CN101721402B - 用选择性雄激素受体调节剂治疗骨相关病症 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通过给予治疗有效量的选择性雄激素受体调节剂(SARM)和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合来治疗、预防、压制、抑制或降低骨相关病症如骨质疏松、骨质减少、骨吸收增加、骨折、骨脆弱和/或骨矿密度(BMD)降低的发病风险的方法。本发明还提供降低脂肪量(FM)和增加瘦重(leanmass)的方法，所述方法包括给予上述的物质。

Description

用选择性雄激素受体调节剂治疗骨相关病症
本申请是2004年10月12日提交的，发明名称为“用选择性雄激素受体调节剂治疗骨相关病症”的中国专利申请200480023295.9的分案申请。
发明领域
本发明提供通过给予治疗有效量的选择性雄激素受体调节剂(SARM)和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合来治疗、预防、压制、抑制或降低骨相关病症如骨质疏松、骨质减少、骨吸收增加、骨折、骨脆弱和/或骨矿密度(BMD)降低的发病风险的方法。本发明还提供降低脂肪量(FM)和增加瘦重(leanmass)的方法，所述方法包括给予上述的物质。
发明背景
男性和女性的BMD均随年龄的增长而降低。骨矿含量(BMC)和BMD的下降与骨强度降低具有相关性，使患者易于发生骨折。
骨质疏松是一种系统性骨骼疾病，其特征为低骨量、骨组织退化，结果使骨脆性增加并易于骨折。在美国，有2500万以上的人患有该病症，每年引起130多万例骨折，其中包括每年50万例脊骨骨折、25万例髋骨骨折和24万例腕骨骨折。髋骨骨折是骨质疏松最严重的后果，每年致使5-20％的患者死亡、50％以上的幸存者残废。老年人患有骨质疏松的风险最大，因此预计随着人口老龄化该问题越来越严重。全世界骨折的发病率预计在下一个60年内将增加三倍，一项研究估计2050年全世界髋骨骨折人数将有450万例。
考虑到骨质疏松和其它骨相关病症的高发病率，因此骨相关病症对于男性和女性而言均是主要的临床健康问题。基础科学水平和临床水平都急需新的开创性方法以降低骨相关病症的发病率。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有骨相关病症的个体的方法，所述方法包括向所述个体给予SARM化合物的步骤。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供降低个体骨相关病症发病率的方法，所述方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供增加个体骨强度的方法，所述方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供增加个体骨量的方法，所述方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供降低个体骨吸收的发病率的方法，所述方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供降低个体FM的方法，所述方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供降低个体脂肪量(FM)增加的发病率的方法，所述方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供增加个体肌肉量的方法，所述方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供降低个体肌肉量减少的发病率的方法，所述方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供增加个体瘦重的方法，所述方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合。
附图简述
通过以下的具体实施方式和附图结合，本发明会被更好地了解和理解，在附图中：
图1：第120日的全身BMD(均值±测量标准误[S.E.M])。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图2：第120日的腰椎(L5-L6)BMD(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图3：第120日的腰椎(L2-L4)BMD(均值±S.E.M)。
图4：第120日的股骨4区BMD(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图5：第120日的股骨近端BMD(均值±S.E.M)。
图6：第120日的股骨中段皮质厚度(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图7：第120日的股骨中段皮质含量(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图8：第120日的股骨中段骨膜周长(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图9：第120日的股骨远端小梁密度(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图10：第120日的股骨最大负荷(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图11：第120日L5椎骨的抗压强度(均值±S.E.M)。
图12：(A)第120日BMC的百分比变化。(B)BMC变化的时程，数据表示作均值±S.E.M。
图13：第30日BMC的百分比变化(均值±S.E.M)。
图14：第120日的体重(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图15：第120日的FM百分比(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图16：第120日的血清骨钙蛋白水平(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图17：第210日的全身BMC(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图18：第210日的腰椎(L5-L6)BMC(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。完整对照组在第210日处死。
图19：第210日的股骨4区BMD(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。完整对照组在第210日处死。
图20：第210日股骨中段的皮质含量(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图21：第210日股骨中段的皮质厚度(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图22：第210日股骨中段的骨膜周长(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图23：第210日股骨远端的小梁密度(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图24：由三点弯曲法测定的第210日股骨最大负荷(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图25：第210日的体重(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图26：第210日的FM(均值±S.E.M)。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图27：第120日的全身BMD。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图28：第120日的L5-L6椎骨BMD。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图29.第210日的全身BMD。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图30：第210日的L5-L6椎骨BMD。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图31：第120日的体重。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图32：第210日的体重。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图33：第120日的FM百分比。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
图34：第210日的FM百分比。a＝P＜0.05vs.OVX对照组；b＝P＜0.05vs.完整对照组。
具体实施方式
本发明提供通过向个体给予选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合来治疗、预防、压制、抑制或降低个体骨相关病症的发病率的方法。本发明还提供通过给予上述的物质来增加个体骨强度或骨量、增加个体肌肉量和降低个体FM的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供降低个体骨相关病症发病率的方法，所述方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供预防个体骨相关病症的方法，所述方法包括向所述个体给予上述化合物之一。在另一个实施方案中，本发明提供压制个体骨相关病症的方法，所述方法包括给予上述的物质。在另一个实施方案中，本发明提供抑制个体骨相关病症的方法，所述方法包括给予上述的物质。
在一个实施方案中，所述骨相关病症是骨质疏松。在另一个实施方案中，所述骨相关病症是骨质减少。在另一个实施方案中，所述骨相关病症是骨吸收增加。在另一个实施方案中，所述骨相关病症是骨折。在另一个实施方案中，所述骨相关病症是骨脆弱。在另一个实施方案中，所述骨相关病症是BMD降低。在另一个实施方案中，所述骨相关病症是骨质疏松、骨质减少、骨吸收增加、骨折、骨脆弱和BMD降低的任意组合。每种病症均代表本发明的单独实施方案。
在一个实施方案中，“骨质疏松”是指由于钙和骨蛋白的耗竭而导致的骨变细伴随骨量下降。在另一个实施方案中，骨质疏松是一种系统性骨骼疾病，其特征是低骨量和骨组织退化，结果骨脆性增加并易于骨折。在一个实施方案中，骨质疏松患者的骨强度异常，导致骨折的风险增加。在另一个实施方案中，骨质疏松使骨中正常存在的钙和蛋白胶原耗竭，在一个实施方案中导致骨质异常或骨密度下降。在另一个实施方案中，在通常情况下不引起骨折的轻微摔倒或损伤就可能使受累于骨质疏松的骨发生骨折。在一个实施方案中，骨折可以是裂纹的形式(如髋骨骨折)或塌陷的形式(如脊柱的压缩性骨折)。脊骨、髋骨和腕骨是骨质疏松引起的骨折的通常发生的区域，不过其它骨骼区域也可发生骨折。在另一个实施方案中，骨质疏松不经抑制会导致姿势变化、身体畸形和灵活性降低。
在一个实施方案中，骨质疏松由雄激素剥夺导致。在另一个实施方案中，骨质疏松随雄激素剥夺而发生。在另一个实施方案中，骨质疏松是原发性骨质疏松。在另一个实施方案中，骨质疏松是继发性骨质疏松。在另一个实施方案中，骨质疏松是绝经后骨质疏松。在另一个实施方案中，骨质疏松是青少年骨质疏松。在另一个实施方案中，骨质疏松是特发性骨质疏松。在另一个实施方案中，骨质疏松是老年性骨质疏松。
在另一个实施方案中，原发性骨质疏松是I型原发性骨质疏松。在另一个实施方案中，原发性骨质疏松是II型原发性骨质疏松。骨质疏松的每种类型均代表本发明的单独实施方案。
在另一个实施方案中，骨质疏松和骨质减少是系统性骨骼疾病，其特征为低骨量和骨组织微结构退化。“微结构退化”在一个实施方案中是指骨小梁变细(如下所定义)和骨小梁间的连接丢失。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为BMD低于年轻成人平均值的2.5个标准差(SD)或更低。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为BMC低于年轻成人平均值的2.5SD或更低。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为BMD低于年轻成人平均值的2.0SD或更低。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为BMC低于年轻成人平均值的2.0SD或更低。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为BMD低于年轻成人平均值的3.0SD或更低。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为BMC低于年轻成人平均值的3.0SD或更低。骨质疏松和骨质减少的每种定义均代表本发明的单独实施方案。
