CN107595870A - 一种健脑安神的药物组合物、药物制剂及应用和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种健脑安神的药物组合物、药物制剂及应用和制备方法，属于药物组合物以及药物制剂技术领域。该药物制剂按重量份计算，含天麻单体1.415～2.17份、五味子单体4.53～8.03份和麦冬单体23.92～32.76份。选取上述药材单体，加入辅料，按照常规制剂工艺制成的药物制剂应用于治疗失眠健忘、神经衰弱见上述症状者以及高血压引起的头昏头痛，取得了意料不到的治疗效果，在健脑安神、提高记忆力的同时毒性较低，是比较理想的药物。

Description

一种健脑安神的药物组合物、药物制剂及应用和制备方法

技术领域

本发明涉及药物组合物、药物制剂技术领域，尤其是涉及一种健脑安神的药物组合物、药物制剂及应用和制备方法。

背景技术

“复方天麻胶囊”已载入国家药监局单页标准(2005)，标准号为YBZ03982005-2015Z-1，由贵州拜特制药有限公司生产(国药准字Z20050099)，该药由天麻、五味子和麦冬三味中药材制成复方制剂，具有健脑安神功效，用于失眠健忘，神经衰弱，以及高血压引起的头昏头痛。

现有技术中有己载入卫生部药品标准中药成方制剂第十二册

(Z12-114页),标准编号为WS3-B-2370-97的“复方天麻颗粒”以及受理号为X0304375、X0406805、CYZB1013549的“复方天麻片”和受理号为CXZS0506238的“复方天麻口服液”，由四川蜀中制药有限公司、山东仁和制药有限公司、贵州联盛药业有限公司等19家生产厂家生产。上述“复方天麻颗粒”、“复方天麻口服液”和“复方天麻片”均由天麻、五味子、麦冬三味中药组成，均具有健脑安神的功效，用于失眠健忘，神经衰弱，以及高血压引起的头昏头痛。

天麻属兰科植物天麻Gastrodia elata Bl.的干燥块茎，又名赤箭、定风草、独摇兰。天麻是传统名贵中药，从天麻中提炼出的化学成份有天麻素(gastrodin)(对羟基苯甲醇-β-D葡萄糖苷)、天麻甘元(p-hydroxybenzyl alcohol)(对羟基苯甲醇)、香荚兰醇、香荚兰醛、天麻醚苷、对羟基苯甲醛、柠檬酸、琥珀酸等。现代药理研究表明天麻中天麻苷、天麻苷元和香荚兰醇等成分都有具有抗惊厥、镇静、镇痛提高记忆力等生物活性。

五味子属多年生落叶藤本植物，为木兰科植物；五味子的干燥成熟果实，因其果实兼具甘、酸、辛、苦和咸而得名，是名贵中药材。五味子有敛肺滋肾，生津敛汗，涩精止泻，宁心安神的功效，临床用于治疗久嗽虚喘，津少口渴，体虚多汗等，也可用于治疗精滑不固，小便频数，久泻不止等症。五味子含有多种化学成分，包括木脂素、三萜、倍半萜、挥发油、多糖、黄酮、有机酸及氨基酸等，其中木脂素类化合物是五味子的主要活性成分，其在五味子中总含量为2％～8％，包括五味子醇甲、五味子醇乙、五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素、五味子酯甲、五味子酯乙、五味子酚、戈米辛J、戈米辛G及戈米辛F等，现代药理研究表明，木质素类化合物具有很好的镇静安神功效。

