CN103933152A - 治疗崩漏的药物组合物、药物制剂及应用和制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗崩漏的药物组合物、药物制剂及应用和制备方法。该中药组合物及药物制剂含有三七、重楼和小蓟单体成分，优选含有三七皂苷R1、三七素、重楼皂苷II、重楼皂苷VI和蒙花苷。制备方法为选取上述药材提取物，加入辅料，按照常规制剂工艺制成药物制剂。本发明的药物组合物及其制成的药物制剂应用于治疗崩漏带下、子宫功能性出血、血热血瘀等各种妇科疾病时，取得了意料不到的治疗效果，解决了治疗崩漏疾病同时毒性较低的技术难题。

Description

治疗崩漏的药物组合物、药物制剂及应用和制法

技术领域

本发明涉及治疗崩漏的药物技术领域，尤其是涉及治疗崩漏、妇女子宫功能性出血的药物组合物、药物制剂及应用和制备方法。

背景技术

崩漏(metrorrhagia and metrostaxis)是指妇女非周期性子宫出血，其发病急骤，暴下如注，大量出血者为“崩”；病势缓，出血量少，淋漓不绝者为“漏”，青春期和更年期妇女多见。崩与漏虽出血情况不同，但在发病过程中两者常互相转化，如崩血量渐少，可能转化为漏，漏势发展又可能变为崩，故临床多以崩漏并称。西医的功能性子宫出血、女性生殖器炎症、肿瘤等所出现的阴道出血，皆属崩漏范畴。崩漏是妇女月经病中较为严重复杂的一个症状，而且出血过多还会引起贫血、虚脱、邪毒感染等并发症。

治疗崩漏的药材或产品有很多，其中三七是民间常用药材，具有散瘀止血、消肿止痛的作用，目前已上市的产品有三七片、三七胶囊、三七血伤宁胶囊等；宫血宁胶囊是由重楼轻加工制成的胶囊，收载于中国药典2010年版一部第962页，具有凉血止血、清热除湿、化瘀止痛的效果；止血宝片或胶囊是由小蓟轻加工制成的胶囊或糖衣片，有凉血止血、散瘀解毒消痈之功效。已有文献报道，药材中分别以某一成分或某些成分其主导作用，这些成分共同协调增效，使药物对治疗妇科疾病、出血具有一定效果。

三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen，为五加科人参属植物，又名参三七、田七、土三七、血山草、六月淋、蝎子草，性温，味辛，以其根部作为药用部分，具有散瘀止血，消肿定痛之功效。主治咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹刺痛等症。研究表明，药材中含有三七人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1等皂苷类成分，三七黄酮A、三七黄酮B等黄酮类化合物，三七素，氨基酸、挥发油还有鼠李糖、木糖、葡萄糖等糖类成分，其中皂苷类具有活血作用，三七素具有止血作用。

重楼，为百合科植物云南重楼Paris yunnanensis Franch.或七叶一枝花Parispolyphylla Smith var chinensis Franch.的干燥根茎，性微寒，味苦，具有清热解毒、消肿止痛、凉血止血、除湿化瘀之功效。研究表明，药材中主要含有重楼皂苷I-III等甾体皂苷类成分，约占总化合物数目的80％，另外还含有氨基酸、甾酮、蜕皮激素、黄酮苷等化合物。其中重楼皂苷I、II具有细胞毒活性，重楼皂苷II具有止血活性，β-蜕皮激素具有免疫调节活性。

小蓟，为菊科植物刺儿菜Cirsium setosum(Willd.)MB.的干燥地上部分，甘、苦，凉。具有凉血止血、散瘀解毒消痈之功效，用于衄血、吐血、尿血、血淋、便血、崩漏、外伤出血、痈肿疮毒等症。现代研究表明，小蓟能收缩血管、缩短凝血时间，药材中含有刺槐素、蒙花苷等黄酮类成分，以及木脂素、生物碱、植物甾醇、有机酸、多糖等成分。其中小蓟的乙酸乙酯部位、正丁醇部位和总黄酮部位具有不同程度的止血、凝血作用。