在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为BMD低于年轻成人平均值的2.5SD。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为BMC低于年轻成人平均值的2.5SD。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为BMD低于年轻成人平均值的2.0SD。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为BMC低于年轻成人平均值的2.0SD。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为BMD低于年轻成人平均值的3.0SD。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为BMC低于年轻成人平均值的3.0SD。骨质疏松的每种定义均代表本发明的单独实施方案。
评价骨质疏松和骨质减少的方法为本领域所熟知。例如，在一个实施方案中，用密度测定法测量患者的BMD，以g/cm2表示，与“正常值”相比较得到“T值(T score)”，该正常值是性别匹配的年轻成人骨量峰值的均值。在另一个实施方案中，将患者的骨丢失量与同年龄同性别人群的期望丢失量相比较得到Z值(Z-score)。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为T值低于年轻成人平均值的2.5SD或更低。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为Z值低于年轻成人平均值的2.5SD或更低。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为T值低于年轻成人平均值的2.0SD或更低。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为Z值低于年轻成人平均值的2.0SD或更低。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为T值低于年轻成人平均值的3.0SD或更低。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为Z值低于年轻成人平均值的3.0SD或更低。
在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为T值低于年轻成人平均值的2.5SD。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为Z值低于年轻成人平均值的2.5SD。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为T值低于年轻成人平均值的2.0SD。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为Z值低于年轻成人平均值的2.0SD。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为T值低于年轻成人平均值的3.0SD。在另一个实施方案中，“骨质疏松”定义为Z值低于年轻成人平均值的3.0SD。骨质疏松的每种定义均代表本发明的单独实施方案。
在一个实施方案中，术语“BMD”是指真实骨量的测量计算值。由BMD测量的骨的绝对量通常与骨强度及其承重能力具有相关性。如测量血压能够有助于预测中风的风险一样，通过测量BMD可以预测发生骨折的风险。
在一个实施方案中，BMD可以通过BMD测绘(mapping)技术测量。在一个实施方案中，可以通过多种技术测量髋骨、脊骨、腕骨或跟骨的骨密度。测量BMD的优选方法是双能X射线骨密度测定法(DEXA)。可以使用这一技术测量髋骨、前后(AP)位脊骨、侧位椎骨和腕骨的BMD。任一部位的测量都能够预测发生骨折的整体风险，但从特定部位获得的信息是预测该部位骨折风险的最佳信息。定量计算机控制断层扫描(QCT)也用于测量脊骨的BMD。参见例如Nuclear Medicine：″Quantitative Procedures″Walmer HW等，Toronto Little，Brown & Co.出版，1983，pages 107-132；″Assessment ofBone Mineral Part 1，″J Nucl Medicine，pp 1134-1141(1984)；″Bone MineralDensity of The Radius″J Nucl Medicine 26：13-39(1985)。测量BMD的每种方法均代表本发明的单独实施方案。
在一个实施方案中，“骨质减少”是指BMD或BMC低于年轻成人平均值的1-2.5SD。在另一个实施方案中，“骨质减少”是指骨钙化或骨密度降低。在一个实施方案中，该术语涵盖有这种病症的所有骨骼系统。本发明公开的病症的每种定义或诊断方法均代表本发明的单独实施方案。
在一个实施方案中，术语“骨折”是指骨破裂，包括脊椎骨骨折和非脊椎骨骨折。术语“骨脆弱”在一个实施方案中是指使骨易于发生骨折的脆弱状态。
在一个实施方案中，本发明的骨质疏松、骨质减少、骨吸收增加、骨折、骨脆弱、BMD下降及其它疾病或病症由激素失调、紊乱或失衡引起。在另一个实施方案中，这些病症的发生不依赖于激素失调、紊乱或失衡。每种可能性均代表本发明的单独实施方案。
在一个实施方案中，所述激素失调、紊乱或失衡包括激素过量。在另一个实施方案中，所述激素失调、紊乱或失衡包括激素缺乏。在一个实施方案中，所述激素是类固醇激素。在另一个实施方案中，所述激素是雌激素。在另一个实施方案中，所述激素是雄激素。在另一个实施方案中，所述激素是糖皮质激素。在另一个实施方案中，所述激素是皮质类固醇。在另一个实施方案中，所述激素是黄体生成素(LH)。在另一个实施方案中，所述激素是促卵胞激素(FST)。在另一个实施方案中，所述激素是本领域已知的任何其它激素。在另一个实施方案中，所述激素失调、紊乱或失衡与绝经有关。每种可能性均代表本发明的单独实施方案。
例如，图1-5描述的研究结果表明SARM既防止全身总体BMD的降低，也防止许多特定部位的BMD的降低。这些研究使用了卵巢切除(OVX)大鼠骨质疏松模型，已表明该模型对人的骨质疏松治疗的成功具有高度的预测性(Kalu DN，Bone Miner 15：175-91，1991)。BMD降低是骨质疏松的一个关键指示，与骨强度降低和骨折率增加有关。通过防止BMD降低，也可预防骨质疏松的这些和其它症状。图12-13中描述的研究结果表明在骨质疏松的小鼠中SARM增加了BMC，BMC是骨强度的另一个指示，这证实了图1-5的研究结果。
在另一个实施方案中，本发明提供增加个体骨强度的方法，该方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予所述SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或者它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供增加个体骨质量的方法，该方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予所述SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或者它们的任意组合。
评价骨量、骨强度和骨质量的方法在本领域中是熟知的。例如在一个实施方案中，骨强度可以通过生物力学测试(图10、11和24)来测量。在一个实施方案中，骨量可以使用DEXA(图1、2、4、14、15、17-19、25和26)或者pQCT(图6-9和20-23)测量。骨质量可以通过测量BMC(图12-13)来测量。评价骨量和骨强度的其它方法在例如Faulkner KG等(Am JRoentgenology 157：1229-1237，1991)中有描述。每种方法均代表本发明的单独实施方案。
本发明中使用的多种测量骨量、骨强度和骨质量的方法都获得了相似的结果。不同方法所得的结果的一致性进一步验证了本发明的实验结果。
在另一个实施方案中，本发明提供增加个体骨量的方法，该方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或者它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供降低个体骨吸收发病率的方法，该方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或者它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供预防个体骨吸收的方法，该方法包括给予上述化合物之一。在另一个实施方案中，本发明提供压制个体骨吸收的方法，该方法包括给上述的物质。在另一个实施方案中，本发明提供抑制个体骨吸收的方法，该方法包括给予上述的物质。
在一个实施方案中，骨吸收是诸如骨质疏松、绝经和雄激素剥夺等病症导致的骨量和/或骨强度降低的主要机制。测量骨吸收的方法在本领域中是熟知的。例如，在一个实施方案中，骨吸收可以通过评价血清骨钙蛋白水平测量(实施例8)，血清骨钙蛋白与骨吸收的水平具有相关性。在另一个实施方案中，骨吸收可以通过测量BMD(图12-13)来评价。在另一个实施方案中，骨吸收可以通过评价尿中的脱氧吡啶啉水平来测量。在另一个实施方案中，骨吸收可以通过评价血中的胰岛素样生长因子(IGF-1)水平来测量。评价骨吸收的每种方法均代表本发明的单独实施方案。
在另一个实施方案中，术语“骨吸收”是指由破骨活动导致的骨丢失。人骨经受不断的动态更新过程，该过程包括骨吸收和骨生成。骨吸收在这个实施方案中是基于破骨细胞对骨基质的破坏作用。大部分骨病症是由于骨生成与骨吸收之间的平衡被打乱。骨质疏松的原因是在进行的骨重塑过程中新的骨生成相对于骨吸收而言不足。
在一个实施方案中，本发明中治疗的个体患有骨质疏松。在另一个实施方案中，该个体患有骨质减少。在另一个实施方案中，该个体有骨吸收增加。在另一个实施方案中，该个体患有骨折。在另一个实施方案中，该个体患有骨脆弱。在另一个实施方案中，该个体有BMD降低。在另一个实施方案中，该个体患有骨质疏松、骨质减少、骨吸收增加、骨折、骨脆弱和BMD降低的任意组合。每种病症均代表本发明的单独实施方案。
例如，图1-13中显示的研究结果表明SARM治疗部分或完全防止了由卵巢切除引起的骨吸收、BMD降低和骨强度降低，防止程度取决于评价的骨的区域和类型。因此，SARM可用于降低个体由例如骨质疏松、绝经或本发明所述的任一疾病或病症引起的骨吸收、BMD降低和骨强度降低的发病率。
在一个实施方案中，本发明治疗的个体是雄性个体。在另一个实施方案中，该个体是老年雄性个体。在另一个实施方案中，该个体是阉割的雄性个体。在另一个实施方案中，该个体是正在接受雄激素剥夺治疗的男性。在另一个实施方案中，该个体患有前列腺癌。在另一个实施方案中，该个体(雄性或雌性)患有另一种癌症。在另一个实施方案中，该个体正在接受化学治疗。在另一个实施方案中，该个体近期接受过化学治疗。
在另一个实施方案中，本发明治疗的个体是雌性个体。在另一个实施方案中，该个体是老年雌性个体。在另一个实施方案中，该个体是HIV阳性的绝经前女性。在另一个实施方案中，该个体是患有阿狄森氏病的雌性。在另一个实施方案中，该个体是处于垂体功能低下状态的雌性。在另一个实施方案中，该个体是OVX雌性个体。
在另一个实施方案中，给予本发明的SARM化合物的个体是老年个体。术语“老龄化(aging)”在一个实施方案中是指变老的过程。在另一个实施方案中，老年个体是40岁以上的个体。在另一个实施方案中，老年个体是45岁以上的个体。在另一个实施方案中，老年个体是50岁以上的个体。在另一个实施方案中，老年个体是55岁以上的个体。在另一个实施方案中，老年个体是60岁以上的个体。在另一个实施方案中，老年个体是65岁以上的个体。在另一个实施方案中，老年个体是70岁以上的个体。每种类型的个体均代表本发明的单独实施方案。
在另一个实施方案中，本发明中治疗的个体未患有骨质疏松、骨质减少、骨吸收增加、骨折、骨脆弱或BMD降低。图16-24中显示的研究结果表明SARM能够逆转已存在的由骨质疏松引起的BMD降低和骨强度降低。因此，SARM具有与预防骨吸收能力无关的合成代谢活性。因此，SARM对BMD、骨强度和骨质量的正性作用决不仅限于已经历或正在经历骨相关病症的个体，相反，SARM的益处适用于期望增加BMD、骨强度或骨质量的任何情况。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供逆转个体BMD降低的方法，该方法包括给予SARM或其代谢物或衍生物。在另一个实施方案中，本发明提供逆转个体骨质疏松的方法，该方法包括给予SARM或其代谢物或衍生物。在另一个实施方案中，本发明提供逆转个体骨质减少的方法，该方法包括给予SARM或其代谢物或衍生物。在另一个实施方案中，本发明提供逆转个体骨脆弱的方法，该方法包括给予SARM或其代谢物或衍生物。在一个实施方案中，BMD降低、骨质疏松、骨质减少或骨脆弱可以由绝经或其它激素病症或失衡引起。每种方法均代表本发明的单独实施方案。
骨骼中有几种不同类型的骨，例如皮质骨和小梁骨。皮质骨起保护层的作用，包围骨小梁。皮质骨有三层，即：骨包膜(骨的外表面)、皮质内膜(中间层)和骨内膜(与骨髓腔相邻层)。皮质骨在四肢中占主要地位，在一个实施方案中它决定骨骼的强度。皮质骨在一个实施方案中也可称为哈氏骨或密质骨。小梁骨在骨代谢中起作用，在一个实施方案中也已知为松质骨。皮质骨和小梁骨组合的比例在全身的骨骼中均不同。
因此，在一个实施方案中，强度或量增加的骨是皮质骨。图6-8和20-22表明了SARM对皮质骨的有益作用。在另一个实施方案中，该骨是小梁骨。图9和3表明了SARM对小梁骨的有益作用。在另一个实施方案中，该骨是松质骨。在另一个实施方案中，该骨是哈氏骨。在另一个实施方案中，该骨是含有多种类型骨组织的完整骨。在另一个实施方案中，皮质骨中特定的层可以受本发明方法的影响。在一个实施方案中，该层是骨外膜。在另一个实施方案中，该层是皮质内膜。在另一个实施方案中，该层是骨内膜。每种类型的骨均代表本发明的单独实施方案。