麦冬为百合科多年生常绿草本植物,根据中国药典已将其细分为山麦冬(R adixlir iop es)和麦冬(R ad ixoph iop ogon is),山麦冬为百合科山麦冬属植物湖北麦冬[L ir iop e sp icata(Thunb.)Lour.var.P ro lifera Y.T.M a]和短葶麦冬[L.muscari(Decne)Bailey]的肉质块茎；麦冬为百合科沿阶草属植物麦冬[Op hiop ogonjapon icus(L.f.)K er-Gaw l]的肉质块茎。在我国大部分地区均有野生分布和栽培。麦冬以块根供药用,属于养阴药,其味甘、微苦,性微寒,归心、肺、胃经,有养阴生津,润肺清心的功效,用于肺燥干咳、虚痨咳嗽、津伤口渴、心烦失眠、内热消渴、肠燥便秘、咽白喉,在养阴药和一些复方中处于极其重要的地位。国内外研究表明,麦冬主要化学成分为甾体皂苷、多糖,还有高异黄酮类、氨基酸等,这些成分共同起作用使麦冬具有广泛的药理作用。其中麦冬皂苷和多糖,主要起滋阴、抗心肌缺血和免疫调节作用。

本发明人在对“复方天麻胶囊”研究过程中，发现不论使用何种药材提取方法，得到的是药材的总提取物，不光含有效的成分，如皂苷、多糖类，还含有其他无效成分，这必将导致药物的使用剂量大，有效成分配比不准确、作用机理不明确等问题，这正是该类药物在市场上应用的局限性所在。因此，对上述药材的有效成分单体的研究作进一步的深入，是对“复方天麻胶囊”产品的又一开发，也是我们研究人员的职责所在。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有“复方天麻胶囊”制剂中服用量大、有效成分配比不准确、作用机理不明确的缺陷，提供一种疗效迅速、安全、质量可控的治疗失眠健忘、神经衰弱的健脑安神用的药物组合物及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用天麻、五味子和麦冬三味中草药的提取物单体，既避免了使用三味药混提带来的有效成分含量不清，服用量大的问题，又明确了各治疗成分，具有良好的安眠、提高记忆力、健脑、降压的作用，在治疗失眠健忘、神经衰弱见上述症状者以及高血压引起的头昏头痛方面取得了意料不到的治疗效果。

具体来说，本发明提供了如下的技术方案：

(1)一种健脑安神的药物组合物，含有天麻、五味子和麦冬提取物单体，所述各组分重量配比为：天麻单体1.415～2.17份、五味子单体4.53～8.03份和麦冬单体23.92～32.76份。

(2)根据技术方案1所述的药物组合物，按重量份计算，含有天麻单体1.788份、五味子单体6.14份和麦冬单体28.33份。

(3)根据技术方案2所述的药物组合物，前述的天麻单体为天麻素、天麻苷元、香荚兰醇；前述的五味子单体为木质素；前述的麦冬单体为麦冬皂苷、果糖。

(4)根据技术方案3所述的药物组合物，按重量份计算，含有天麻素1.25～1.55份、天麻苷元0.12～0.55份、香荚兰醇0.045～0.07份、木质素4.53～8.03份、麦冬皂苷4.71～5.62份、果糖19.21～27.14份。

(5)根据技术方案4所述的药物组合物，按重量份计算，含有天麻素1.35～1.45份、天麻苷元0.25～0.42份、香荚兰醇0.055～0.06份、木质素5.81～6.43份、麦冬皂苷5.11～5.36份、果糖21.35～24.86份。

(6)根据技术方案5所述的药物组合物，按重量份计算，含有天麻素1.41份、天麻苷元0.32份、香荚兰醇0.058份、木质素6.14份、麦冬皂苷5.26份、果糖23.07份。

(7)一种健脑安神的药物制剂，由技术方案1～6任一项所述的药物组合物和辅料制成。

(8)根据技术方案7所述的健脑安神的药物制剂，其剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂和滴丸剂。

(9)技术方案1～6任一项所述的药物组合物或技术方案7或8所述的药物制剂在制备治疗失眠健忘、神经衰弱见上述症状者以及高血压引起的头昏头痛疾病中的应用。

(10)一种健脑安神的药物组合物胶囊剂的制备方法，取技术方案4或5或6所述的药物组合物中的各原料，加入15倍的50％乙醇溶液，搅拌溶解后，放置48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏，加入碳酸钙30g与淀粉50g。混合均匀，60℃减压干燥，加入适量的淀粉至250g，粉碎成细粉，过筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。