现有技术中，中国药典一部450页三七片标准中显示的制法为三七粉碎成细粉，加适量辅料制成颗粒，压片即得片剂；CN200510057283.4公开了一种三七皂苷口腔崩解片及其制备方法；宫血宁胶囊质量标准中显示将重楼采用乙醇提取、陶瓷膜过滤、截留液喷雾干燥的方法制成胶囊；CN200510055204.6公开了一种重楼提取物口腔崩解片及其制备方法，采用乙醇回流提取，提取液水分散后喷雾干燥，再与口崩片适宜辅料制成；CN95100072.1一种止血药的制备方法及其制剂，公开了将小蓟采用水煎煮和部分药粉直接入药的方法制成片剂；CN200410023278.7公开了止血宝分散片及其制备方法，采用水煎煮的方法提取药材，然后加入分散片所需的辅料制成。

上述标准及专利(或专利申请)文献公开的制备过程中，有的对药材三七或重楼或小蓟采用直接入药，有的采用水煎煮或乙醇回流提取，然后再制备成制剂，有的直接以药物的总皂苷成分制药。直接入药容易导致杂质和其他无药效成分含量比例增加，简单的提取方法，得到的是药材的总提取物，不光含有效的成分，还有其他无效成分。因此，上述方法必将导致药物的使用剂量大，并且各种成分的作用机理也不明确，这正是该类药物在市场上应用的局限性所在。而且，各种有效成分如三七皂苷、人参皂苷之间的用量配比也不清楚。因此，对上述药材的有效成分单体的研究作进一步的深入，是对治疗子宫功能性出血产品的又一开发。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有治疗崩漏、子宫功能性出血的药物制剂中服用量大、有效成分及其作用机理不明确的缺陷，提供一种新的疗效迅速、安全、质量可控的治疗崩漏的药物组合物及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明直接采用三七、重楼和小蓟药材的提取物单体，在治疗崩漏带下、出血不止、血热血瘀等疾病方面取得了意料不到的治疗效果。

具体来说，本发明提供了如下的技术方案：

一种治疗崩漏的药物组合物：含有三七、重楼和小蓟药材的提取物单体成分，各单体组分重量配比为：15-21份三七皂苷R1、5-13份三七素、1.0-1.5份重楼皂苷II、0.6-1.2份重楼皂苷VI、24-32份蒙花苷；另含有其他中药成分：白术2-5份、防风炭3-5份、续断1-1.5份、海螵蛸0.2-0.5份、仙鹤草1-2份、鹿角胶1-2份。

优选地，按重量份计算，含有18份三七皂苷R1、9份三七素、1.2份重楼皂苷II、0.9份重楼皂苷VI、28份蒙花苷。白术3份、防风炭4份、续断1份、海螵蛸0.3份、仙鹤草1.5份、鹿角胶1.5份。

一种治疗崩漏的药物制剂，由前述中药组合物和辅料制成。其剂型为软胶囊剂、硬胶囊剂、颗粒剂或片剂。

本发明提供了这种药物组合物或药物制剂在制备治疗崩漏、子宫功能性出血的药物中的应用。

本发明还提供了所述药物制剂的制备方法，具体如下：

一种治疗崩漏的硬胶囊的制备方法，取配方量药物组合物中各原料，加入预胶化淀粉130-150份、干淀粉10-16份，混匀，分装，制得硬胶囊剂。

一种治疗崩漏的片剂的制备方法，取配方量药物组合物中各原料，加入可压性淀粉100-120份、微晶纤维素60-80份、硬脂酸镁0.5-2份，混和均匀，用8％淀粉浆制粒，整粒、压片、包薄膜衣，即得片剂。

