机为LDZ4-0.8；
恒温箱为隔水式恒温培养箱CNP-9260型。
3.实验方法及结果
3.1动物分组及给药
按体重随机分为空白对照组、模型对照组、丁桂油软胶囊组、奥替溴铵组、匹维溴铵组和丁桂油软胶囊+奥替溴铵1、2组、丁桂油软胶囊+匹维溴铵1、2组，每组10只动物。空白对照组、模型对照组给予等量0.5％CMC-Na。每只大鼠每天给药1次，均于大鼠在刺激停止3周后连续给药至第12周。
3.2试验方法
3.2.1IBS模型的建立
采用醋酸结肠慢性刺激法造成肠道高敏感性的IBS大鼠模型。新生SD大鼠每10只与其母鼠共同养在同一笼内，发育至25d后，将母鼠与幼鼠分离。分离后的大鼠每4只一笼，给予足够的食物和水分。除空白组外的所有新生大鼠从第8天(第2周)开始，在8～28d(第2～4周)每天给予直肠内醋酸刺激：将石蜡油润滑后的连续硬膜外导管(直径1mm)经肛门插入2cm，注入0.5％的醋酸0.5ml。从第28天(第5周)后的3周内，不进行任何实验操作。
3.2.2肠道敏感性评估
第12周后进行大鼠的腹部回缩反射(AWR)评估：大鼠乙醚麻醉后将石蜡油润滑后的动脉栓子清除术导管经肛门插入，气囊末端距离肛门1cm，用胶布把导管和大鼠尾巴根部缠在一起以固定气囊。大鼠苏醒后，将其放在特制的透明塑料笼(20cm×6cm×8cm)内，大鼠在此笼内只能前后运动，不能转身。30min后待大鼠适应环境后，逐渐注水扩张肠道，分别观察引起大鼠腹部隆起以及背部拱起的容量阈值，进行行为评估。每次直肠扩张持续20s。为得到准确的评估结果，对每一阈值都重复进行3次，数据取均值，结果见表1。
气囊容量与直径的对应关系：0ml容量对应于2mm直径；0.5ml对应于8.5mm；1.0ml对应于12mm；1.5ml对应于13mm。
表1各组大鼠腹部隆起和背部拱起的扩张容纳量阈值对比(n＝10)
与空白对照组相比：**P<0.01，*P<0.05；与模型对照组比：##P<0.01
造模后，与空白组比较，模型组能引起大鼠腹部隆起和背部拱起的扩张容量阈值明显降低，具有统计学意义(P<0.01)，说明醋酸结肠慢性刺激法造成的IBS大鼠模型的肠道敏感性增高。给药后，单用组与模型组的差异无统计学意义(P>0.05)，而联合用药的丁桂油软胶囊+奥替溴铵/匹维溴铵1、2组均能显著改善IBS模型大鼠腹部隆起和背部拱起的扩张容量阈值(P<0.01，0.05)。
3.2.3血清5-羟色胺(5-HT)含量测定
第12周后时，禁食12h，取抗凝静脉血3ml，并在4℃冰箱中放置40min，3500r/min离心15min，取上清液，滴入100μl标准品和标本于相应的微孔板中，包括一个孔内加入100ul的样品稀释液作为试剂空白以调零。在各个孔中加50μl酶标试剂，轻轻振荡混合5min；37℃孵育60min，通过倒调板内容物，把孵育混合物移走适当的废弃容器中，用去离子水洗涤且倒空微孔板5次，在吸纸上敲打微孔板去除剩余水滴，然后在每孔中加入A、B液各50μl，轻轻混合5min，37℃孵育15min；又在每孔中加入50μl终止液终止反应。接着振荡30min，确定所有的蓝色完全地变成黄色，最后使用酶标仪，在30min内，用空白孔在450nm条件下读取光密度值，通过内插法可从标准曲线上得到结果，结果见表2。
表2各组大鼠血清5-HT含量对比(n＝10)
与空白对照组相比：**P<0.01，*P<0.05；与模型对照组比：##P<0.01
造模后，与空白组比较，模型组能显著引起大鼠血清5-HT的升高，差异具有统计学意义(P<0.01)。给药后，单用组与模型组的差异无统计学意义(P>0.05)，而联合用药的丁桂油软胶囊+奥替溴铵/匹维溴铵1、2组均能显著降低IBS模型大鼠血清5-HT的水平(与模型组比较，P<0.01、0.05)至恢复正常(与空白组无显著性差异，P>0.05)。
4结论
丁桂油软胶囊与选择性胃肠道钙通道拮抗剂(selective calcium channelblocker，SCCB)主要包括奥替溴铵、匹维溴铵在重量配比1:1～9:1的范围内，优选1.5：1-4：1，尤其是重量配比为4：1、1.5：1联用后能显著改善IBS模型大鼠的行为学和5-HT含量，并且能降低丁桂油软胶囊与选择性胃肠道钙通道拮抗剂的使用剂量。说明丁桂油软胶囊与选择性胃肠道钙通道拮抗剂在重量配比1:1～9:1的范围内，优选1.5：1-4：1，尤其是重量配比为4：1、1.5：1联用，能显著增加治疗IBS的作用，并降低药物使用剂量。

Claims (9)