其中，上述三味中药药材的单体可以从市场上商购得到。本发明所称的常规制剂工艺以及辅料等是指在教科书、国家标准、地方标准上已经公开的方法、技术及辅料。

本发明的有益效果：

(1)本发明的药物组合物和药物制剂主要用于健脑安神，治疗失眠健忘、神经衰弱见上述症状者以及高血压引起的头昏头痛。

(2)本发明的药物组合物和药物制剂通过明显的镇静安神、提高记忆力、健脑降压作用，对治疗失眠健忘、神经衰弱见上述症状者以及高血压引起的头昏头痛取得了良好的效果，而且直接采用药物的有效提取物作为制剂原料，解决了采用传统提取工艺制得的药物使用剂量大、不完全等问题，并改善了单独使用任一种药物可能导致的副作用，使药物疗效更快、更强。

(3)本发明采用的药物组合物提取物单体含量较原处方工艺较低，经实验验证后，本发明的药物组合物在治疗失眠健忘、神经衰弱见上述症状者以及高血压引起的头昏头痛时药物疗效较原处方工艺相当或更好。

具体实施方式

采用本发明的药物组合物所制备的各药物制剂用于治疗治疗失眠健忘、神经衰弱见上述症状者以及高血压引起的头昏头痛疾病时，给药方案如下：

胶囊剂：口服，一次3粒，早晚各1次；每日有效给药剂量约为217.5mg。

片剂：口服，一次3粒，早晚各1次；每日活性成分给药剂量约为257.76mg。

滴丸剂：口服，一次6～7丸，早晚各1次；每日活性成分给药剂量约为186.6～217.7mg。

颗粒剂：口服，一次3颗，早晚各1次；每日有效给药剂量约为179.16mg。

实施例

为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明，本申请人进行了一系列药效学实验研究，以证明本发明的效果。

下面，举出实施例对本发明进一步描述，但本发明并不限于下述的实施例。

药物制备实施例：

下面制备实施例中制备各注射剂型的试剂所用的方法、仪器和操作方式均是本领域常规的方法、仪器和操作方式。

实施例1：胶囊剂的制备

取天麻素1.41g、天麻苷元0.32g、香荚兰醇0.058g、木质素6.14g、麦冬皂苷5.26g、果糖23.07g，入15倍的50％乙醇溶液，搅拌溶解后，放置48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏，加入碳酸钙30g与淀粉50g。混合均匀，60℃减压干燥，加入适量的淀粉至250g，粉碎成细粉，过筛，装入胶囊，制成1000粒，每粒活性成分约36.25mg。

实施例2：片剂的制备

取天麻素1.55g、天麻苷元0.55g、香荚兰醇0.07g、木质素8.03g、麦冬皂苷5.62g、果糖27.14g。加入15倍的50％乙醇溶液，搅拌溶解后，放置48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏，加入碳酸钙30g与淀粉50g。混合均匀，60℃减压干燥，加入50g微晶纤维素，加入适量的淀粉至250g，粉碎成细粉，制粒，60℃干燥，加入制成量0.1％的硬脂酸镁，混匀，过筛，压片，包薄膜衣，制得片剂1000片，每片活性成分约42.96mg。

实施例3：颗粒剂的制备

取天麻素1.25g、天麻苷元0.12g、香荚兰醇0.045g、木质素4.53g、麦冬皂苷4.71g、果糖19.21g，加入15倍的50％乙醇溶液，搅拌溶解后，放置48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏，加入液状甘油磷酸钠(50％)28g，苯甲酸钠3g及淀粉适量至1000g，制粒，60℃以下减压干燥，分装成颗粒剂1000包，每包活性成分约29.86mg。

实施例4：滴丸剂的制备

取天麻素1.55g、天麻苷元0.12g、香荚兰醇0.07g、木质素4.53g、麦冬皂苷5.62g、果糖19.21g，加入15倍的50％乙醇溶液，搅拌溶解后，放置48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏，加入到熔融的170g聚乙二醇中，其中聚乙二醇为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000，比例为3:2，混匀，滴制成型，制得滴丸剂2000丸，每丸50mg，每丸活性成分约15.55mg。