一种治疗崩漏的软胶囊的制备方法，取配方量药物组合物中各原料，先将药物组合物8-12倍重量份的分散介质加热熔融，其中分散介质为大豆油和蜂蜡，蜂蜡占整个分散介质的4％-6％，冷至室温后，加入前述药物原料，充分混匀，胶体研磨15分钟，压制成软胶囊剂。

一种治疗崩漏的颗粒剂的制备方法，取配方量药物组合物中各原料，加入蔗糖1500-1600份、糊精1800-2200份、硬脂酸镁10-15份，混和均匀，用10％淀粉浆制成颗粒，装袋，制成颗粒剂。

本发明的前述治疗崩漏的药物组合物制成药物制剂的制备方法为：取三七皂苷R1、三七素、重楼皂苷II、重楼皂苷VI、蒙花苷，加入辅料，按常规制剂工艺制成药物学意义上的各种剂型。

其中，上述有效成分单体均可以从市场上商购得到，也可以采用现有技术制备。本发明所称的常规制剂工艺以及辅料等是指在教科书、国家标准、地方标准上已经公开的方法、技术及辅料。

本发明的药物组合物和药物制剂通过凝血、子宫平滑肌收缩等作用，对治疗崩漏、子宫功能性出血取得了良好的治疗效果。而且直接采用药物的有效提取物作为制剂原料，解决了采用传统提取工艺制得的药物使用剂量大、不完全等问题，并改善了单独使用任一种药物可能导致的副作用，使药物疗效更快、更强。

具体实施方式

本发明的药物组合物或药物制剂，通过直接采用三七、重楼、小蓟三味中药药材的有效成分单体，在治疗各种原因引起的崩漏疾病方面取得了意料不到的治疗效果。

通过药理实验证明，低剂量的三七素、重楼皂苷II、蒙花苷即有明显的止血、抗凝血作用，低剂量的三七皂苷R1即有散血止淤、消肿定痛的作用，再加上重楼皂苷VI增强抗菌、消炎、免疫调节效果，几种单体之间具有协调性相互作用，更强于单独药物的加合效应。

采用本发明的药物组合物所制备的各药物制剂用于治疗崩漏时，给药方案如下：

硬胶囊剂：口服，一次2粒，一日3次，7天为一疗程；每日有效给药剂量约为342.6mg。

软胶囊剂：口服，一次2粒，一日3次，7天为一疗程；每日有效给药剂量约为273.6mg。

片剂：口服，一次2片，一日3次，7天为一疗程；每日活性成分给药剂量约为412.2mg。

颗粒剂：口服，一次5g，一日3次，7天为一疗程；每日活性成分给药剂量约为360mg。

实施例

为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明，本申请人进行了一系列药效学实验研究，以证明本发明的效果。

下面，举出实施例对本发明进一步描述，但本发明并不限于下述的实施例。

药物制备实施例：

下面制备实施例中制备各注射剂型的试剂所用的方法、仪器和操作方式均是本领域常规的方法、仪器和操作方式。

实施例1：硬胶囊剂的制备

取18g三七皂苷R1、9g三七素、1.2g重楼皂苷II、0.9g重楼皂苷VI、28g蒙花苷，白术2.5g、防风炭3.6g、续断1.2g、海螵蛸0.24g、仙鹤草1.2g份、鹿角胶1.3g。加入预胶化淀粉140g，干淀粉10g，混匀，分装，制得硬胶囊剂1000粒，每粒活性成分约57.1mg。

实施例2：软胶囊剂的制备

取15g三七皂苷R1、5g三七素、1.0g重楼皂苷II、0.6g重楼皂苷VI、24g蒙花苷，白术2g、防风炭3g、续断1g、海螵蛸0.3g、仙鹤草1.1g、鹿角胶1.2g；将大豆油433g、蜂蜡23g加热熔融，冷至室温后，加入前述药物原料，充分混匀，胶体研磨15分钟，压制成软胶囊1000粒，每粒活性成分约45.6mg。