在另一个实施方案中，本发明提供降低个体FM的方法，该方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或者它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供降低个体FM增加的发病率的方法，该方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或者它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供增加个体肌肉量的方法，该方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或者它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供降低个体肌肉量减少的发病率的方法，该方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或者它们的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供增加个体瘦重的方法，该方法包括向所述个体给予SARM化合物。在另一个实施方案中，该方法包括给予该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物或者它们的任意组合。
例如，实施例7的研究结果表明，在OVX动物中SARM降低了FM百分比且增加了瘦重百分比。瘦重影响骨折风险，其原因有几点。第一，肌肉量的增加间接地对增加BMD起作用。第二，肌肉量的增加可能改善平衡和肌肉强度，从而降低跌倒的风险，而跌倒是老年骨折的主要因素。因此，在另一个实施方案中，本发明提供通过增加肌肉量来降低骨折风险的方法。在另一个实施方案中，本发明提供通过降低FM来降低骨折风险的方法。此外，图26中描述的研究结果表明SARM能够逆转存在的FM增高。这些研究结果与图25中描述的体重研究相结合表明存在的瘦重下降的现象的逆转。因此，SARM对FM、肌肉量和瘦重的正性作用决不仅限于经历骨相关病症的个体，相反，它适用于其中个体期望降低FM、增加肌肉量或瘦重的任何情况。
在一个实施方案中，“FM”是指个体身体中的总脂肪量。在另一个实施方案中，“FM”是指个体的身体脂肪的百分比。在另一个实施方案中，FM是指身体特定区域的总脂肪量或身体脂肪百分比。在另一个实施方案中，FM是指特定类型脂肪的量或百分比。每种类型的FM均代表本发明的单独实施方案。
在一个实施方案中，受本发明影响的脂肪是皮下脂肪。在另一个实施方案中，该脂肪是躯干脂肪。在另一个实施方案中，该脂肪是腹部脂肪。在另一个实施方案中，该脂肪是本领域已知的任何其它类型的脂肪。每种类型的脂肪均代表本发明的单独实施方案。
在一个实施方案中，降低FM并增加瘦重和/或肌肉量对受损的葡萄糖代谢有正性作用。在另一个实施方案中，降低FM并增加瘦重和/或肌肉量对糖尿病有正性作用。在另一个实施方案中，降低FM并增加瘦重和/或肌肉量对高血压有正性作用。在另一个实施方案中，降低FM并增加瘦重和/或肌肉量对冠脉疾病有正性作用。在另一个实施方案中，降低FM并增加瘦重和/或肌肉量对肥胖有正性作用。在另一个实施方案中，降低FM并增加瘦重和/或肌肉量对与葡萄糖代谢受损、糖尿病、高血压、冠脉疾病或肥胖有关的疾病或病症有正性作用。因此，在另一个实施方案中，本发明提供治疗或改善葡萄糖代谢受损、糖尿病、高血压、冠脉疾病、肥胖或相关疾病或病症的方法，该方法包括给予SARM或其衍生物或代谢物。
选择性雄激素受体调节剂：
在一个实施方案中，本发明的SARM化合物是一类新的AR靶向活性剂，它们表现雄性激素或抗雄性激素活性和合成代谢活性。在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物是一类新的非甾族AR配体。
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物可以根据其生物活性分为多种亚组。例如一些SARM化合物对肌肉或骨有激动作用而其它则具有拮抗作用。
AR是配体激活的转录调节蛋白，其介导引发雄性性发育，并通过它的内源性雄激素(雄性性激素)活性发挥作用。雄激素(如DHT和睾酮)是体内睾丸和肾上腺皮质产生的类固醇。因此，在一个实施方案中，SARM是不同于以前已知的AR配体的AR配体，因为SARM是非甾族化合物。
在一个实施方案中，受体激动剂是与受体结合并激活之的物质。在一个实施方案中，受体的部分激动剂是与受体结合并部分激活之的物质。在一个实施方案中，受体拮抗剂是与受体结合并使之失活的物质。在一个实施方案中，本发明的SARM化合物具有组织选择性作用，其中一个活性剂随不同的组织可以是激动剂、部分激动剂和/或拮抗剂。例如SARM化合物可以刺激肌肉组织同时抑制前列腺组织。在一个实施方案中，本发明的SARM是AR激动剂。在另一个实施方案中，SARM是AR拮抗剂。确定本发明的化合物是AR激动剂还是AR拮抗剂的测定法是本领域技术人员熟知的。例如，AR激动活性可以通过采用测定重量而监测SARM化合物维持和/或刺激含有AR的组织如前列腺和精囊生长的能力来确定。AR拮抗活性可以通过监测SARM化合物抑制含有AR的组织生长的能力来确定。
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物的类别可以被归类为部分激动剂/拮抗剂。SARM在某些组织中是激动剂，导致AR反应性基因转录增加(如肌肉合成作用)。在其它组织中，这些化合物在AR处作为睾酮和/或二氢睾酮的竞争性抑制剂以预防内源雄激素的激动作用。每种SARM类型均代表本发明的单独实施方案。
在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与AR可逆地结合。在另一个实施方案中，SARM化合物与AR不可逆地结合。在一个实施方案中，本发明的化合物可以含有使AR烷基化(即形成共价键)的官能基(亲和标记物)。因此，在这种情况下该化合物与受体不可逆地结合，因此不能被类固醇如内源性配体DHT和睾酮置换。
在本发明的一个实施方案中，将SARM化合物给予于所述个体。在另一个实施方案中，给予该SARM的类似物。在另一个实施方案中，给予该SARM的衍生物。在另一个实施方案中，给予该SARM的异构体。在另一方案中，给予该SARM的代谢物。在另一个实施方案中，给予该的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，给予该SARM的药品。个实施方案中，给予该SARM的水合物。在另一个实施方案中，给ARM的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予该的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水N-氧化物的任意组合。每种可能性均代表本发明的单独实施方案。一个实施方案中，术语“异构体”是指旋光异构体。在另一个实施，“异构体”是指类似物。在另一个实施方案中，“异构体”是指构体。在另一个实施方案中，“异构体”是指结构类似物。在另一方案中，“异构体”是指构象异构体。在另一个实施方案中，“异是指构象类似物。在另一个实施方案中，“异构体”是指本领域已何其它类型的异构体。每种类型的异构体均代表本发明的单独实施另一个实施方案中，本发明包括SARM化合物的各种旋光异构体的本领域技术人员会理解本发明的SARM含有至少一个手性中心。因发明的方法中使用的SARM可以以旋光形式或外消旋形式存在，也
Figure G2009102541735D00161
为旋光形式或外消旋形式。一些化合物还可以表现同质多晶。应明包括任何外消旋、旋光、多晶型或立体异构形式或它们的混合形式具有用于治疗本文所述的雄激素相关病症的性质。在一个实
Figure G2009102541735D00164
，SARM是纯(R)-异构体。在另一个实施方案中，SARM是纯(S)-在另一个实施方案中，SARM是(R)和(S)异构体的混合物。在另一
Figure G2009102541735D00166
案中，SARM是含有等量(R)和(S)异构体的外消旋混合物。本领域
Figure G2009102541735D00167
如何制备旋光形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过从合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱分离)。
Figure G2009102541735D00169
一个实施方案中，本发明包括氨基取代的化合物与有机酸和无机
Figure G2009102541735D001610
酸和盐酸的药学可接受的盐。本发明还包括本文所述的化合物的
Figure G2009102541735D001611
基的N-氧化物。药学可接受的盐还可以从用无机碱如氢氧化钠处
Figure G2009102541735D001612
物来制备。此外，酚化合物的酯可以用脂族和芳族羧酸如乙酸和
Figure G2009102541735D001613
制备。
Figure G2009102541735D001614
一个实施方案中，本发明还包括该SARM化合物的衍生物。术语“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。此外，本发明还包括该SARM化合物的水合物。术语“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
在另一个实施方案中，本发明还包括该SARM化合物的代谢物。在一个实施方案中，术语“代谢物”是指通过代谢或代谢过程从另一种物质产生的任何物质。
在一个实施方案中，本发明还包括该SARM化合物的药品。在一个实施方案中，术语“药品”是指适用于药学用途的组合物(药物组合物)，如本文所定义。
在一个实施方案中，本发明的SARM化合物是由式I的结构代表的化合物：
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物是由式II的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00172
其中
X是键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；
Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；
Q是烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO；或者Q与其连接的苯环一起是结构A、B或C代表的稠环系统：
Figure G2009102541735D00181
R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、I、Br、Cl、烯基或OH。
在一个实施方案中，该SARM化合物是式II的化合物，其中X是O。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式II的化合物，其中Z是NO2。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式II的化合物，其中Z是CN。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式II的化合物，其中Y是CF3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式II的化合物，其中Q是NHCOCH3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式II的化合物，其中Q是F。
在一个实施方案中，化合物(I)或(II)中的取代基R是烷基。在另一个实施方案中，取代基R是卤代烷基。在另一个实施方案中，取代基R是二卤代烷基。在另一个实施方案中，取代基R是三卤代烷基。在另一个实施方案中，取代基R是CH2F基团。在另一个实施方案中，取代基R是CHF2基团。在另一个实施方案中，取代基R是CF3基团。在另一个实施方案中，取代基R是CF2CF3基团。在另一个实施方案中，取代基R是芳基。在另一个实施方案中，取代基R是苯基。在另一个实施方案中，取代基R是F。在另一个实施方案中，取代基R是I。在另一个实施方案中，取代基R是Br。在另一个实施方案中，取代基R是Cl。在另一个实施方案中，取代基R是烯基。在另一个实施方案中，取代基R是OH基团。每个取代基均代表本发明的单独实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物是由式III的结构代表的化合物：
其中
X是键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；
G是O或S；
R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；
R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、I、Br、Cl、烯基或OH；
A是选自以下的环：
Figure G2009102541735D00192
B是选自以下的环：
Figure G2009102541735D00193
其中A和B不能同时为苯环；
Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；
Q1和Q2彼此独立地是氢、烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO、
Figure G2009102541735D00201
Q3和Q4彼此独立地是氢、烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN或NCO；