实施例5：低组分用量制得的胶囊剂

取天麻素1.1g、天麻苷元0.1g、香荚兰醇0.03g、木质素4.3g、麦冬皂苷4.5g、果糖19.00g，加入15倍的50％乙醇溶液，搅拌溶解后，放置48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏，加入碳酸钙30g与淀粉50g。混合均匀，60℃减压干燥，加入适量的淀粉至380g，粉碎成细粉，过筛，装入胶囊，制成1000粒，每粒活性成分约29.03mg。

实施例6：高组分用量制得的胶囊剂

取天麻素2g、天麻苷元1g、香荚兰醇0.1g、木质素10g、麦冬皂苷7g、果糖30g，加入15倍的50％乙醇溶液，搅拌溶解后，放置48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏，加入碳酸钙30g与淀粉50g。混合均匀，60℃减压干燥，加入适量的淀粉至380g，粉碎成细粉，过筛，装入胶囊，制成1000粒，每粒活性成分约50.1mg。

药物性能评价实验

下面，对上述制备实施例1～6制备的各药物，进行镇静催眠、记忆力方面的作用实验以及急性毒性、稳定性的评价实验。

实验例1.协同阈上戊巴比妥钠睡眠实验

1.1试验动物、材料与药物

昆明小鼠，18～22g，雌雄兼用，购于贵州医科大学实验中心；

对照组:市售复方天麻胶囊,由贵州拜特制药有限公司生产的复方天麻胶囊(药品批号为060804)。

试验组1～6：按照本发明实施例1～6的方法制备的制剂。

1.2实验方法

取小鼠108只,按体重随机分成9组,雌雄各半，分别为空白组、安定组、对照组、试验组1-6。于实验当天分别灌胃给予纯净水、安定、由贵州拜特制药有限公司生产的复方天麻胶囊(药品批号为060804)，本发明实施例1～6的方法制备的制剂,按表1中剂量给药一次。给药40min后腹腔注射戊巴比妥钠35mg/kg(0.1ml/10g),观察注射后小鼠翻正反射消失和恢复情况,并记录入睡时间和苏醒时间,计算入睡潜伏期和睡眠时间。

1.3结果

对照组和实施例1～6组均能缩短阈剂量戊巴比妥钠引起的入睡潜伏期,延长小鼠的睡眠时间,有协同戊巴比妥钠睡眠的作用,对照组和实施例2～6组间有统计显著差异，(见表1)。实施例5(低剂量组)对小鼠入睡潜伏期和睡眠时间影响与对照组相当或较低，说明低剂量组协同戊巴比妥钠睡眠的效果因剂量较低效果不佳；实施例6(高剂量组)虽各提取物单体的剂量增加，但对小鼠入睡潜伏期和睡眠时间影响与其他剂量组并未见明显增强，说明该组剂量过高，非最佳有效剂量。

表1各制剂对阈上剂量戊巴比妥钠致睡眠时间的影响(n＝12，x±s)

实验例2协同阈下戊巴比妥钠的催眠试验

2.1试验方法

取小鼠108只,雌雄各半,分组及给药同实验1.2。给药40min后腹腔注射戊巴比妥钠24mg/kg(0.1ml/10g)。观察注射后1h内翻正反射消失的动物数,并记录入睡时间和苏醒时间,计算入睡潜伏期和睡眠持续时间(若动物翻正反射在1h内未消失,其入睡潜伏期记为60min,睡眠持续时间记为0min)。

2.2试验结果如表2,对照组和试验组均能显著增加入睡动物数,缩短戊巴比妥钠阈下剂量引起的入睡潜伏期,显著延长睡眠时间,有协同戊巴比妥钠促进动物睡眠的作用；试验组1～4和6组较对照组均能显著增加入睡动物数，缩短入睡潜伏期，增加睡眠时间，呈显著差异。试验组5(低剂量组)催眠入睡的动物数较低，入睡潜伏期和动物睡眠时间较对照组无差异或更低，说明该试验组用药剂量过低，无法充分发挥药效达到治疗作用；试验组6(高剂量组)虽用药剂量较其他试验组有显著提高，但从表2中可知，其疗效与其他剂量组持平，说明该剂量组用药范围非最佳范围。

