CN112691167B - 一种治疗抑郁症的中药组合物及其制剂和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗抑郁症的中药组合物，其包括按重量份数计的如下组分：当归6份、淡竹叶4份、酸枣仁3份、黄芪2份，甘草3份，白芍1份。本发明中的当归常用于眩晕心悸，淡竹叶治热狂烦闷、中风失音不语、痛头风、止惊悸、迷闷，酸枣仁养心补肝，宁心安神，敛汗，生津之功效。常用于虚烦不眠，惊悸多梦，柴胡具有和解表里，疏肝升阳之功效、常用于肝郁气滞、胸肋胀痛等，黄芪具补气固表、止汗和类性激素的功效，白芍具温阳祛湿、补体虚、健脾胃等功效。本发明公开的该中药组合物符合种药物配伍原理，其制剂可用于治疗抑郁症。本发明配方配伍合理，功效显著；成本低廉，副作用小；临床疗效显著。

Description

一种治疗抑郁症的中药组合物及其制剂和应用
技术领域
本发明涉及一种治疗抑郁症的中药组合物及其制剂和应用，属于医药技术 领域。
背景技术
抑郁症是指在生物学、心理学以及社会因素作用下，人脑结构和功能失调， 导致认知、情感、意志等精神活动出现不同程度障碍的疾病。根据WHO全球疾 病负担的研究，抑郁障碍占非感染性疾病所致失能的比重为10％，预计到2020 年将成为仅次于心血管病的第二大疾病负担源。有许多重症抑郁症患者因未及 时进行正规治疗而自杀死亡。自杀是我国人群中第5位死因，是15～34岁人 群的第一位死因。因此，加强治疗抑郁症的药物研究具有重要的社会和经济意 义。女性绝经后抑郁症(Postmenopausal Depression，PMD)是抑郁症的一个 亚型，雌激素撤退是PMD发病的重要内因，PMD的发病与绝经后雌激素撤退所 诱发的神经内分泌紊乱(HPG/HPA轴失衡紊乱)及海马神经元新生障碍密切有 关。
对于抑郁症的治疗，目前西医多采用5-羟色胺重摄取抑制药、单胺氧化酶 抑制药、苯基派嗪衍生物、5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂、氨基酮类、 三环类、四环派嗪氮杂卓类等7类抗抑郁药，但合成抗抑郁药大多存在抗抑郁 谱窄、毒副作用大、药价高和易复发等缺陷。目前尚没有专门针对PMD的特异 性治疗药物。PMD的发病与雌激素水平的下降密切相关，雌激素替代疗法 (Estrogen Replacement Therapy,ERT)可改善PMD症状，但雌激素治疗抑 郁症受窗口期限制，有诱发生殖系统癌变的风险，应用同样受到限制。因此，国内外在抗抑郁药的研制与开发方面越来越注重传统药(特别是有两千多年历 史的中草药)。
在中医理论中，将抑郁证归于郁证范畴，“郁证”一词首见于虞传《医学正 传》中。中医认为郁症病因由于情志内伤、外感六淫、调养失当；病性有虛实 之分，实者以气滞、血疲、火热、痰结、食滞为主，其中以气滞为根本原因； 虚者则以脾气亏虚，心气、心血不足为主，症候复杂多变，多由于情志受到刺 激而导致。历代中医典籍中根据抑郁症的其症候可属“百合病”、“脏躁”、“郁 症”等范畴，国家中药管理局颁布的《中医病症诊断疗效标准》中，将“郁病” 分为阴虚火旺、肝气郁结等五个类型。PMD在中医范畴属阴虚火旺型，肾阴亏 虚而不能制阳火之亢，具体表现为病久虚烦少寐，烦躁易怒，头晕心悸，颧红， 手足心热，口干咽燥，或见盗汗，舌红，苔薄，脉弦细或弦数。与现代医学观 点HPG/HPA轴失衡紊乱诱发PMD发病有异曲同工之处。中医认为“肾通于脑”、 “肾藏精，精生髓，脑为髓海”，益肾可生髓健脑。
因此结合中医相关理论，对滋阴补肾、引火归元和养血活血的中药及其复 方进行了研究，从中得到了能够有效滋阴补肾、引火归元和养血活血的组合物， 可以用于轻、中度抑郁症及PMD。白芍的药效成分主要为苷类、萜类、黄酮、 鞣质等，其中苷类物质包括芍药苷、芍药内酯苷、羟基芍药苷、苯甲酰芍药苷， 统称为TGP。大量药理学实验发现，白芍主要有抗抑郁、抗炎、镇痛、保肝、 调节免疫、调节自噬、神经保护等药理作用。还有研究表明柴胡皂苷a，d以 及芍药苷都是缓解抑郁样情绪的主要物质。