W1是O、NH、NR、NO或S；且
W2是N或NO。
在一个实施方案中，该SARM化合物是式III的化合物，其中X是O。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式III的化合物，其中G是O。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式I的化合物，其中T是OH。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式III的化合物，其中R1是CH3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式III的化合物，其中Z是NO2。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式III的化合物，其中Z是CN。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式III的化合物，其中Y是CF3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式III的化合物，其中Q1是NHCOCH3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式III的化合物，其中Q1是F。
在一个实施方案中，取代基Z和Y可以在带有这些取代基的环(下文称“A环”)的任何位置。在一个实施方案中，取代基Z在A环的对位。在另一个实施方案中，取代基Y在A环的间位。在另一个实施方案中，取代基Z在A环的对位且取代基Y在A环的间位。
在一个实施方案中，取代基Q1和Q2可以在带有这些取代基的环(下文称“B环”)的任何位置。在一个实施方案中，取代基Q1在B环的对位。在另一个实施方案中，取代基Q2是氢。在另一个实施方案中，取代基Q1在B环的对位且取代基Q2是氢。在另一个实施方案中，取代基Q1是NHCOCH3且在B环的对位，而且取代基Q2是氢。
以上各变量的每个取代基均代表本发明的单独实施方案。此外，以上列举的各取代基的每个位置均代表本发明的单独实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物是由式IV的结构代表的化合物：
其中
X是键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；
G是O或S；
T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；
R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、I、Br、Cl、烯基或OH；
R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
R2是F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR、SCN、NCS、OCN、NCO；
R3是F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3与其连接的苯环一起形成由以下结构代表的稠环系统：
Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；
Q是H、烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q与其连接的苯环一起是结构A、B或C代表的稠环系统：
Figure G2009102541735D00221
n是1-4的整数；且
m是1-3的整数。
在一个实施方案中，该SARM化合物是式IV的化合物，其中X是O。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式IV的化合物，其中G是O。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式IV的化合物，其中Z是NO2。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式IV的化合物，其中Z是CN。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式IV的化合物，其中Y是CF3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式IV的化合物，其中Q是NHCOCH3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式IV的化合物，其中Q是F。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式IV的化合物，其中T是OH。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式IV的化合物，其中R1是CH3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式IV的化合物，其中Q是F且R2是CH3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式IV的化合物，其中Q是F且R2是Cl。
在一个实施方案中，取代基Z、Y和R3可以在带有这些取代基的环(下文称“A环”)的任何位置。在一个实施方案中，取代基Z在A环的对位。在另一个实施方案中，取代基Y在A环的间位。在另一个实施方案中，取代基Z在A环的对位且取代基Y在A环的间位。
在一个实施方案中，取代基Q和R2可以在带有这些取代基的环(下文称“B环”)的任何位置。在一个实施方案中，取代基Q在B环的对位。在另一个实施方案中，取代基Q在B环的对位。在另一个实施方案中，取代基Q是NHCOCH3且在B环的对位。
在一个实施方案中，当整数m和n大于1时，取代基R2和R3不限于一个特定的取代基且可以是以上列出的取代基的任意组合。
以上各变量的每个取代基均代表本发明的单独实施方案。此外，以上列举的各取代基的每个位置均代表本发明的单独实施方案。此外，以上列举的各整数中的每个数均代表本发明的单独实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物是由式V的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00231
其中
R2是F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；
R3是F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3与其连接的苯环一起形成由以下结构代表的稠环系统：
Figure G2009102541735D00232
R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、I、Br、Cl、烯基或OH；
Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；
Q是H、烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCO HR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q与其连接的苯环一起是结构A、B或C代表的稠环系统：
Figure G2009102541735D00241
n是1-4的整数；且
m是1-3的整数。
在另一个实施方案中，该SARM化合物是式V的化合物，其中Z是NO2。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式V的化合物，其中Z是CN。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式V的化合物，其中Y是CF3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式V的化合物，其中Q是NHCOCH3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式V的化合物，其中Q是F。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式V的化合物，其中Q是F且R2是CH3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式V的化合物，其中Q是F且R2是Cl。
在一个实施方案中，取代基Z、Y和R3可以在A环的任何位置，而在一个实施方案中，取代基Q和R2可以在B环的任何位置，如以上对化合物IV所讨论。此外，如以上所讨论，当整数m和n大于1时，取代基R2和R3不限于一个特定的取代基且可以是以上列出的取代基的任意组合。
以上各变量的每个取代基均代表本发明的单独实施方案。此外，以上列举的各取代基的每个位置均代表本发明的单独实施方案。此外，以上列举的各整数中的每个数均代表本发明的单独实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物是由式VI的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00251
本发明的研究结果证明了化合物VI对骨、脂肪和肌肉组织具有有益的作用，如上所述。此外，化合物VI的药代动力学性质有利于其作为药物治疗本发明公开的病症的用途。本发明已经证明化合物VI与睾酮相比表现代谢清除率降低而口服生物利用度提高。使用化合物VI在能够引发最大药理作用的剂量下观察到这些性质以及迅速达到血浆峰浓度(实施例15)。
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物是由式VII的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00252
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物是由式VIII的结构代表的化合物：
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物是由式IX的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00261
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物是由式X的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00262
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物是由式XI的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00263
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物是由式XII的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00264
在一个实施方案中，p是2。在另一个实施方案中，p是3。在另一个实施方案中，p是4。在另一个实施方案中，p是5。其它的取代基如对式IV所定义。
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物是由式XIII的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00271
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物是由式XIV的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00272
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物是由式XV的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00273
在另一个实施方案中，p是1。在一个实施方案中，p是2。在另一个实施方案中，p是3。在另一个实施方案中，p是4。其它的取代基如对式V所定义。
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物是由式XVI的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00281
在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物是由式XVII的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00282
在一个实施方案中，该SARM化合物是式XVII的化合物，其中Q是乙酰氨基(NHCOCH3)。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式XVII的化合物，其中Q是三氟乙酰氨基(NHCOCF3)。
在另一个实施方案中，该SARM化合物是式XVII的化合物，其中Z是NO2。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式XVII的化合物，其中Z是CN。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式XVII的化合物，其中Z是COR。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式XVII的化合物，其中Z是CONHR。