实施例3：片剂的制备

取15g三七皂苷R1、5g三七素、1.0g重楼皂苷II、0.6g重楼皂苷VI、24g蒙花苷，白术2g、防风炭3g、续断1g、海螵蛸0.3g、仙鹤草1.1g、鹿角胶1.2g；加入110g可压性淀粉、70g微晶纤维素、1g硬脂酸镁，充分混匀，用8％淀粉浆制粒，整粒，压片，包薄膜衣，即得片剂1000片，每片活性成分约68.7mg。

实施例4：颗粒剂的制备

取15g三七皂苷R1、5g三七素、1.0g重楼皂苷II、0.6g重楼皂苷VI、24g蒙花苷，白术2g、防风炭3g、续断1g、海螵蛸0.3g、仙鹤草1.2g、鹿角胶1.2g；加入蔗糖1100g、糊精1340g、硬脂酸镁12.5g，混和均匀，用10％淀粉浆制成颗粒，装袋，制成颗粒剂500袋，每袋装5g，每袋活性成分约120mg。

实施例5低组分用量制得的胶囊剂药物A

取15g三七皂苷R1、5g三七素、1.0g重楼皂苷II、0.6g重楼皂苷VI、24g蒙花苷，白术2g、防风炭3g、续断1g、海螵蛸0.3g、仙鹤草1.1g、鹿角胶1.2g；加入预胶化淀粉155g，干淀粉10g，混匀，分装，制得硬胶囊剂1000粒，每粒活性成分约37.3mg。

实施例6高组分用量制得的胶囊剂药物B

取21g三七皂苷R1、13g三七素、1.5g重楼皂苷II、1.2g重楼皂苷VI、32g蒙花苷，白术5g、防风炭5g、续断1.5g、海螵蛸0.5g、仙鹤草2g、鹿角胶2g；加入预胶化淀粉120g，干淀粉10g，混匀，分装，制得硬胶囊剂1000粒，每粒活性成分约78mg。

药物性能评价实验

下面，对上述制备实施例1-6制备的各药物，进行治疗作用实验以及急性毒性、稳定性的评价实验。

实验例1本发明药物组合物治疗崩漏作用试验

1、实验材料：

药物1-4：实施例1-4制得的硬胶囊、软胶囊、片剂和颗粒剂；A：实施例5低组分用量制得的硬胶囊；B：实施例6高组分用量制得的硬胶囊；C：三七片，规格0.5g/片，山东华阳制药有限公司生产；D：宫血宁胶囊，规格0.13g/粒，云南白药集团股份有限公司生产；E：止血宝片，规格0.3g/片，甘肃皇甫谧制药有限责任公司生产。

动物：清洁级昆明种小鼠，20±2g，雌雄各半；健康雌性未孕SD大鼠，体重200±20g。

2、方法与结果：

2.1对小鼠凝血时间的影响

取小鼠140只，雌雄各半，随机分为空白对照组(NS)、实施例1-4组、A-E组，每组14只。实施例1-4、A、B组分别灌胃给药以活性成分计5.71mg/kg、4.56mg/kg、5.87mg/kg、6mg/kg、3.73mg/kg、7.8mg/kg，C组、D组、E组分别灌胃给药0.2g/kg、0.06g/kg、0.25g/kg，每日1次，连续3天，NS组给予0.2ml生理盐水。末次给药后1小时，每只小鼠以一次性静脉输液针眼眶后静脉取血，于载玻片两端各滴一滴血，血滴直径约5mm，立即计时。每隔30s用清洁大头针自血滴边缘向里轻轻挑动一次，并观察有无血丝挑起。从采血开始至挑起血丝止，所历时间即为凝血时间，结果见表1。

表1本发明药物组合物对小鼠凝血时间的影响

组别	动物数	剂量	凝血时间(min)
				空白组(NS)	14	--	3.53±2.04
实施例1	14	5.71mg/kg	1.62±1.16*#
				实施例2	14	4.56mg/kg	1.67±1.34*#
实施例3	14	5.87mg/kg	1.59±1.28*#
				实施例4	14	6.0mg/kg	1.56±1.22*#
药物A	14	3.73mg/kg	2.45±1.76
				药物B	14	7.8mg/kg	1.53±1.61*#
药物C	14	0.2mg/kg	2.14±1.32*
				药物D	14	0.06mg/kg	2.05±1.78*
药物E	14	0.25mg/kg	2.23±1.45*

本发明实施例1-4组、B-E组与NS组比较，*P<0.01，具有显著差异性；本发明实施例1-4组、B组与药物C-E比较，#P<0.05。

2.2对SD大鼠离体子宫平滑肌的作用

取SD大鼠120只，随机分成生理盐水组、本发明实施例1-4组、A-E组、缩宫素组(F)和生理盐水血清组(G)，每组10只。实验前48h，按每日1次，每次0.2mg/100g体重皮下注射己烯雌酚。然后按照2.1的方法给药，末次给药后24h后行离体子宫收缩实验，结果见表2。

表2本发明组合物对SD大鼠离体子宫平滑肌收缩功能的影响

本发明制剂组与生理盐水组比较，*P<0.01；与药物C-F组比较，#P<0.05。

2.3结论：以上实验结果表明，本发明组合物能明显缩短小鼠凝血时间，增强离体子宫活动时间与活动力，与空白组相比具有统计学差异；且在相同的药物服用倍数下，本发明制剂效果较现有公开的三七片、宫血宁胶囊和止血宝片好，与缩宫素在增强活动力方面效果相当，证明本发明制剂有明显凝血作用和改善子宫平滑肌收缩功能，并呈良好量效关系；另外，采用本发明所述单体的低组分制得的硬胶囊剂，其治疗效果不如与现有公开的产品，高组分疗效没有明显增加，表明采用本发明所述的用量范围合理，效果良好。

进一步考察本发明制剂的急性毒性作用和稳定性。

实验例2本发明的药物组合物毒理实验研究

1、实验材料：

药物1-4：实施例1-4制得的硬胶囊、软胶囊、片剂和颗粒剂；A：实施例5低组分用量制得的硬胶囊；B：实施例6高组分用量制得的硬胶囊。实验前各组药物研磨成细粉，用蒸馏水配制成混悬液备用。

动物：昆明小鼠，体重20±2g。

2、方法：急性毒性试验：取雌性小鼠84只，随机分为7组，每组12只。试验前将动物禁食16小时，不限制饮水，然后给药各组小鼠分别灌胃给予药物0.4ml/10g，给药剂量为：药物1：11.42mg活性成分/kg；药物2：9.12mg活性成分/kg；药物3：11.74mg活性成分/kg；药物4：12.0mg活性成分/kg；A：7.46mg活性成分/kg；B：15.6mg活性成分/kg。空白组给予等量生理盐水溶液，观察14天，正常饮食，饮水，观察小鼠的一般情况(体重变化、饮食、皮毛、行为、分泌物、排泄物等)及中毒、死亡情况。

3、结果：本发明各组动物活动正常，14天内无一死亡。其中空白组试验期间小鼠体重均增加，饮食及活动正常，皮毛光滑，口、鼻、眼等未见异常分泌物尿、便正常；药物各组给药后14d内，除B组外，其余各组饮食及活动正常，皮毛光滑，口、鼻、眼等未见异常分泌物，仅给药后第1天呈褐色软便，小便未见异常；药物B组给药后2天内，部分小鼠皮毛蓬乱，出现萎靡少动等毒性反应，但此后逐渐恢复正常。由此可知，采用本发明所述单体的高组分制得的胶囊剂，具有一定毒性。

4、结论：根据本实验结果可知，本发明组合物及其制剂对小鼠急性毒性较作用甚低，考虑到本发明所述单体的高组分用量会导致一定毒性，因此，临床上不建议采用本发明单体的高组分用量。

实验例3本发明的药物制剂稳定性考察

加速稳定性试验：随机选取实施例1-4中制得的样品各一份，编号1-4，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置，分别在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次进行考察。

考察以产品性状、鉴别、有效成分三七素含量、重楼皂苷VI含量和蒙花苷含量为指标，检查产品的稳定性。结果见表3。

表3加速稳定性试验结果

结论：本发明制备的治疗崩漏的组合物在加速试验条件下贮存，从加速考察结果来看，各考察项目均不见异常，有效成分含量也未发生明显变化，均符合质量标准要求。

通过上述治疗崩漏的疗效、急性毒性、稳定性实验，可以看出，采用本发明组合物制备的片剂、胶囊、颗粒，治疗效果优于现有公开的单独使用三七、重楼、小蓟制成的产品，且毒性低，制剂的稳定性良好，是治疗崩漏的又一良好选择。另外，由上述实施例可以看出，低用量配比虽然无毒性但是治疗效果不理想，而高用量配比虽然疗效提高，但是具有一定毒性，因此，当各组分的用量处于本发明的药物组合物的范围内时，解决了既能治疗疾病同时又毒性较低的技术难题。

Claims (9)

1.一种治疗崩漏的药物组合物，其特征在于：含有三七、重楼和小蓟药材的提取物单体成分，各单体组分重量配比为：15-21份三七皂苷R1、5-13份三七素、1.0-1.5份重楼皂苷II、0.6-1.2份重楼皂苷VI、24-32份蒙花苷；另含有其他中药成分：白术2-5份、防风炭3-5份、续断1-1.5份、海螵蛸0.2-0.5份、仙鹤草1-2份、鹿角胶1-2份。

2.如权利要求1所述的崩漏的药物组合物，其特征在于，按重量份计算，含有18份三七皂苷R1、9份三七素、1.2份重楼皂苷II、0.9份重楼皂苷VI、28份蒙花苷；白术3份、防风炭4份、续断1份、海螵蛸0.3份、仙鹤草1.5份、鹿角胶1.5份。

3.一种治疗崩漏的药物制剂，由权利要求1或2所述的药物组合物和辅料制成。

4.如权利要求3所述的治疗崩漏的药物制剂，其剂型为软胶囊剂、硬胶囊剂、颗粒剂或片剂。

5.权利要求1或2所述的药物组合物或权利要求3或4所述的药物制剂在制备治疗崩漏药物中的应用，所述崩漏包括子宫功能性出血，生殖器炎症、肿瘤等所出现的阴道出血。

6.一种治疗崩漏的硬胶囊的制备方法，取权利要求1或2所述的药物组合物中各原料，加入预胶化淀粉130-150份、干淀粉10-16份，混匀，分装，制得硬胶囊剂。

7.一种治疗崩漏的片剂的制备方法，取权利要求1或2所述的药物组合物中各原料，加入可压性淀粉100-120份、微晶纤维素60-80份、硬脂酸镁0.5-2份，混和均匀，用8％淀粉浆制粒，整粒、压片、包薄膜衣，即得片剂。

8.一种治疗崩漏的软胶囊的制备方法，取权利要求1或2所述的药物组合物中各原料，先将药物组合物8-12倍重量份的分散介质加热熔融，其中分散介质为大豆油和蜂蜡，蜂蜡占整个分散介质的4％-6％，冷至室温后，加入前述药物原料，充分混匀，胶体研磨15分钟，压制成软胶囊剂。

9.一种治疗崩漏的颗粒剂的制备方法，取权利要求1或2所述的药物组合物中各原料，加入蔗糖1500-1600份、糊精1800-2200份、硬脂酸镁10-15份，混和均匀，用10％淀粉浆制成颗粒，装袋，制成颗粒剂。