本发明处方具有“滋阴补肾、引火归元”之功效，对更年期综合征模型小鼠 诸多症状具有显著的改善作用，能增强脑内雌激素效应，促进脑内合成E2的合 成，优势调控ERβ信号通路，进而增加脑内BDNF、MT分泌，改善其神经元生存 微环境，促进海马神经元新生，并上调脑内5-HT/5-HT1A水平，放大5-HT-5-HT1A 及下游信号通路作用，增强海马神经元抵抗应激损伤的能力；从而发挥治疗PMD 的作用。综合调节HPO/HPA轴失衡，具有成分多、作用环节多、靶点多的特点， 且多成分的协同作用，弥补了有效成分含量低的特点，降低了副作用。研制抗 抑郁疗效好、副作用小、适合长期服用及安全可靠，主要用于轻、中度抑郁症 及PMD。
本发明公开的中药组合物符合种药物配伍原理，其制剂可用于治疗抑郁症。 本发明配方配伍合理，功效显著；成本低廉，副作用小；临床疗效显著。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗抑郁症的中药组合物，本中药制剂由当归、 淡竹叶、酸枣仁、黄芪，甘草，白芍。该配方利用中药的配伍及其对应剂 量，其能够用于治疗抑郁症，且该配方简单，各成分为常用中药，成本低 廉，无明显毒副作用。
其具体技术方案为：
一种治疗抑郁症的中药组合物，由以下原料组成：当归、淡竹叶、酸枣仁、 黄芪，甘草，白芍。
优选的，所述的治疗抑郁症的中药组合物由以下原料重量配比制成的中药 组合物：当归6份、淡竹叶4份、酸枣仁3份、黄芪2份，甘草3份，白 芍1份。
优选的，所述治疗抑郁症的中药组合物的制剂，其为口服制剂，是缓释剂、 丸剂、颗粒剂、胶囊和片剂中的一种。
进一步的，所述的中药组合物在制备治疗抑郁症方面药物的用途。
进一步的，所述的治疗抑郁症的中药组合物的制剂，其制备方法包括以下 步骤：
(1)粉碎：取处方量当归、淡竹叶、酸枣仁、黄芪，甘草，白芍。分别 粉碎，过30～100目筛后，将上述药材粉末混合，得待提取药材粉末；
(2)提取：向步骤(1)所得待提取药材粉末加水煎煮两次，第一次加入 药材粉末10倍重量的水煎煮1～6小时，第二次加入待提取药材粉末8倍 重量的水煎煮1～6小时，合并水煎液；第三次加入待提取药材粉末10倍 量的乙醇回流提取1～3小时，第四次加入待提取药材粉末8倍量的乙醇回 流提取1～3小时，合并乙醇提取液。
(3)浓缩：将步骤(2)所得水煎液冷却静置过夜，过滤弃去沉淀，收集 滤液减压浓缩，得浸膏1；
(4)纯化：将步骤(2)所得乙醇提取液冷却，过滤弃去沉淀，收集滤液 减压浓缩至无醇味儿，过大孔树脂柱，依次用水、40％～60％乙醇各1～4BV 进行洗脱，收集40％～60％乙醇洗脱部位，减压浓缩后得到浓缩液，加入同 等重量的100目硅胶混合均匀后挥干，采用干法上样，过硅胶柱进行纯化； 用氯仿：甲醇体系进行洗脱，收集氯仿：甲醇(8:2)洗脱液，减压干燥， 得到浸膏2。
(5)所得浸膏1、浸膏2与药用辅料混合制成药物制剂，灭菌分装即得。 优选的，所述的治疗抑郁症的中药组合物的制剂，其制备步骤(3)中所 述浸膏1相对密度为1.10～1.24。
优选的，所述的治疗抑郁症的中药组合物的制剂，其制备步骤(4)中所述 大孔树脂洗脱乙醇浓度为55％乙醇。
所述的制备治疗抑郁症的中药组合物，可用于女性绝经后抑郁症。
所述的制备治疗抑郁症的中药组合物，做为女性绝经后抑郁症的治疗药剂 的应用。
所述的制备治疗抑郁症的中药组合物，能促进脑内合成E2的合成。
所述的制备治疗抑郁症的中药组合物，做为脑内合成E2的促进剂的应用。
所述的制备治疗抑郁症的中药组合物，能够上调脑内5-HT/5-HT1A水平。
所述的制备治疗抑郁症的中药组合物，最为脑内5-HT/5-HT1A水平上调剂 的应用。
具体实施方式
如前所述，本发明旨在提供一种治疗抑郁症的中药组合物，以下将结合 实施例的内容进行具体描述。
特别需要指出的是，针对本发明所做出的类似的替换和改动对本领域 技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。相关人员明显 能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动 或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。显然，所描述的实施例仅 仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
本发明如未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进 行，所用原料药或辅料，以及所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可 以通过市购获得的常规产品。
中间体浸膏的制备
实施例1：
(1)粉碎：取处方量当归6份、淡竹叶4份、酸枣仁3份、黄芪2份， 甘草3份，白芍1份，分别粉碎，过60目筛后，将上述药材粉末混合，得 待提取药材粉末；
(2)提取：向步骤(1)所得待提取药材粉末加水煎煮两次，第一次加入 药材粉末10倍重量的水煎煮2小时，第二次加入待提取药材粉末8倍重量 的水煎煮2小时，合并水煎液；第三次加入待提取药材粉末10倍量的乙醇 回流提取2小时，第四次加入待提取药材粉末8倍量的乙醇回流提取2小 时，合并乙醇提取液。
(3)浓缩：将步骤(2)所得水煎液冷却静置过夜，过滤弃去沉淀，收集 滤液减压浓缩，得浸膏1，相对密度为1.18。；
(4)纯化：将步骤(2)所得乙醇提取液冷却，过滤弃去沉淀，收集滤液 减压浓缩至无醇味儿，过大孔树脂柱，依次用水、40％乙醇各3BV进行洗脱， 收集40％乙醇洗脱部位，减压浓缩后得到浓缩液，加入同等重量的100目硅 胶混合均匀后挥干，采用干法上样，过硅胶柱进行纯化；用氯仿：甲醇体 系进行洗脱，收集氯仿：甲醇(8:2)洗脱液，减压干燥，得到浸膏2。
实施例2
(1)粉碎：取处方量当归6份、淡竹叶4份、酸枣仁3份、黄芪2份， 甘草3份，白芍1份，分别粉碎，过30目筛后，将上述药材粉末混合，得 待提取药材粉末；
(2)提取：向步骤(1)所得待提取药材粉末加水煎煮两次，第一次加入 药材粉末10倍重量的水煎煮1小时，第二次加入待提取药材粉末8倍重量 的水煎煮1小时，合并水煎液；第三次加入待提取药材粉末10倍量的乙醇 回流提取1小时，第四次加入待提取药材粉末8倍量的乙醇回流提取1小 时，合并乙醇提取液。
(3)浓缩：将步骤(2)所得水煎液冷却静置过夜，过滤弃去沉淀，收集 滤液减压浓缩，得浸膏1，相对密度为1.10；
(4)纯化：将步骤(2)所得乙醇提取液冷却，过滤弃去沉淀，收集滤液 减压浓缩至无醇味儿，过大孔树脂柱，依次用水、60％乙醇各4BV进行洗脱， 收集60％乙醇洗脱部位，减压浓缩后得到浓缩液，加入同等重量的100目硅 胶混合均匀后挥干，采用干法上样，过硅胶柱进行纯化；用氯仿：甲醇体 系进行洗脱，收集氯仿：甲醇(8:2)洗脱液，减压干燥，得到浸膏2。
实施例3
(1)粉碎：取处方量当归6份、淡竹叶4份、酸枣仁3份、黄芪2份， 甘草3份，白芍1份，分别粉碎，过100目筛后，将上述药材粉末混合， 得待提取药材粉末；
(2)提取：向步骤(1)所得待提取药材粉末加水煎煮两次，第一次加入 药材粉末10倍重量的水煎煮6小时，第二次加入待提取药材粉末8倍重量 的水煎煮6小时，合并水煎液；第三次加入待提取药材粉末10倍量的乙醇 回流提取3小时，第四次加入待提取药材粉末8倍量的乙醇回流提取3小 时，合并乙醇提取液。
(3)浓缩：将步骤(2)所得水煎液冷却静置过夜，过滤弃去沉淀，收集 滤液减压浓缩，得浸膏1，浸膏1相对密度为1.24。；
(4)纯化：将步骤(2)所得乙醇提取液冷却，过滤弃去沉淀，收集滤液 减压浓缩至无醇味儿，过大孔树脂柱，依次用水、55％乙醇各1BV进行洗脱， 收集55％乙醇洗脱部位，减压浓缩后得到浓缩液，加入同等重量的100目硅 胶混合均匀后挥干，采用干法上样，过硅胶柱进行纯化；用氯仿：甲醇体 系进行洗脱，收集氯仿：甲醇(8:2)洗脱液，减压干燥，得到浸膏2。
实施例4
(1)粉碎：取处方量当归6份、淡竹叶4份、酸枣仁3份、黄芪2份， 甘草3份，白芍1份，分别粉碎，过60目筛后，将上述药材粉末混合，得 待提取药材粉末；
(2)提取：向步骤(1)所得待提取药材粉末加水煎煮两次，第一次加入 药材粉末10倍重量的水煎煮2小时，第二次加入待提取药材粉末8倍重量 的水煎煮2小时，合并水煎液；第三次加入待提取药材粉末10倍量的乙醇 回流提取2小时，第四次加入待提取药材粉末8倍量的乙醇回流提取2小 时，合并乙醇提取液。
(3)浓缩：将步骤(2)所得水煎液冷却静置过夜，过滤弃去沉淀，收集 滤液减压浓缩，得浸膏1，浸膏1相对密度为1.18。；
(4)纯化：将步骤(2)所得乙醇提取液冷却，过滤弃去沉淀，收集滤液 减压浓缩至无醇味儿，过大孔树脂柱，依次用水、55％乙醇各4BV进行洗脱， 收集55％乙醇洗脱部位，减压浓缩后得到浓缩液，加入同等重量的100目硅 胶混合均匀后挥干，采用干法上样，过硅胶柱进行纯化；用氯仿：甲醇体 系进行洗脱，收集氯仿：甲醇(8:2)洗脱液，减压干燥，得到浸膏2。
口服制剂的制备
实施例5片剂
取实施例1所得浸膏1和浸膏2混合后共13.12g，研成细粉，加入 10％淀粉糊约7g，药用淀粉8g，微粉硅胶0.8g，混合，14目筛制粒，于 80℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁0.05g，混匀，压制成100片，即得。
实施例6硬胶囊
取实施例3所得浸膏1和浸膏2混合后共17g，研成细粉，药用淀粉 5.5g，硬脂酸镁0.01g，混合均匀，过筛，装入胶囊，制成100粒，即得。
实施例7软胶囊
取实施例2所得浸膏1和浸膏2混合后共15.2g，加入丙二醇0.2g， 卵磷脂0.8g，大豆油18g，振动磨超微20分钟，使混匀，制成软胶囊100 粒，即得。
实施例8颗粒剂
取实施例4所得浸膏1和浸膏2混合后共13.6g，研成细粉，加入糊 精25g，乳糖455g，混合均匀，制粒，于80℃干燥，整粒，分装，制100 包，即得。
实施例9缓释片
取实施例4所得浸膏1和浸膏2混合后共25.4g，研成细粉，过100 目筛，HPMC11.1g，乳糖15g，十二烷基硫酸钠1g，过100目筛，混合均 匀，加入2％聚维酮(95％乙醇)黏合剂制软材，过20目筛制粒，于50℃ 干燥，过18目筛整粒，干颗粒采用外加法加入2％硬脂酸镁，混匀，压片， 制成缓释片100片，即得。
实施例10滴丸
取实施例4所得浸膏1和浸膏2混合后共13.2g，研成细粉，另取25.5g 聚乙二醇4000加热熔融，加入实施例1所得浸膏，振动磨超微20分钟， 使混合均匀，滴制成滴丸，即得。
需要指出的是，上述治疗抑郁症的中药组合物的制剂，可根据药剂学 领域的常用辅料，根据剂型和实际情况进行恰当选择，例如常见的辅料有 淀粉、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、淀粉浆、蔗糖、糊精、 羧甲基淀粉钠、滑石粉、聚山梨酯、聚乙二醇、注射用大豆磷脂和注射用 甘油等；制备所需药物的各种剂型时，可以按照药剂学领域的常规生产方 法制备，如将该化合物与一种或多种载体混合，然后制成相应的剂型。作 为优选，所述药物制剂的剂型包括片剂、丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂与 合剂等等。
毒性试验
实施例11
选择50只健康小鼠，体重80-120g，随机分为5组，每组雌雄各半， 分别以实施例1、2、3、4制成的浸膏进行灌胃给药，5mg/g，早晚各一次。 连续观察14d，实施例1、2、3、4进行灌胃给药的小鼠未见死亡和异常毒 性反应。饮食，活动良好，无一死亡，给药90天后，各组小鼠无异常表 现，行为活泼，背毛光滑，饮食正常，平均体重达290g，血象、生化指标、 小鼠骨髓和尿常规指标、脏器系数均无显著性差异。
另外选择实施例5所得本发明组合物处方量制成的制剂，经家兔用药 后的血压、心率、心电图、呼吸等一般药理试验，以及对分别在清醒和麻 醉状态下的中枢神经功能影响试验，发现给药后动物的血压、心率、心电 图、呼吸与用药前比，均无明显变化，且未见动物有兴奋或抑制现象。表 明在本发明的处方范围内，用药安全。