在另一个实施方案中，该SARM化合物是式XVII的化合物，其中Y是CF3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式XVII的化合物，其中Y是I。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式XVII的化合物，其中Y是Br。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式XVII的化合物，其中Y是Cl。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式XVII的化合物，其中Y是SnR3。
在另一个实施方案中，该SARM化合物是式XVII的化合物，其中R是烷基。在另一个实施方案中，该SARM化合物是式XVII的化合物，其中R是OH。
以上各变量的每个取代基均代表本发明的单独实施方案。此外，以上列举的各取代基的每个位置均代表本发明的单独实施方案。
在另一个实施方案中，本发明的该SARM化合物是由式XVIII的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00291
其中
X是O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；
T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；
Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；
Q是烷基、F、I、Br、Cl、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q与其连接的苯环一起是结构A、B或C代表的稠环系统：
Figure G2009102541735D00292
R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、I、Br、Cl、烯基或OH；且
R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
以上各变量的每个取代基均代表本发明的单独实施方案。此外，以上列举的各取代基的每个位置均代表本发明的单独实施方案。
在一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中X是O。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中X是键。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中X是CH2。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中X是NH。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中X是Se。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中X是PR。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中X是NO。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中X是NR。
在一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中G是O。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中G是S。
在一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中T是OH。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中T是OR。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中T是-NHCOCH3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中T是NHCOR。
在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Z是NO2。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Z是CN。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Z是COOH。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Z是COR。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Z是NHCOR。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Z是CONHR。
在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Y是CF3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Y是F。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Y是I。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Y是Br。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Y是Cl。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Y是CN。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Y是CR3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Y是SnR3。
在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是NHCOCH3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是F。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是烷基。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是I。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是Br。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是Cl。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是CF3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是CN。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是CR3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是SnR3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是NR2。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是NHCOCF3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是NHCOR。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是NHCONHR。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是NHCOOR。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是OCONHR。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是CONHR。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是NHCSCH3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是NHCSCF3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是NHCSR。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是NHSO2CH3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是NHSO2R。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是OR。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是COR。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是OCOR。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是OSO2R。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是SO2R。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是SR。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是SCN。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是NCS。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是OCN。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q是NCO。
在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中Q与其连接的苯环一起是结构A、B或C代表的稠环系统：
Figure G2009102541735D00321
在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R是烷基。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R是卤代烷基。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R是二卤代烷基。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R是三卤代烷基。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R是CH2F。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R是CHF2。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R是CF3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R是CF2CF3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R是芳基。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R是苯基。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R是F。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R是I。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R是Br。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R是Cl。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R是烯基。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R是OH。
在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R1是CH3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R1是CH2F。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R1是CHF2。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R1是CF3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R1是CH2CH3。在另一个实施方案中，该SARM化合物是上式之一的化合物，其中R1是CF2CF3。