表2各制剂对阈下戊巴比妥钠催眠作用的影响(n＝12，x±s)

2.3结论

经过协同阈上戊巴比妥钠睡眠实验和协同阈下戊巴比妥钠的催眠试验，说明本发明提取物组合物制成的制剂有显著镇静催眠作用，由此可知，本发明单体组合物制剂配伍合理、剂量范围选用适当，且本发明低剂量组的疗效相当于市售复方天麻胶囊组，说明本发明使用较低的剂量就可得到更优的效果。

实验例3.对老龄大鼠学习记忆影响实验

3.1试验动物、材料与药物

Wistar大鼠，20月龄，雌雄兼用，体重570±20，贵州医科大学动物实验中心提供。

对照组1：老龄鼠对照组；

对照组2：年轻鼠对照组；

对照组3:市售复方天麻胶囊,由贵州拜特制药有限公司生产的复方天麻胶囊(药品批号为060804)。

试验组1～6：按照本发明实施例1～6的方法制备的制剂。

3.2实验方法

将老龄大鼠108只随机分9组,老龄鼠对照组(对照1),ig蒸馏水1ml/100g；年轻鼠对照组(对照2)ig蒸馏水1ml/100g；市售复方天麻胶囊(对照3)ig40mg/kg；试验组1～6(实施例1～6)，ig40mg/kg；连续用药90天,于末次给药后24h进行被动回避性行为跳台试验。试验用木制84cm*40cm*60cm反射箱,先将大鼠单独放入箱内1min，以消除探究反射,单独铃声刺激5s,继之铃与电击(5 0Hz、60V)结合10s,间隔15s后依次重复电击10次。每只大鼠每日电击10次,连续5天,大鼠的正确反应以条件反射建立为学习成绩评判标准。各组大鼠于末次跳台后2 4h取血测定血清L P O含量。

3.3试验结果

以跳台试验测得各组大鼠条件反射正确反应率,老年组大鼠学习记忆能力最差,年轻大鼠的学习记忆能力最好；经给药后，对照组3(市售复方天麻胶囊)和试验组(实施例1～6)正确反应率均有显著提高，与对照组1(老年对照组)比较呈非常显著差异(P<0.01)但不及年轻对照组；试验组1～4和6与对照组3比表呈显著差异，说明本发明制剂的使用对老年大鼠记忆力的提高要优于市售复方天麻胶囊。试验组5由于剂量过低，与其他剂量组差异明显，故，该组剂量不予考虑；试验组6虽剂量显著增加，但试验效果并未见显著提升，故也不予考虑，试验结果见表3。

表3各制剂组对老龄大鼠学习记忆正确反应率的影响(跳台法)

使用硫代巴比妥酸比色法测定各组大鼠血清LPO含量,结果见表4。老年对照组LPO显著增高,较年轻组差异明显(P﹤0.05),对照组3和试验组1～6组LPO值下降均有意义，试验组2～6较对照组3和试验组6差异明显(P﹤0.05)。

表4各制剂组对老龄大鼠血清脂质过氧化物含量的影响

1.4试验结论

从跳台试验测得老龄大鼠条件反射正确反应率结果可知，使用本发明制剂后的老龄大鼠记忆力虽仍不及年轻大鼠，但较对照老龄鼠已有显著提升，提升效果优于市售复方天麻胶囊组；经使用本发明制剂的老龄大鼠LPO值下降的显著意义也要由于市售复方天麻胶囊组；由此可知，本发明单体组合物制剂配伍合理、剂量范围选用适当，且本发明低剂量组的疗效相当于市售复方天麻胶囊组，说明本发明使用较低的剂量就可得到更优的效果。

实验例4：本发明的药物组合物毒性试验研究

4.1实验材料：

药物：A：实施例1制得的胶囊剂；

B：实施例2制得的片剂；

C:实施例3制得的颗粒剂；

D：实施例4制得的滴丸剂；

E:实施例5低组分用量制得的胶囊剂；

F：实施例6高组分用量制得的胶囊剂；

动物：昆明小鼠120只，体重20±2g，雌雄兼用。

4.2急性毒性试验：

取健康小鼠120只，随机分为6组，每组20只，雌雄各半。试验前将动物禁食16小时，不限制饮水，然后各组小鼠分别灌胃给予药物0.5ml/10g和等量生理盐水溶液，给药剂量为：药物A：37.28mg活性成分/kg；B：44.19mg活性成分/kg；C：30.71mg活性成分/kg；D：37.32mg活性成分/kg；E：29.86mg活性成分/kg；F：51.53mg活性成分/kg。观察7天，正常饮食，饮水，观察小鼠的一般情况(体重变化、饮食、皮毛、行为、分泌物、排泄物等)及中毒、死亡情况。

4.3结论：急性毒性试验表明，药物各组给药后动物活动正常，观察期内无一死亡，各组饮食及活动正常，皮毛光滑，口、鼻、眼等未见异常分泌物；由此可知，采用本发明所述单体的各组分均无毒性。

实验例5本发明的药物制剂稳定性考察

加速稳定性试验：随机选取实施例1、2、3、4中制得的样品各10g，编号1～4，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置，分别在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次进行考察。

考察以产品性状、鉴别、天麻素含量，检查产品的稳定性。结果见表5。

表5加速稳定性试验结果

通过上述镇静、催眠、跳台反应、血清LPO含量测定、急性毒性、稳定性实验，可以看出，采用本发明组合物制备的片剂、胶囊、滴丸和颗粒剂，治疗效果优于现有公开的复方天麻胶囊，且毒性低，制剂的稳定性良好，较低剂量可达到较优效果，是治疗失眠健忘、神经衰弱见上述症状者以及高血压引起的头昏头痛疾病的又一良好选择。

Claims (10)

1.一种健脑安神的药物组合物，其特征在于，含有天麻、五味子和麦冬提取物单体，所述各组分重量配比为：天麻单体1.415～2.17份、五味子单体4.53～8.03份和麦冬单体23.92～32.76份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计算，含有天麻单体1.788份、五味子单体6.14份和麦冬单体28.33份。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的天麻单体为天麻素、天麻苷元、香荚兰醇；前述的五味子单体为木质素；前述的麦冬单体为麦冬皂苷、果糖。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计算，含有天麻素1.25～1.55份、天麻苷元0.12～0.55份、香荚兰醇0.045～0.07份、木质素4.53～8.03份、麦冬皂苷4.71～5.62份、果糖19.21～27.14份。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计算，含有天麻素1.35～1.45份、天麻苷元0.25～0.42份、香荚兰醇0.055～0.06份、木质素5.81～6.43份、麦冬皂苷5.11～5.36份、果糖21.35～24.86份。

6.根据技术方案5所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计算，含有天麻素1.41份、天麻苷元0.32份、香荚兰醇0.058份、木质素6.14份、麦冬皂苷5.26份、果糖23.07份。

7.一种健脑安神的药物制剂，其特征在于，由技术方案1～6任一项所述的药物组合物和辅料制成。

8.根据权利要求7所述的健脑安神的药物制剂，其特征在于，其剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂和滴丸剂。

9.权利要求1～6任一项所述的药物组合物或权利要求7或8所述的药物制剂在制备治疗失眠健忘、神经衰弱见上述症状者以及高血压引起的头昏头痛疾病中的应用。

10.一种健脑安神的药物组合物胶囊剂的制备方法，其特征在于，取技术方案4或5或6所述的药物组合物中的各原料，加入15倍的50％乙醇溶液，搅拌溶解后，放置48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏，加入碳酸钙30g与淀粉50g，混合均匀，60℃减压干燥，加入适量的淀粉至250g，粉碎成细粉，过筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。