药理实验
小鼠强迫游泳和悬尾试验，是较为常用的两种动物行为绝望抑郁症模 型试验，能较好保证筛选结果的可靠性，但并未充分体现抑郁症不同的中 医证候。根据本发明处方的相关方解结合中医理论，本发明通过文献调研， 分别采用束缚法建立了抑郁症动物模型，用于考察药效。本发明采用的药 物筛选试验为：小鼠强迫游泳和悬尾试验，是较为常用的两种动物行为绝 望抑郁症模型试验，能较好保证筛选结果的可靠性：
实施例12
动物CD1种小鼠，雄性，重量20±5g，由黑龙江中医药大学GLP实验 中心提供，合格证号：SCXK(黑)2013-0004，适应性饲养一周，自由给 水进食。饲养条件：清洁级开放动物室，温湿度适宜(22-24℃，50-60％)， 自然光源，12小时明暗交替(12L:12D)。
中医学认为，肝属木，主疏泄，喜条达而恶抑郁。所以本研究采用束 缚法进行抑郁症造模:将模型组小鼠每日在自制模具中束缚2次，每次3h， 自由饮水摄食，造成抑郁症模型，造模35d。
动物模型评价
1.一般状态观察：仔细观察小鼠的精神状态、皮毛色泽、活动度及粪 便情况。
模型组小鼠逐渐出现懈怠懒动，皮毛疏松、粗糙无光泽且颜色发黄， 拱背，大便时干时溏，身体逐渐消瘦。空白组小鼠反应敏捷，皮毛白而光 泽，动作灵敏。
2.体重变化：记录在实验的第0、14、21、35d的早上9点时每只小 鼠的体重，并比较各组的体重变化。
造模14d之后，模型组同空白组相比，体重增长速度明显减慢，且均 有极显著性差异(P＜0.01)。
Figure BDA0002882085280000091
3.小鼠强迫游泳实验：在正式实验前24h进行游泳预实验，将小 鼠放入水深25cm，水温25℃的4000mL容器内，游泳10min。次日 9:00进行正式实验，将小鼠放入与预游泳相同的环境中，游泳6min。小 鼠表现为被动漂浮，仅有四肢微小动作保持漂浮，且挣扎行为消失持续3 s被认定为不动状态。计算后4min内小鼠强迫游泳的累计不动时间。
空白组同气滞组有极显著性差异(P＜0.01)。实验结果见下表。
Figure BDA0002882085280000092
说明造模成功，可以用于考察本发明样品的药效活性。
供试品：实施例4所得浸膏1、浸膏2、浸膏1与浸膏2混合样品
悬尾试验：将CD1种小鼠按照上述方法造成模型抑郁症模型，并将其 随机分为4组，每组l0只，分别为空白对照组(生理盐水)；浸膏1组 (35mg/kg)、浸膏2组(15mg/kg)、浸膏1与浸膏2混合样品组(50mg/kg)。 灌胃给药，1次/d，连续7d。实验期间动物自由取食和饮水。末次给药 1h后，将小鼠尾部距末端约2cm处用夹子固定在一根水平横杆上，使其 倒吊于距地面15cm左右处，动物为克服不正常体位而挣扎活动，但活动 一段时问后，出现间断性不动，显示失望状态，悬挂6min，累计各组后4 min内的不动时间。不动指标为：“动物除呼吸外所有肢体均不动。”
强迫游泳试验：将各组小鼠被迫放在直径10cm，水面高度约12cm的 容器中，水温20-25℃。每只鼠测试时，水面高度以此鼠后爪不着地并且 头部刚好露出水面为准。每只小鼠测试结束后换水，排除上一只受试小鼠 的影响。测试全程保持环境安静，以避免声音对测试小鼠不动状态的干扰。 记录小鼠入水后6min录像，分析后4min内不动时间。不动指标为：“小 鼠漂浮在水面，不努力爬出圆筒，仅做一些必须保持其头部在水面的动 作。”
实验结果用均值±SE表示,两个样本平均数比较用t检验。具体数 据见下表。
Figure BDA0002882085280000101
浸膏1与浸膏2混合后样品与空白对照组相比,能明显缩短小鼠游泳不动 时间。浸膏1和浸膏2单独样品未起效，结果表明浸膏1与浸膏2混合后才可以 对抗抑郁症状，其单独并无该作用，与空白对照组相比，浸膏1与浸膏2混合 后样品处理小鼠的不动时间由124.65±20.13s，降低为89.45± 19.78(P<0.05)。
由于经典抑郁动物模型中的动物不动时间的缩短可能是由于药物的 中枢兴奋性作用引起，所以我们进行了小鼠开野实验来检验本样品的中枢 兴奋性，实验结果显示小鼠在中心4格停留时间在浸膏1和浸膏2混合后 样品处理后与对照组相比，均无明显变化。并且没有任何升高的趋势，故 可排除其引发躁狂状态的可能性。
应激在抑郁症的发病中起重要的作用，故采用采用束缚法建立抑郁症模 型，其行为学改变和神经内分泌等变化与人类抑郁症类似，因此该模型可以 应用于抑郁症发病机制及抗抑郁药物作用机制的研究，强迫游泳中不动状态 持续时间显著延长，说明模型动物处于抑郁状态，证明抑郁动物模型建模成 功，本发明浸膏1和浸膏2混合样品可改善抑郁模型大鼠的上述抑郁症状，因 此样品具有一定抗抑郁作用。
实施例13
PMD动物模型的建立
16周龄ICR品系雌性小鼠30只，体重20±5g，由黑龙江中医药大学GLP实验 中心提供，合格证号：SCXK(黑)2013-0004，适应性饲养一周，自由给水 进食。饲养条件：清洁级开放动物室，温湿度适宜(22-24℃，50-60％)，自 然光源，12小时明暗交替(12L:12D)。
试剂：10％水合氯醛，无水乙醇，70％乙醇，无菌生理盐水，青霉素钠粉末， 苏木素-伊红(HE)染液。
仪器：自制FST、TST、EPM设备，光学显微镜(ECLIPSE 50i Nikon日本)， 电子分析天平(BT 25S，赛多利科学仪器有限公司)，超声波清洗器 (KQ-100KDB，昆山市超声仪器有限公司)，手术器械(眼科剪、直头眼科镊、 弯头眼科镊、止血钳、缝合针、缝合线棉球)，载玻片，盖玻片(江苏世泰 实验器材有限公司)。
本实验共分3组，分别为空白组(空白组)，假手术组(假手术)和模型 组(模型)，每组10只小鼠。各组小鼠处理方法为：空白组组小鼠自由饲养； 模型组小鼠经模型手术；Shan组小鼠与手术方法相同，但不摘除双侧卵巢。
将模型组小鼠用10％水合氯醛(0.4ml/100g)腹腔注射麻醉后进行模型手 术，置小鼠俯卧位，在背部大腿根部内侧斜上0.5cm处剪毛并用70％酒精消毒 皮肤，剪开皮肤并钝性撕开肌层，寻找并结扎子宫止血后剥离菜花状卵巢， 将其摘除，依次缝合肌层及皮肤切口，撒少许青霉素以防感染。同法摘取另 一侧卵巢。假手术组暴露卵巢后，摘取同样大小脂肪团，回纳卵巢。
慢性不可预知性温和刺激(Chronic unpredictable mild stress,CUMS) 模型术后第8天，对各组小鼠进行CUMS刺激。CUMS方法为，每天在下列七种 躯体刺激中随机选取一种对小鼠进行刺激，包括：断食24h、断水24h、潮湿 垫料刺激24h、倾斜鼠笼(45°角倾斜)、摇晃鼠笼(30min/笼/次)、黑白颠 倒(7：00-19：00黑，19：00-次日7：00白)、超声刺激(20min)，同种刺 激一周内不重复出现，CUMS连续3周。
动物模型评价：
在模型后，通过阴道脱落细胞涂片HE染色方法来判断模型手术是否成功。 在模型术后第4-7天，每日9：00取各组小鼠阴道分泌物涂于载玻片上，操作 者用左手拇指和食指将小鼠双耳及颈部固定住，腹部朝上，头部向下倾斜， 暴露阴道。用适宜大小巴氏滴管抽吸30μL生理盐水在小鼠阴道内反复抽吸 五次。将抽吸所取分泌物涂于载玻片上，干燥后于95％乙醇中固定15min，晾 干后备用，用以做HE染色，观察阴道脱落细胞组成及形态特点，判断模型手 术是否成功。
正常小鼠阴道细胞种类及特点随着性周期的变化呈现出动情前期、动情 期、动情后期和动情间期的周期性变化。阴道涂片结果显示，模型小鼠阴道 细胞周期性变化消失，持续处于动情间期，特点为大量的白细胞伴有少量的 上皮细胞。假手术组小鼠阴道细胞则出现典型的周期性变化，动情前期以完 整的上皮细胞为主；动情期大量角化细胞且密集成片分布；动情后期以白细 胞并伴有较多角化细胞；动情间期白细胞为主伴有少数有核上皮细胞。
本研究以模型联合CUMS方法复制PMD模型，在CUMS结束后，对空白组(空 白组)、假手术组(假手术)和模型组(模型)三组小鼠通过行为学测试验证 模型。
1：强迫游泳实验(Forcedswimming test,FST)
将各组小鼠被迫放在直径10cm，水面高度约12cm的容器中，水温20-25℃。 每只鼠测试时，水面高度以此鼠后爪不着地并且头部刚好露出水面为准。每 只小鼠测试结束后换水，排除上一只受试小鼠的影响。测试全程保持环境安 静，以避免声音对测试小鼠不动状态的干扰。记录小鼠入水后6min录像，分 析后4min内不动时间。
2：悬尾试验(Tai l suspension test,TST)
自制TST设备，在30cm×20cm╳50cm独立纸箱内，放置一个高45cm铁架， 用胶带在其尾部距末端约1cm处固定于箱内支架上，保持小鼠头部距离地面 约20cm。每只小鼠测试完毕清理排泄物，测试全程保持环境安静。记录小鼠 保持悬挂状态6min录像，分析后4min内不动时间。
3：高架十字迷宫实验(Elevetated plus maze,EPM)
EPM设备包括两只开放臂，两只闭合臂及中央平台，开放臂和闭合臂十字 相对交叉，距离地面高50cm，各臂长50cm，宽10cm，四臂交叉区为中央平台。 实验开始时将小鼠放置于中央平台，背向操作者面向开放臂，开始记录5min 小鼠活动状态。每只小鼠测试完毕，95％酒精擦拭EPM设备，测试全程保持环 境安静。本研究采纳指标为开臂滞留时间百分比(OAT％)和开臂进入次数百 分比(OAE％)。
数据采集后以SPSS 20.0软件分析，p<0.05表示具有显著性差异。CUMS三 周结束后，对空白组、假手术组及模型三组小鼠进行FST、TST及EPM检测。 在三项行为学测试中，假手术组小鼠与空白组组相比各测试指标均无显著性 差异。在FST和TST测试中，模型组小鼠与假手术组小鼠相比，不动时间均显 著增加(p<0.01)。在EPM测试中，与假手术组相比，模型组小鼠OAT％和OAE％ 均显著降低(p<0.01)。结果显示相同强度慢性持续性应激环境中，模型小 鼠与假手术、空白组组小鼠相比，其抑郁焦虑样行为明显加重，表明PMD模 型复制成功。
Figure BDA0002882085280000131
实施例14
实验分组：本实验共设置5个实验组：假手术组，模型组，浸膏1组 (JG1)，浸膏2组(JG2)，浸膏1+2组(JG1+2)，每组12只小鼠。选取 12只假手术成功的小鼠，入组为假手术组，建模成功的48只小鼠随机分 为模型，JG1，JG2和JG1+2四组。
给药：同实施例12。
检测方法：酶联免疫分析(ELISA)法测试脑内E2
小鼠体内的雌激素主要以雌二醇(Estradiol,E2)为主，ELISA试剂盒 应用双抗夹心法测定E2水平，严格按照说明书操作，操作方法简述如下：
(1)样本处理：将脑组织取出，切块称重，加9倍PBS冰上充分研磨，离 心机预冷4℃，设置13000r/min，将脑组织匀浆液离心20min后小心吸取上清， 分装并保存于-80℃冰箱备用。
(2)标准品的稀释与加样：在酶标包被板上设标准品10孔，逐渐稀释至 每孔50μL液体，标准品浓度依次为(36pmol/L，24pmol/L，12pmol/L， 6pmol/L，3pmol/L)。
(3)加样：分别设空白孔(空白孔不加样品及酶标试剂，其余个步骤相 同)、待测样品孔，待测样品空中先加样品稀释液40μL，然后再加待测样品 10μL(本研究稀释50倍)。
(4)温育：用封板膜封板后置37℃温育30min。
(5)配液：将30倍浓缩洗涤液用蒸馏水30倍稀释后备用。
(6)洗涤：揭掉封板膜弃去液体，甩干，每孔加满洗涤液，静置30秒后 弃去，如此重复5次，甩干。
(7)加酶：每孔加入酶标试剂50μL，空白孔除外。
(8)温育：操作同(3)。
(9)洗涤：操作同(5)。
(10)显色：每孔先加入显色剂A50μL，再加入显色剂B50μL,轻轻震荡 混匀，37℃避光显色15min。
(11)终止：每孔加终止液50μL，终止反应(此时蓝色立转黄色)。
(12)测定：显色终止15min内，空白孔调零，450nm波长测吸光度(OD 值)。
(13)计算：以标准品浓度为横坐标，OD值为纵坐标绘制标准曲线，计算 待测样品浓度。
实验结果：
(1)一般状态观察结果：
观察各组小鼠的一般状态，观察内容包括摄食量，活动量，反应灵敏度， 毛发光泽度及尾色等方面，一般状态观察结果如下。
Figure BDA0002882085280000151
(2)小鼠脑内E2水平
实验结果显示，根据标准品浓度与测得OD值绘制脑内E2标准曲线(y＝ 0.057x-0.0812，R2＝0.999，其中y为OD值，x为E2含量)，经标曲函数换算各 组小鼠脑内E2水平，与假手术组相比，模型小鼠脑匀浆后测得脑内E2水平显 著降低(p<0.05)，与模型组小鼠相比，JG1+2组小鼠脑内E2水平显著升高 (p<0.05)，并高于JG1和JG2组小鼠脑内E2水平；说明本样品可上调PMD模型 小鼠脑内E2水平。
表 各组小鼠OD值
Figure BDA0002882085280000152
实施例15
(1)实验分组、给药及取材方法：同实施例14。
(2)实验结果：
ELISA法检测各组小鼠脑内5-HT测得OD值，5-HT标准曲线(y＝0.0091x+ 0.046，R2＝0.9869)，经标曲的直线回归方程式计算各组小鼠脑内雌激素水 平，与假手术组相比，模型小鼠脑匀浆后测得脑内5-HT水平显著降低(p<0.01)，与模型组小鼠相比，JG1+2组小鼠5-HT水平显著升高(p<0.05)， 说明本样品可上调PMD模型小鼠脑内5-HT水平。
表 各组小鼠ELISA法测得5-HT值
Figure BDA0002882085280000161
本发明公布的中药组合物应用于抑郁症治疗对于临床症状的改善、疾病的 康复进程具有积极的影响，其安全性较高，具有临床推广价值。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通 技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润 饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种治疗抑郁症的中药组合物，其特征是，将当归6份、淡竹叶4份、酸枣仁3份、黄芪2份，甘草3份，白芍1份，按照如下制备方法得到，其制备方法包括以下步骤：
(1)粉碎：取处方量当归、淡竹叶、酸枣仁、黄芪，甘草，白芍；分别粉碎，过30～100目筛后，将上述药材粉末混合，得待提取药材粉末；
(2)提取：向步骤(1)所得待提取药材粉末加水煎煮两次，第一次加入药材粉末10倍重量的水煎煮1～6小时，第二次加入待提取药材粉末8倍重量的水煎煮1～6小时，合并水煎液；第三次加入待提取药材粉末10倍量的乙醇回流提取1～3小时，第四次加入待提取药材粉末8倍量的乙醇回流提取1～3小时，合并乙醇提取液；
(3)浓缩：将步骤(2)所得水煎液冷却静置过夜，过滤弃去沉淀，收集滤液减压浓缩，得浸膏1；
(4)纯化：将步骤(2)所得乙醇提取液冷却，过滤弃去沉淀，收集滤液减压浓缩至无醇味，过大孔树脂柱，依次用水、40％～60％乙醇各1～4BV进行洗脱，收集40％～60％乙醇洗脱部位，减压浓缩后得到浓缩液，加入同等重量的100目硅胶混合均匀后挥干，采用干法上样，过硅胶柱进行纯化；用氯仿：甲醇体系进行洗脱，收集氯仿：甲醇(8:2)洗脱液，减压干燥，得到浸膏2；
(5) 所得浸膏1、浸膏2混合均匀既得所述中药组合物。
2.根据权利要求1所述的治疗抑郁症的中药组合物，其特征在于，其制备步骤(3)中所述浸膏1相对密度为1 .10～1 .24。
3.根据权利要求1所述的治疗抑郁症的中药组合物，其特征在于，其制备步骤(4)中所述大孔树脂洗脱乙醇浓度为55％乙醇。
4.根据权利要求1所述的治疗抑郁症的中药组合物，其特征在于，可用于女性绝经后抑郁症。
5.根据权利要求1所述的治疗抑郁症的中药组合物，其特征在于，能促进脑内E2的合成。
6.根据权利要求1所述的治疗抑郁症的中药组合物，其特征在于，能够上调脑内5-HT/5-HT1A水平。
7.一种包含如权利要求1所述治疗抑郁症的中药组合物的制剂，其为口服制剂。
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