以上各化学式中每个X、Y、Z、G、T、Q、R和R1的每个取代基均代表本发明的单独实施方案。此外，以上列举的各取代基的每个位置均代表本发明的单独实施方案。此外，以上列举的各整数中的每个数均代表本发明的单独实施方案。
在另一个实施方案中，该SARM化合物是由式XIX的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00331
在另一个实施方案中，该SARM化合物是由式XX的结构代表的化合物：
在另一个实施方案中，该SARM化合物是由式XXI的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00341
在另一个实施方案中，该SARM化合物是由式XXII的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00342
在另一个实施方案中，该SARM化合物是由式XXIII的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00343
在另一个实施方案中，该SARM化合物是由式XXIV的结构代表的化合物：
Figure G2009102541735D00344
在一个实施方案中，“烷基”是指饱和脂族烃，其包括直链、支链和环状烷基。在一个实施方案中，烷基具有1-12个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-7个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-6个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-4个碳。烷基可以是未取代的或者被一个或多个选自F、I、Br、Cl、羟基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代基和硫代烷基的基团取代。
在一个实施方案中，“烯基”是指不饱和烃，其包括具有一个或多个双键的直链、支链和环状基团。烯基可以具有一个双键、两个双键、三个双键等。烯基的实例为乙烯基、丙烯基、丁烯基、环己烯基等。烯基可以是未取代的或者被一个或多个选自F、I、Br、Cl、羟基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代基和硫代烷基的基团取代。
在一个实施方案中，“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子例如F、Cl、Br或I取代的以上定义的烷基。
在一个实施方案中，“芳基”是指具有至少一个碳环芳族基团或杂环芳族基团的芳族基团，其可以是未取代的或者被一个或多个选自F、I、Br、Cl、卤代烷基、羟基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代基和硫代烷基的基团取代。芳环的非限制性实例为苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基等。
在一个实施方案中，“羟基”是指OH基团。“烯基”是指具有至少一个碳碳双键的基团。在一个实施方案中，卤素基团是指F、Cl、Br或I。
在一个实施方案中，“芳基烷基”是与芳基结合的烷基，其中的烷基和芳基如以上所定义。芳基烷基的实例是苄基。
药物组合物
在一个实施方案中，“药物组合物”是指治疗有效量的活性成分，即SARM化合物与药学可接受的载体或稀释剂在一起。在一个实施方案中，“治疗有效量”是指对于给定病症和给药方案提供疗效的量。
含有SARM活性剂的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法，例如通过肠胃外、癌旁侧(paracancerally)、经粘膜、经皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内、阴道内或肿瘤内给予个体。
在一个实施方案中，药物组合物口服给予，并因此制成适于口服给药的形式，即固体或液体制剂。合适的固体口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、小丸等。合适的液体口服制剂包括溶液剂、混悬剂、分散体、乳剂、油剂等。在本发明的一个实施方案中，将SARM化合物制成胶囊剂。根据该实施方案，本发明的组合物除了SARM活性化合物和惰性载体或稀释剂之外还包含硬胶囊。
此外，在另一个实施方案中，药物组合物通过液体制剂的静脉内、动脉内或肌内注射给予。合适的液体制剂包括溶液剂、混悬剂、分散体、乳剂和油剂等。在一个实施方案中，药物组合物经静脉内给予，并因此制成适于静脉内给予的形式。在另一个实施方案中，药物组合物经动脉内给予，并因此制成适于动脉内给予的形式。在另一个实施方案中，药物组合物经肌内给予，并因此制成适于肌内给予的形式。
此外，在另一个实施方案中，药物组合物局部给予身体表面，并因此制成适于局部给予的形式。合适的局部制剂包括凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、滴剂等。为局部给予，在含有或不含药学载体的生理学可接受的稀释剂中制备SARM活性剂或其生理学可耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等，作为溶液剂、混悬剂或乳剂施用。
此外，在另一个实施方案中，药物组合物作为栓剂例如直肠栓剂或尿道栓剂给予。此外，在另一个实施方案中，药物组合物通过皮下植入小丸给予。在另一个实施方案中，小丸提供SARM活性剂在一段时间内的控释。
在另一个实施方案中，可以将活性化合物在囊泡，特别是脂质体中递送(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Treat等，Liposomes in theTherapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，同前，pp.317-327；参见同前)。
如本文所用，“药学可接受的载体或稀释剂”对于本领域技术人员是熟知的。载体或稀释剂可以是用于固体制剂的固体载体或稀释剂，用于液体制剂的液体载体或稀释剂或者它们的混合物。
固体载体/稀释剂包括但不限于树胶、淀粉(例如玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(例如乳糖、甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖)、纤维素物质(例如微晶纤维素)、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石或它们的混合物。
对于液体制剂，药学可接受的载体可以是水溶液或非水溶液、悬浮液、乳液或油。非水溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇和可注射的有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。油的实例为来源于石油、动物、植物或合成的油，例如花生油、豆油、矿物油、橄榄油、向日葵油和鱼肝油。
肠胃外赋形剂(皮下、静脉内、动脉内或肌内注射用)包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格氏(lactated Ringer’s)和固定油。静脉用赋形剂包括液体和营养补充剂、电解质补充剂如基于林格氏葡萄糖的那些等。无菌液体的实例为例如水和油，加入或不加入表面活性剂和其它药学可接受的助剂。一般而言，水、盐水、葡萄糖水溶液及相关糖溶液，以及多元醇如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，尤其对于注射溶液而言。油的实例为来源于石油、动物、植物或合成的油，例如花生油、豆油、矿物油、橄榄油、向日葵油和鱼肝油。
此外，组合物还可以包含粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜耳胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交联甲羧纤维素钠(croscarmelose sodium)、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜耳胶、羟基乙酸淀粉钠)、各种pH和离子强度的缓冲剂(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、防止表面吸附的添加剂如白蛋白或明胶、洗涤剂(例如Tween 20、Tween 80、PluronicF68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)、渗透增强剂、增溶剂(例如甘油、聚乙二醇)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基化羟基苯甲醚)、稳定剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(例如卡波姆、胶态二氧化硅、乙基纤维素、瓜耳胶)、甜味剂(例如天冬甜素、柠檬酸)、防腐剂(例如硫柳汞、苄醇、对羟基苯甲酸酯)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、助流剂(例如胶态二氧化硅)、增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物包衣(例如泊洛沙姆或poloxamine)、包衣剂和成膜剂(例如乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或助剂。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物是控释组合物，即给药后其中的SARM化合物在一段时间内释放的组合物。控释或缓释组合物包括在亲脂性贮存单元(例如脂肪酸、石蜡、油)中的制剂。在另一个实施方案中，组合物是速释组合物，即给药后其中的全部SARM化合物立即释放的组合物。
在再一个实施方案中，药物组合物可以在控释系统中递送。例如，活性剂可以经静脉输注、可植入的渗透泵、经皮药贴、脂质体或其它给药方式给予。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，上述；Sefton，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等，Surgery 88：507(1980)；Saudek等，N.Engl.J.Med.321：574(1989)。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料。在再一个实施方案中，可以将控释系统置于治疗目标，即脑附近，因此只需全身剂量的一部分(参见例如Goodson，Medical Applicationsof Controlled Release，上述，Vol.2，pp.115-138(1984)。其它控释系统在Langer的综述(Science 249：1527-1533(1990)中被讨论。
组合物还可以包括将活性材料引入或引至聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等的颗粒制剂之中或其上，或者引至脂质体、微乳、微囊、单层囊泡或多层囊泡、红细胞影或球形体上。这样的组合物将影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放率和体内清除率。
本发明还包括用聚合物(例如泊洛沙姆和poloxamine)包衣的颗粒组合物和与针对组织特异性受体、配体或抗原的抗体偶联的化合物，或与组织特异性受体的配体偶联的化合物。
本发明还包括通过水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸的共价连接而修饰的化合物。已知修饰的化合物静脉内注射后在血液中的半衰期显著长于相应的未经修饰的化合物的半衰期(Abuchowski等，1981；Newmark等，1982；以及Katre等，1987)。这样的修饰还可以增加化合物在水溶液中的溶解性、消除聚集、提高化合物的理化稳定性并大大地降低化合物的免疫原性和反应性。因此，通过以比未经修饰的化合物更低的给药频率和给药剂量给予这种聚合物-化合物复合体，可以实现期望的体内生物活性。
含有活性成分的药物组合物的制备在本领域中是熟知的，例如通过混合、制粒或压片方法来制备。活性治疗成分通常与药学可接受的且与活性成分相容的赋形剂混合。对于口服给药，将SARM活性剂或其生理学可耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等与为该目的常规使用的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化为合适的给药形式如片剂、包衣片剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、水溶液剂、醇溶液剂或油溶液剂。对于肠胃外给药，将SARM活性剂或其生理学可耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等转化为溶液剂、混悬剂或乳剂，如果需要，与适合于该目的的常规使用的物质例如增溶剂等一起转化。
活性成分可以作为中和的药学可接受的盐形式配制入组合物中。药学可接受的盐包括酸加成盐(由多肽或抗体分子的游离氨基形成)，其由无机酸例如盐酸或磷酸，或有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。从游离羧基形成的盐也可以衍生自无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁以及有机碱例如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。
用于医学用途，SARM的盐应是药学可接受的盐。但是，其它的盐可以用于制备本发明的化合物或其药学可接受的盐。本发明化合物的合适的药学可接受的盐包括酸加成盐，例如它们可以通过将本发明化合物的溶液与药学可接受的酸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合而形成。
如本文所用，术语“给予”是指使个体与本发明的SARM化合物相接触。如本文使用，给予可以在体外即在试管中完成，或者在体内即在活生物体如人的细胞或组织中完成。在一个实施方案中，本发明包括向个体给予本发明的化合物。
在另一个实施方案中，术语“接触”是指将本发明的SARM化合物引入接受治疗的个体中，并使该SARM化合物与AR在体内接触。
在一个实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物作为唯一活性成分给药。但是，治疗和/或预防骨相关病症的方法也包括在本发明的范围之内，该方法包括将SARM化合物与一种或多种治疗活性剂联合给予。这些活性剂包括但不限于：LHRH类似物、可逆性抗雄激素、抗雌激素、抗癌药、5-α还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、孕激素、通过其它核激素受体发挥作用的活性剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、孕酮、雌激素、PDE5抑制剂、阿扑吗啡、双膦酸盐以及一种或多种其它的SARM。
因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物与LHRH类似物联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物与可逆性抗雄激素联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物与抗雌激素联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物与抗癌药物联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物与5-α还原酶抑制剂联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物与芳香酶抑制剂联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物与孕激素联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物与通过其它核激素受体发挥作用的活性剂联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物与选择性雌激素受体调节剂(SERM)联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物与孕酮联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物与雌激素联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物与PDE5抑制剂联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物与阿扑吗啡联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物与双膦酸盐联合给药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物与一种或多种其它的SARM联合给药。
实施例
实施例1
实验设计-实施例1-14
将动物随机分入下表中列出的各治疗组(每组n＝10)中。在实验第1日对分入一些组的动物行卵巢切除术(OVX)。立即给予(即在进行OVX的当日)或OVX后90日开始给予化合物VI、化合物IX和化合物XI、抗雄激素和/或DHT，以评价这些化合物抑制骨吸收的能力(立即治疗)或刺激骨生成的能力(延迟治疗)。每日经皮下注射给予感兴趣的化合物(0.25毫升[mL])直至实验的第180日。每日通过将药物溶于乙醇并用聚乙二醇300稀释来制备药物溶液。乙醇在所有载体中的百分比相同，根据受试化合物的溶解度来决定。
如下表中所示，收集OVX后达210日的全身双能X射线吸收测定(DEXA)图像。测定每个时间点的BMD、BMC、骨矿面积(bone mineral area)(BMA)、瘦体重(LBM)、FM、总体重(TBM)以及腰椎和左股骨的亚区BMD。
治疗开始后第120日处死所有动物。从处死大鼠中取出股骨和胫骨，以用于后续研究。在处死前或处死时收集血清和尿样，并用于测定每组动物的骨钙蛋白、IL-6、IGF-1的血清浓度和尿中脱氧吡啶啉和肌酸酐浓度。
Figure G2009102541735D00411
表1：实施例1-14的实验组
  组#   性腺状况   治疗   进行DEXA的日期
  1   完整 --   0、30、60、90、120、150、180、210
  2   完整   1.0mg/日DHT立即   0、30、60、90
  3   完整   1.0mg/日VI立即   0、30、60、90
  4   OVX   --   0、30、60、90
  5   OVX   1.0mg/日DHT立即   0、30、60、90
  6   OVX   1.0mg/日VI+0.5mg/日比卡鲁胺立即   0、30、60、90
  7   OVX   0.1mg/日VI立即   0、30、60、90
  8   OVX   0.3mg/日VI立即   0、30、60、90
  9   OVX   0.5mg/日VI立即   0、30、60、90
  10   OVX   0.75mg/日VI立即   0、30、60、90
  11   OVX   1.0mg/日VI立即   0、30、60、90
  12   OVX   3.0mg/日VI立即   0、30、60、90
  13   完整   1.0mg/日DHT延迟   0、90、120、150、180、210
  14   完整   1.0mg/日VI延迟   0、90、120、150、180、210
  15   OVX   --   0、90、120、150、180、210
  16   OVX   1.0mg/日DHT延迟   0、90、120、150、180、210
  17   OVX   1.0mg/日VI+0.5mg/日比卡鲁胺延迟   0、90、120、150、180、210
  18   OVX   0.1mg/日VI延迟   0、90、120、150、180、210
  19   OVX   0.3mg/日VI延迟   0、90、120、150、180、210
  20   OVX   0.5mg/日VI延迟   0、90、120、150、180、210
  21   OVX   0.75mg/日VI延迟   0、90、120、150、180、210
  22   OVX   1.0mg/日VI延迟   0、90、120、150、180、210
  23   OVX   3.0mg/日VI延迟   0、90、120、150、180、210
  24   OVX   1.0mg/日IX立即   0、90、120、150、180、210
  25   OVX   1.0mg/日XI立即   0、90、120、150、180、210
  26   OVX   1.0mg/日IX延迟   0、90、120、150、180、210
  27   OVX   1.0mg/日XI延迟   0、90、120、150、180、210
实施例2
化合物VI在大鼠骨质疏松模型中预防BMD降低 材料和实验方法(实施例2-14)
动物
雌性Sprague-Dawley大鼠购自Harlan(Indianapolis，IN)。每只笼子饲养三只动物，动物可以自由获得自来水和商购的鼠粮(Harlan Teklad 22/5Harlan Teklad 22/5rodent diet-8640)，维持12小时光照/黑暗周期。该项研究获俄亥俄州立大学的Institutional Laboratory Care and Use Committee审查和批准。
实验设计
对23周龄的动物行卵巢切除(OVX)或假手术，然后将它们分配至12个治疗组表(2)中，每组10只动物，接受各种量的化合物VI、其它治疗或不治疗，如结果部分所述。接受假手术的动物本文称为“完整”以表示未摘除卵巢。在研究过程中有5只动物死于非药物相关因素。因此，第1、6和10组每组由9只动物组成，而第4组由8只动物组成。每日将药物溶于DMSO中并用聚乙二醇300(PEG300)稀释来制备给药溶液。所有的剂量均通过皮下注射0.20ml体积给药120天。
表2：实施例2-8的实验组
组号 性腺状况   化合物VI(mg/日)   DHT(mg/日)   比卡鲁胺(mg/日)
  1   完整   --   --   --
  2   完整   --   1.0   --
  3   完整   1.0   --   --
  4   OVX   --   --   --
  5   OVX   --   1.0   --
  6   OVX   0.5   --   1.0
  7   OVX   0.1   --   --
  8   OVX   0.3   --   --
  9   OVX   0.5   --   --
  10   OVX   0.75   --   --
  11   OVX   1.0   --   --
  12   OVX   3.0   --   --
第120日进行全身DEXA扫描后立即处死第2至12组，取出腰椎、股骨和胫骨并除净软组织。该研究的完整对照组(第1组)也作为实施例9-13中描述的同时进行的延迟治疗研究的对照组。因此，第1组在第210日处死。
身体参数的测量
通过DEXA(GE，Lunar ProdigyTM)使用小动物软件(Lunar enCORE，version 660041)测定第0日和第120日的全身BMD、FM百分比、体重(BW)、BMC、骨矿面积(BMA)和瘦重(LM)。还用700系列Ohaus三杆式动物天平(Florham Park，NJ)经标准重量分析法测定动物体重。为进行DEXA扫描，将动物用氯胺酮：甲苯噻嗪(87∶13mg/kg)麻醉，并俯卧位放置。在数据处理过程中选择涵盖整个动物的区域作为感兴趣的区域以获得总体数据。本文使用并报告确定为对雌激素撤除最敏感的参数(即完整对照组和OVX对照组之间的最大差异)，以使我们的分析集中于在较大动态范围内对激素最敏感的量度上。
通过3英寸深的室温水浴中扫描取出的骨以模拟软组织。选择股骨近端、股骨远端、胫骨近端、L2-L4椎骨和L5-L6椎骨作为DEXA扫描感兴趣的区域并分析BMD。股骨图像从近端(1区)到远端(10区)还被细分为10个相等的感兴趣区域，用Lunar enCORE小动物软件测定每个区域的BMD。
来自OVX+1.0mg/日化合物VI(第11组)、OVX+3.0mg/日化合物VI(第12组)、OVX+1.0mg/日DHT(第5组)、OVX对照(第4组)、完整+1mg/日化合物VI(第3组)和完整对照(第1组)的右股骨送往Skeletech，Inc.(Bothell，WA)以进行外周定量计算机断层扫描(pQCT)分析和生物力学测试。用Stratec XCT RM和相关软件(Stratec Medizintechnik GmbH，Pforzheim，Germany.Software version 5.40C)对股骨进行pQCT扫描。对股骨的中段和远端区域均进行分析。股骨长度用探查性扫描视图(scout scan view)确定，选择中段区域(股骨长度的50％)和远端区域(从远端末端开始股骨长度的20％)作为感兴趣的区域。使用与股骨长轴垂直的0.5mm的薄片用以分析。在股骨中段测定总BMC、总骨面积、总BMD、皮质骨矿含量、皮质骨面积、皮质BMC、皮质厚度、骨膜周长(周围)和骨内膜周长。在股骨远端测定总BMC、总骨面积、总BMD、小梁骨矿含量、小梁骨面积和小梁BMD。
pQCT分析后，将去除肉的整根股骨用于三点弯曲测试。用电子测径器测量股骨中段中点的前后径(APD)(单位：毫米[mm])。将股骨置于InstronMechanical Testing Machine(已改进为5500的Instron 4465)(Canton，MA)中的三点弯曲装置的下方支点上，使股骨前向下。下方支点间的长度(L)设定为14mm。使上方负荷装置对准股骨中段的中心。以恒定的变位速率6mm/min施加负荷直至股骨折断。用力学测试机直接测量最大负荷(Fu)(单位：N)、刚度(S)(单位：N/mm)和吸收的能量(W)(单位：mJ)。在股骨中段的pQCT分析期间用软件计算轴截面的惯性矩。通过下式计算应力(σ)(单位：N/mm2)、弹性模量(E)(单位：Mpa)和强度(T)(单位：mJ/m3)：σ＝(Fu*L*(a/2))/(4*I)；弹性模量：E＝S*L3/(48*I)；强度：T＝3*W*(APD/2)2/(L*I)。
统计分析
通过单因素方差分析(ANOVA)进行统计分析。P值小于0.05被认为具有统计学显著性差异。
结果
大鼠被分配至12个治疗组中。第4-12组在研究的第0日接受卵巢切除术，而第1-3组为完整大鼠。第7-12组分别接受每日皮下注射剂量为0.1、0.3、0.5、0.75、1.0、3mg/日的化合物VI。第1组和第4组分别是完整(即非OVX)和OVX阴性对照组，只接受DMSO。第2组和第5组(完整和OVX)接受雄激素二氢睾酮(DHT)(1mg/日)，作为阳性对照组。第3组为完整大鼠，接受1.0mg/日的化合物VI。第6组(OVX)接受0.5mg/日的化合物VI和1.0mg/日的抗雄激素比卡鲁胺，以比较化合物VI的AR介导的作用与非AR依赖性作用。在第1、30、60、90和120日测定BMC。