1.一种治疗肠易激综合征的药物组合物，其特征在于，该组合物由活性成分及可选择性添加的药学上可接受的载体制成，其中活性成分由丁香和肉桂单独或合并提取得到的挥发油和选择性胃肠道钙通道拮抗剂按重量比4:1或1.5:1组成；所述丁香、肉桂的重量比为1：1；所述选择性胃肠道钙通道拮抗剂选自奥替溴胺或匹维溴胺。
2.如权利要求1所述的药物组合物在制备治疗或预防肠易激综合征的药物中的用途。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药物组合物在制备治疗或预防肠易激综合征的肠道敏感症状的药物中的用途，或在制备降低肠易激综合征患者的5-羟色胺含量的药物中的用途。
4.一种中药组合物在制备增效选择性胃肠道钙通道拮抗剂治疗肠易激综合征的药物中的用途，所述中药组合物的原料药由丁香、肉桂组成，丁香、肉桂的重量比为1：1；所述中药组合物和选择性胃肠道钙通道拮抗剂的重量比为4:1或1.5:1；所述选择性胃肠道钙通道拮抗剂选自奥替溴胺或匹维溴胺。
5.一种治疗肠易激综合征的药盒，其特征在于，所述药盒由丁香肉桂组合物制剂和选择性胃肠道钙通道拮抗剂按重量比4:1或1.5:1组成；所述丁香肉桂组合物制剂为丁香和肉桂单独或合并提取得到的丁桂油制备成的片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、泡腾剂、混悬剂、散剂、粉剂、滴丸、微球或口服液；所述丁香、肉桂的重量比为1:1；所述选择性胃肠道钙通道拮抗剂选自奥替溴胺或匹维溴胺。
6.如权利要求5所述的药盒，其特征在于，所述丁桂油中，以重量百分比计，丁香酚和桂皮醛的总含量大于或等于50％。
7.如权利要求6所述的药盒，其特征在于，所述丁桂油中，以重量百分比计，丁香酚和桂皮醛的总含量为50％-95％。
8.如权利要求7所述的药盒，其特征在于，所述丁桂油中，以重量百分比计，丁香酚和桂皮醛的总含量为61％-85％。
9.如权利要求8所述的药盒，其特征在于，所述丁桂油中，以重量百分比计，丁香酚和桂皮醛的总含量为61％或85％。
CN201610438149.7A 2016-06-17 2016-06-17 一种治疗肠易激综合征药物组合物 Active CN106074714B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610438149.7A CN106074714B (zh) 2016-06-17 2016-06-17 一种治疗肠易激综合征药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610438149.7A CN106074714B (zh) 2016-06-17 2016-06-17 一种治疗肠易激综合征药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106074714A CN106074714A (zh) 2016-11-09
CN106074714B true CN106074714B (zh) 2019-07-09

Family

ID=57236280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610438149.7A Active CN106074714B (zh) 2016-06-17 2016-06-17 一种治疗肠易激综合征药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106074714B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110179961B (zh) * 2019-07-02 2021-11-19 首都医科大学附属北京中医医院 药物组合物、其制备方法及应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101209285A (zh) * 2006-12-28 2008-07-02 牛锐 一种丁桂油软胶囊制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN106074714A (zh) 2016-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2559784C2 (ru) Композиция для снятия усталости, состав и их применение
CN107951869A (zh) 含有大麻二酚的药物制剂及其应用
CN105997985A (zh) 一种大麻提取物在制备治疗痛风药物中的应用
CN102274227A (zh) 粉防己碱在制备预防和/或治疗抑郁症药物中的应用
JP2011522844A (ja) 血糖レベルを低下させる組成物及びその用途
CN102014931A (zh) 芍药甙的抗抑郁症用途、制备方法及其药物组合物
CN104042720B (zh) 具有防治糖尿病并发抑郁症的中药及其应用
CN103372197A (zh) 一种预防和改善女性更年期综合症的组合物及其制备方法
CN106074714B (zh) 一种治疗肠易激综合征药物组合物
CN108245572A (zh) 柑橘属果实挥发油的应用以及含柑橘属果实挥发油的食品、药品
CN109381455A (zh) 具有调节血糖、血脂及血压功能的组合物
CN111588763B (zh) 血栓通脉药物、制备方法及含量测定方法
CN101066294B (zh) 一种补肾散寒止湿缩尿的中药制剂及其制备方法
CN100340261C (zh) 一种治疗产后疾病的中药组合物
CN105944104B (zh) 一种治疗消化道溃疡的药物组合物
EP3530267B1 (en) Composition comprising pinitol for use in the prevention or treatment of female menopausal symptoms
CN108771683A (zh) 治疗胃肠功能紊乱或肠易激综合症的芍药苷/辛弗林组合物及其应用
CN108524477A (zh) 治疗胃肠功能紊乱或肠易激综合症的辛弗林组合物及其应用
CN104623352B (zh) 一种改善睡眠的药物组合物
Jadhav et al. To prepare suspension of Digitalis for congestive heart failures.
CN116570669B (zh) 治疗疾病的方法和所用的中药组合物
CN107595870A (zh) 一种健脑安神的药物组合物、药物制剂及应用和制备方法
CN103479814A (zh) 一种治疗痛风的中药组合物
CN108938656A (zh) 治疗胃肠功能紊乱或肠易激综合症的芍药苷组合物及其应用
CN115624604B (zh) 一种治疗更年期抑郁症的中药组合物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant