CN104955330A - 粉防己碱药物制剂及方法 - Google Patents
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Abstract
使用粉防己碱(特别是d-粉防己碱)家族成员的自由碱制剂与药物稀释剂或药物载体结合的药物制剂、方法以及该药物制剂在疾病治疗中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及双苄基异喹啉生物碱家族的药物制剂。本文的特定家族被称为“粉防己碱家族”。
背景技术
粉防己碱家族双苄基异喹啉具有两个氮位点,因此可以以自由碱的形式存在或作为单酸盐或二酸盐存在。因为药物成分的盐形式的增大溶解度,故在配制药物组合物中使用盐形式。因此活性成分溶解更迅速,并且更快地进入血液。
发明内容
在本发明中,已经令人惊奇地发现,粉防己碱家族成员(特别是d-粉防己碱)的自由碱制剂与该家族的二酸盐成员的制剂基本一样快速地被吸收到血液中。因此,本发明包括药物制剂以及配制方法以及该药物制剂在癌症和其它疾病的治疗中的用途,该药物制剂包含:
粉防己碱家族的自由碱成员和药物载体,该自由碱成员具有以下结构式:
其中,R1和R1’为相同的或不同的基于短碳链的配体,包括但不限于CH3、CO2CH3或H;R2为CH3或C2H5;和R3为CH3或氢。优选地,该家族为d-粉防己碱家族,其中所述化学结构在C-1’手性碳位点具有“S”异构体构型,并且最优选地包含d-粉防己碱。
具体实施方式
已经发现粉防己碱家族成员在多种疾病和病症(包括癌症和疟疾)中治疗耐多药性是有效的。参见美国专利:5025020;5332747;6528519;6911454;6124315和6962927。因此这些活性成分进入至合适的药物递送系统的制剂是非常重要的。
粉防己碱家族成员具有以下结构式:
其中,R1和R1’为相同的或不同的基于短碳链的配体,包括但不限于CH3、CO2CH3或H;R2为CH3或C2H5;R3为CH3或氢;其中该化学结构优选在C-1’手性碳位点具有“S”异构体构型。
粉防己碱家族的优选成员包括以下代表性的例子,其并不意在穷举:d-粉防己碱、异粉防己碱、鹤氏唐松草碱(hernandezine)、小檗胺、密花藤胺(pycnamine)、亮花木碱(phaeanthine)、黄皮树碱(obamegine)、乙基防己诺林碱和防己诺林碱。在所有的这些例子中,R1和R1’构成甲基。在该基团内会发生变化,其中R2和R3可以构成甲基或氢,以及该化合物在C-1和C-1’手性碳位点的异构体构型为R(右旋)或S(左旋)。R构型和S构型的规则可以在Morrison和Boyd,“有机化学”,第4版,1983年由Allyn和Bacon的版权,在第138-141页中发现。此外,鹤氏唐松草碱包括在C-5位点的甲氧基。
所要求保护的粉防己碱家族的最优选的成员为d-粉防己碱。在第6218541号美国专利和公布的第2011/0105755号美国专利申请中公开了用于提取和/或纯化d-粉防己碱的方法。
进行鼠的生物等效性研究,以比较活性药物成分(d-粉防己碱)相对于盐酸盐从自由碱被吸收的速度和程度。通过肯塔基州大学药物科学与技术中心(CPST)将药物成分配制成胶囊以等量的d-粉防己碱经口腔灌胃对鼠给药。从Torpac(新泽西州费尔菲尔德)公司购买适于对鼠给药的剂量注射器、胶囊填充设备和微型胶囊(规格9)。
对于HPLC分析,每个时间点单个鼠(破坏性采样)用来获得尽可能多的血液量。这对于适应使用当前基于UV(紫外线)的HPLC测定的分析是必要的,基于UV的HPLC测定已被广泛使用在CBA制药中。通过在基于血浆测定中具有丰富经验的科学家在CBA制药工具中进行HPLC分析。将该结果提供给第二科学家用以评价和建模。
鉴于对鼠d-粉防己碱的药代动力学(PK)的有限资料,该研究分阶段进行。确定足够检测灵敏度的剂量的初步研究(试验),是首先使用在胶囊中约25mg/kg的给药剂量进行,然后使用在胶囊中约120mg/kg的给药剂量进行。每制剂(酸或碱)每剂量水平的四个动物被给药。Sprague-Dawley鼠被用于这些研究,并且从Harlan实验室获得,在实验之前的至少一周使动物从装运压力中恢复并适应环境。在实验时动物称重为200g至250g。在药物给药后1小时,动物被安乐死,通过心脏穿刺将血液收集在含有EDTA的试管中,并迅速离心以分离血浆。通常,获得足够的血浆以提供重复样品分析。将血浆在-80℃下保存直到它被运送到含有干冰的泡沫塑料容器中的CBA制药工具。这些实验的结果表明,需要每单位体重较大的剂量。
然而,需要以较高剂量投药的多个胶囊有助于在第一初步研究中观察到药代动力学变化。因此,在随后的研究中,较年幼且较小的动物被给药约150mg/kg的剂量,在给药后两小时获得血液样品。因为片剂的尺寸,故这些较小的动物更难以投药。基于技术人员的判断,在灌胃投药期间对动物已经造成一些组织损伤,“酸”组的三只动物和“碱”组的两只动物被排除在外。这些较年幼的动物(每个50克至60克)产生更小的血量,但是在将来自两个动物的样品合并之后获得用于HPLC分析的足够的血浆量。如在表1中所示,在两种制剂之间的浓度是相当的。在该表以下各栏中的数值表示从所合并的样品中获得的实际数据。对于这种分析,控制样品的质量在可接受的额定值的范围内。所观察到的变化被认为是由于这样的事实:与在两小时时观察的那些动物相比,该药物在吸收之后将被清除/分散至较低的水平。
表1:在胶囊给药之后在幼鼠内的血药浓度(约150mg/mL)。
该第二初步研究表明,为了24小时测量样品,将需要较高的剂量。因此,分别对三只动物给药200mg/kg的以液体或悬浮液的每种酸制剂和碱制剂,以判断剂量和/或变化是否会改善。该碱不溶于水,因此在悬浮液中使用。在具有0.25%羧甲基纤维素的水中制备溶液和悬浮液以促进在给药期间的流动性。在胶囊给药后30分钟、1小时、2小时、5小时和24小时,采集样品。
表2列出了从接受胶囊和液体制剂/悬浮液制剂的动物中获得的数据。观察到在剂量制备中(学生1-测试,双尾测试,P>0.05)的无统计学差异。同样地,观察到在d-粉防己碱和d-粉防己碱-2HCl制剂(学生1-测试,双尾,P>0.05)中的无统计学差异。使用归一化剂量浓度的药代动力学曲线也在表3中示出。
表2:在使用较高剂量的d-粉防己碱和d-粉防己碱-2HCl经口腔灌胃后两小时鼠的血药浓度和归一化剂量血药浓度。
注意:所有剂量做为碱有效量来报告。
表3:在鼠内超过24小时后标准剂量d-粉防己碱血药浓度。动物以胶囊经口腔灌胃给药约230mg/kg。
在一些情况下,由于极高的干扰峰,故不能测量血药浓度。因此,这些研究的结果如下,使用液体制剂/悬浮液制剂进行最终的研究,100mg/kg的剂量将转化为约150mg/m2。基于1.7m2的平均人体表面积,这些剂量将转化为约350mg和大约90mg在人体中的固定剂量(flat dose)。
三个加标样品也包括在最后一批样品中。对于技术人员仅仅已知这些“质量控制”样品浓度,该技术人员被给定一个范围,从中选择浓度。这些样品不能认定为“质量控制”的样品,直到完成HPLC分析之后,将结果送至肯塔基(Kentucky)大学。
在最后的实验中在每个时间点使用六只动物。对于100mg/kg的剂量采样时间为1小时、2小时、5小时、24小时和48小时,对于25mg/kg的组采样时间为5小时、12小时和24小时。所有动物和程序如上所述。在无菌条件下在CPST中制备液体制剂和悬浮制剂,并通过口服灌胃来给药。在封闭期间没有观察到任何动物的并发症。动物接受1mL/200ng的剂量体积。加标质量控制样品在可接受的期望值范围内(115vs 150ng/mL(103.4%);176.6vs 200ng/mL(88.3%),和299.4vs 300(99.8%))。如表4中所示,对于48小时,d-粉防己碱血药浓度均高于的HPLC测定的定量限度。然而,各制剂在每个时间点处,结果非常易变。
表4:在鼠内d-粉防己碱血药浓度随着100mg/kg剂量的d-粉防己碱或d-粉防己碱-2HCl的变化。
类似地,即使在24小时后,接受25mg/kg剂量的鼠内的血药浓度也在定量限度以上。还在此,在每种制剂中数据是变化的。在表5中列出在5小时、12小时和24小时处测定的血药浓度。
表5:在鼠内d-粉防己碱血药浓度随着25mg/kg剂量的d-粉防己碱或d-粉防己碱-2HCl的变化。
在100mg/kg的剂量水平来评价两种制剂的生物等效性,使用时间浓度曲线下方的面积来评估。使用Bailer1方法来评估每个制剂的AUC(Area Under theCurve,曲线下方的面积),并获得用于统计比较的误差大小。使用具有简单的线性梯形法得到的AUC估值来比较制剂内从25mg/kg至100mg/kg的AUC的相对增加。
使用Bailer方法(表6)获得的基于AUC的估算,在酸制剂和碱制剂中没有发现统计差异或其它显著差异。
表6:使用Bailer方法在时间浓度曲线下方的面积估算表明,制剂在统计显著水平(P>0.05)上没有差异。
在人体内剂量水平将视情况而有所不同。然而,可以预期,通常将粉防己碱家族成员药物给药每天每平方米约50mg至约1000mg,更优选250mg至700mg,并且最优选约500mg,持续约4天至约14天,在治疗过程期间其与主要药物用于治疗待治疗的疾病。该粉防己碱家族成员和主要药物的比率也将视患者而有所不同,在约0.04至约170的范围内,更通常为约1至100的范围内。
优选的制剂包含d-粉防己碱家族的自由碱成员与合适的药物载体结合。该药物载体可以是液体组合物或固体组合物。液体载体优选包含水,可以和附加的成分,例如0.20-0.30%的羧甲基纤维素,优选0.25%的羧甲基纤维素。使用的固体载体或稀释剂优选为预胶凝淀粉。它也可以与其它成分配制,其它成分例如胶体二氧化硅、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。
示例性的胶囊制剂包括以下内容:
50mg粉防己碱
384mg预胶凝淀粉NF(淀粉1500)
4.4mg胶体二氧化硅(Cab-O-Sil M5)
0.4mg十二烷基硫酸钠NF
1mg硬脂酸镁NF
200mg粉防己碱
25.2mg预胶凝淀粉1500NF
1.5mg二氧化硅USP
0.25mg十二烷基硫酸钠NF
1.25mg硬脂酸镁USP
200mg的胶囊制剂是最优选的。对于190磅六英尺高的患者,约500mg/平方米/天的最优选的剂量是每天约1000mg。这样的患者可以通过一天的过程期间服用五个胶囊,例如三个在早上且两个在晚上,或者在一天内间隔开以一次一个来完成剂量的需求。重125磅高五英尺六英寸的女性在一天的过程期间将需要四个200mg的胶囊。
使用粉防己碱家族成员连同用于治疗疾病的主要药物一起已经治疗了多种疾病,在美国专利5025020;5332747;6528519;6911454;6124315和6962927中公开了所使用的主要药物。
当然,应该理解,以上公开了本发明的一些实施方式,可以进行各种变化和变更而不脱离本发明如在所附的权利要求及其等同物中所述的范围内。
Claims (10)
1.一种药物制剂,包括:
粉防己碱家族的自由碱成员,其具有以下结构式:
其中,R1和R1’为相同的或不同的基于短碳链的配体,包括但不限于CH3、CO2CH3或H;R2为CH3或C2H5;R3为CH3或氢;和
药物载体。
2.根据权利要求1所述的药物制剂,其中,所述家族为d-粉防己碱家族,其中所述化学结构在C-1’手性碳位点具有“S”异构体构型。
3.根据权利要求2所述的药物制剂,包括:d-粉防己碱。
4.根据权利要求3所述的药物制剂,还包括:含有0.20%至0.30%的羧甲基纤维素的溶液。
5.根据权利要求3所述的药物制剂,还包括预胶凝淀粉载体。
6.根据权利要求5所述的药物制剂,还包括:胶体二氧化硅、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。
7.根据权利要求5所述的药物制剂,还包括:
50mg粉防己碱
384mg预胶凝淀粉NF(淀粉1500)
4.4mg胶体二氧化硅(Cab-O-Sil M5)
0.4mg十二烷基硫酸钠NF
1mg硬脂酸镁NF。
8.根据权利要求5所述的药物制剂,还包括:
200mg粉防己碱
25.2mg预胶凝淀粉1500NF
1.5mg二氧化硅USP
0.25mg十二烷基硫酸钠NF
1.25mg硬脂酸镁USP。
9.一种治疗疾病的方法,包含对患者给药如权利要求1-3和6-8中任一项所述的药物组合物。
10.一种治疗疾病的方法,包含对患者给药如权利要求1-3和6-8中任一项所述的药物组合物连同治疗这种疾病所用的主要药物。
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