图1描述了在第120日所有组的全身BMD。如所预期的那样，在第120日OVX大鼠的BMD(0.196g/cm2)显著低于在完整对照组中观察到的BMD(0.214g/cm2)。化合物VI以大于0.1mg/日的剂量治疗部分地(即BMD显著大于OVX对照组)或者完全地(即BMD与完整对照组无显著性差异)防止了OVX大鼠骨骼BMD的降低。DHT在OVX大鼠中完全维持了BMD水平。但是在完整大鼠中，DHT导致BMD显著下降，而化合物VI治疗在完整大鼠中却维持BMD在完整对照组的水平。联合给予抗雄激素比卡鲁胺部分地防止了化合物VI的作用，这表明AR部分地介导了骨对化合物VI的反应。因此，化合物VI防止了OVX大鼠的BMD降低。
图2描述了取出的L5-L6椎骨的DEXA分析结果。虽然对照OVX大鼠在研究期间椎骨BMD的量显著地降低，但化合物VI治疗则具有剂量依赖性的骨保护(bone-sparing)作用，3mg/日的化合物VI完全地防止了OVX诱导的骨丢失，0.5和0.1mg/日的化合物VI部分地防止了OVX诱导的骨丢失。给予0.1、0.3、0.75mg/日的化合物VI的OVX大鼠表现出BMD高于对照OVX大鼠，但该差异不具有统计学上的显著性。联合给予比卡鲁胺部分地防止了化合物VI的骨保护作用。与化合物VI相反，OVX大鼠的DHT治疗没有防止L5-L6椎骨的骨丢失。化合物VI在完整大鼠中对BMD没有影响，而DHT治疗却使BMD显著性降低至与OVX对照组相似的水平。化合物VI在L2-L4椎骨(图3)、股骨4区(图4)和股骨近端(图5)中防止了OVX诱导的BMD降低。因此，化合物VI防止了L2-L4和L5-L6椎骨中OVX诱导的BMD降低。
本实施例的研究结果表明化合物VI防止由卵巢切除引起的全身以及身体几个特定部位的BMD降低。因此，SARM预防由激素因素如绝经引起的骨丢失。
实施例3
化合物VI防止骨质疏松引起的皮质骨丢失并增加健康个体的皮质骨量
测定来自实施例2的大鼠的股骨中段的皮质厚度(CT)(图6)。相对于完整对照大鼠，OVX大鼠表现出皮质密度降低。化合物VI和DHT都防止了CT的降低，但化合物VI治疗组表现出比DHT治疗组更高的CT。此外，接受化合物VI的完整大鼠和OVX大鼠表现出CT显著增高，高于完整对照组的水平。
还评价了股骨中段的皮质含量(CC)(图7)。在OVX对照大鼠中观察到CC从10.3mg/mm显著降低至8.8mg/mm。化合物VI完全阻断了CC的降低，而DHT仅部分地阻断了这一降低。此外，接受3mg/日的化合物VI的组表现出CC增高，高于完整对照组的水平。
还测量了股骨中段的骨膜周长(PC)(图8)。虽然OVX大鼠的PC降低，但化合物VI治疗完全防止了这一降低。
用pQCT测量了股骨中段的皮质骨矿密度(CD)。化合物VI完全防止了OVX引起的CD降低，而DHT仅部分地防止了CD的降低。接受化合物VI的完整大鼠表明与OVX和完整对照大鼠相比CD增加。
CT、CC、PC和CD是皮质骨含量、密度和强度的指示。因此，在OVX大鼠中化合物VI稳定这些指示的这一研究结果表明SARM的骨稳定性质在皮质骨中是明显的。此外，本实施例的研究结果表明SARM在骨质疏松(OVX)和非骨质疏松个体中均增加皮质骨。
实施例4
化合物VI防止骨质疏松引起的小梁骨丢失并增加健康个体小梁骨量
测量了来自实施例2的大鼠的股骨远端小梁BMD(图9)。OVX后观察到小梁骨的显著丢失，从735mg/cm3降至609mg/cm3，这一降低被化合物VI和DHT部分地防止。此外，完整大鼠化合物VI治疗使小梁BMD增高至显著高于完整对照组的水平。
本实施例的研究结果表明SARM的骨稳定性质在小梁骨中是明显的。此外，该研究结果表明SARM在骨质疏松(OVX)和非骨质疏松个体中均增加小梁骨。
实施例5
化合物VI在骨质疏松个体和健康个体中均增加骨强度
也测定了股骨的生物力学强度(图10)。OVX对照大鼠表现股骨生物力学强度显著降低，这一降低被化合物VI和DHT完全防止。化合物VI对完整大鼠没有作用。
此外，还测量了大鼠骨的抗压强度(CS)，如在L5椎骨的情况下(图11)。虽然OVX并未导致CS显著降低，但化合物VI在完整大鼠和OVX大鼠中均使CS增加。
本实施例的研究结果表明SARM在骨质疏松(OVX)和非骨质疏松个体中均增加骨强度。
实施例6
化合物VI增加骨质疏松个体的BMC
对于实施例2中描述的实验中的所有化合物VI治疗组都观察到BMC的时间和剂量依赖性增加，在第120日相对于OVX对照大鼠第7-12组分别增加了22.9、26.0、28.5、30.5、30.0和40.1％(图12A-B)。DHT使BMC增加的量较低(15％)。在第30日时间点处，化合物VI治疗的大鼠而不是DHT治疗的大鼠表现出BMC增高(图13)。因此化合物VI在OVX大鼠中增加BMC，这表明SARM提高骨质疏松个体的BMC。
实施例7
化合物VI在骨质疏松个体中降低脂肪量并增加瘦重
本研究开始时所有组的平均体重均为267±17g(均值±S.D，n＝120)。研究期间所有大鼠都显著增重(图14)。所有OVX组的体重都高于完整对照组，这表明雌激素丧失影响大鼠生长。对于3mg/日化合物VI组观察到体重的进一步增加。在完整大鼠中，DHT与完整对照组相比使体重增加，而化合物VI与OVX对照组和完整对照组相比却使体重显著降低。
用DEXA测量了第120日的脂肪量(FM)百分比(图15)。OVX对照组表现出比完整对照组显著增高的FM，这证明雌激素丧失对机体组成有影响。化合物VI治疗以剂量依赖性方式降低FM，3mg/日组FM水平与完整对照组相等，联合给予比卡鲁胺防止了化合物VI介导的降低。在完整大鼠和OVX大鼠中，DHT治疗均使FM增加至高于完整对照组但低于OVX对照组的水平。接受化合物VI的完整大鼠表现出与完整对照组相比FM降低。所有组中都观察到相应的瘦重百分比变化。因此化合物VI防止OVX诱导的FM百分比增加。
本实施例的研究结果表明SARM能够预防骨质疏松个体中瘦重/FM比例的增加。
实施例8
化合物VI防止骨质疏松个体血清骨钙蛋白的增高
测量处死前即刻抽取的血清样品中的骨钙蛋白。OVX增加了骨钙蛋白水平，用化合物VI和DHT治疗均使骨钙蛋白水平回到非OVX对照组中观察到的水平(图16)。
综上所述，实施例2-8表明化合物VI抑制骨质疏松个体皮质骨和小梁骨的丢失、骨强度的降低和FM的增加。而且，化合物VI在非骨质疏松个体中也表现了一些这些性质。此外，在大部分情况下化合物VI的正性作用与DHT相当或比DHT更强。因此，本发明证明了(a)无论骨质疏松存在与否SARM都具有骨合成代谢作用，以及(b)SARM具有抗吸收作用，该作用对抗骨质疏松引起的后果。
实施例9
化合物VI逆转骨质疏松个体BMD的降低
材料和实验方法
切除实施例9-13中的小鼠的卵巢，进行与实施例2所述相同的治疗，但是在此情况下OVX后90日才开始治疗。第210日处死小鼠，如实施例2所述进行分析。
结果
OVX对照组的全身BMD(0.197g/cm2)较完整对照组(0.212g/cm2)低，如图17所示。化合物VI在0.3、0.5、0.75、1.0和3.0mg/日剂量组中分别显著地逆转BMD的降低至0.204、0.209、0.206、0.205、0.205和0.206g/cm2。与此相反，DHT未使BMD恢复。DHT和化合物VI均未增加完整动物的BMD。化合物VI在完整对照组中使BMD增加至0.214g/cm2，该增加量没有统计学显著性；相反，DHT使BMD降至0.205g/cm2。接受化合物VI和比卡鲁胺联合给予的动物与只接受化合物VI的动物没有差异。因此化合物VI逆转骨质疏松大鼠BMD的降低。
对于全身BMD，OVX对L5-L6椎骨的BMD有负性作用，其使BMD从完整动物的0.234g/cm2降至OVX对照组的0.192g/cm2(图18)。在接受3.0mg/日和0.3mg/日组中，与OVX对照组相比，L5-L6BMD分别完全恢复或显著增加；其它剂量的化合物VI使BMD增加但未达到统计学显著水平。相似地，DHT治疗部分地恢复了OVX动物的L5-L6BMD。化合物VI没有影响完整动物的L5-L6BMD，而DHT却使之显著降低至与OVX对照组相似的水平。用化合物VI+比卡鲁胺治疗的动物的L5-L6BMD与只接受等量化合物VI的动物没有统计学显著性差异。对股骨BMD的测量得到了相似的结果(图19)，只是在该情况下化合物VI在0.1、0.75和3.0mg/日剂量下达到统计学显著性。
因此，化合物VI恢复OVX引起的BMD降低。本实施例的结果证明SARM能够逆转骨质疏松导致的BMD降低。将治疗延迟至骨质疏松发生后允许在抗吸收活性应贡献较小的情况下评价化合物VI的合成代谢活性。因此骨合成代谢活性至少是SARM增加骨质疏松个体和非骨质疏松个体骨量的作用机制之一。
实施例10
化合物VI逆转骨质疏松个体皮质骨的丢失
测定了实施例8的大鼠股骨中段的CC。在OVX大鼠中CC从10.3mg/mm降至8.9mg/mm(图20)。1.0mg/日和3.0mg/日剂量的化合物VI分别部分地(9.6mg/mm)和完全地(10.1mg/mm)逆转了CC的下降。DHT使CC完全地恢复至9.9mg/mm。作为OVX的结果，CT从0.72降至0.66mm；在几个化合物VI治疗组中这一降低被显著地逆转(图21)。与CC相似，OVX后PC从11.98降至11.45；在接受1和3mg/日化合物VI的大鼠中这一降低分别被完全地逆转至12.06和12.21mm(图22)。DHT治疗导致轻微地、无统计学显著性地增至11.84mm。
本实施例的结果表明SARM能够逆转骨质疏松导致的皮质骨丢失。
实施例11
化合物VI逆转骨质疏松个体小梁骨的丢失
此外，测量了股骨远端的小梁BMD(图23)。OVX后股骨远端小梁骨的丢失明显。DHT和化合物VI均部分地恢复了小梁BMD，这表明SARM能够部分地逆转骨质疏松导致的小梁骨丢失。
实施例12
化合物VI逆转骨质疏松个体的骨弱化
用三点弯曲法测定了实施例8的大鼠股骨的生物力学强度(图24)。OVX使最大负荷从233N降至191N。用1.0和3.0mg/日的化合物VI治疗将最大负荷分别增至217N和215N，这些数值与完整对照组没有显著性差异，这表明SARM能够逆转骨质疏松导致的骨弱化。DHT治疗使最大负荷增至214N。
实施例13
化合物VI逆转骨质疏松个体的FM增加
OVX使实施例8的大鼠的体重从308g增至336g，化合物VI使体重以剂量依赖性方式进一步增加(图25)。例如，用0.1和3.0mg/日化合物VI治疗组平均体重分别为350g和381g。用化合物VI治疗的完整动物的体重与完整对照组相同，而DHT治疗的完整动物的体重增至357g。
还评价了大鼠的FM百分比。OVX对照组的FM从29％增至41％。化合物VI治疗在所有的剂量组中均使FM低于OVX对照组，尽管有些剂量组的差异并不显著(图26)；用DHT治疗也观察到降低。联合给予比卡鲁胺和化合物VI部分地抵消了只用化合物VI治疗时观察到的对FM的正性作用。完整动物的化合物VI和DHT治疗分别使FM降低2％和增加8％。
本实施例的研究结果表明(a)SARM能够逆转骨质疏松导致的FM增加；以及(b)SARM能够增加骨质疏松个体的体重。
总之，实施例9-13的研究结果表明SARM能够逆转骨质疏松个体的BMD降低、皮质骨和小梁骨的丢失、骨弱化和FM增加。因为药物直到骨质疏松开始后才被添加，所以这些实施例的研究结果评价了化合物VI的合成代谢活性，而不是抗吸收活性。这些研究结果确证了实施例2-8的结果，证实了SARM针对骨质疏松的(a)骨合成代谢活性和(b)保护活性。
实施例14
化合物VI与化合物IX和XI的比较
与实施例1-13所述的研究同时，对化合物VI在OVX模型中对骨骼生长和维持作用与化合物VI的两种结构类似物的该作用进行了比较，在该两种类似物中A环的对位硝基取代基由对位氰基取代基替代且B环的对位乙酰氨基取代基由对位氟取代基(化合物IX)或对位氯取代基(化合物XI)替代。在OVX后立即以及之后的90日给予这些化合物。如实施例2-13所述的方法对大鼠进行分析。
图27-28表示第120日立即治疗组的结果。如所预期的那样，第120日OVX动物的BMD显著低于完整对照。化合物VI、IX和XI均部分地防止了全身的BMD降低(图27)。
还评价了L5-L6椎骨的BMD。OVX载体对照动物的BMD的量显著降低(图28)。1mg/日剂量的化合物VI、IX和XI，而不是DHT，均部分地防止了OVX诱导的骨丢失。化合物XI对全身和L5-L6椎骨的BMD均表现出最强的作用，不过该作用与评价的其它SARM与没有统计学差异。在完整动物中DHT治疗导致BMD显著降低至与OVX对照组相似的水平，而接受化合物VI的完整动物的BMD与完整对照组相似。
这些结果表明象化合物VI、IX和XI这样的化合物是具有骨保护作用并用于治疗肌肉消耗症和骨质疏松的有效SARM。
图29-30描述了第210日延迟治疗组的BMD研究。OVX显著降低全身BMD，这一降低被化合物VI和DHT而不是化合物IX或XI部分地防止(图29)。对于L5-L6椎骨，DHT治疗也没有防止BMD的降低(图30)。在完整动物中，DHT使BMD显著降低，但化合物VI却没有。
所有立即治疗组的平均体重为262±3g(均值±S.D)。在该研究期间所有动物的体重均显著增加(图31)，OVX使体重进一步增加。与完整对照组和OVX对照组相比，用化合物IX和XI治疗使体重进一步增加。在完整动物中，与完整对照组相比DHT治疗使体重进一步增加，但化合物VI却没有。在延迟治疗组中观察到相似的结果(图32)。
OVX增加FM，用化合物IX和XI治疗使之进一步增加(图33)。不过该增加显著地低于用化合物VI所观察的增加。DHT治疗在完整动物和OVX动物中分别使FM增加至高于完整对照组但低于OVX对照组的水平。将化合物VI给予完整大鼠降低了FM。在延迟治疗组中，所有的治疗OVX组与OVX对照组相比均没有显著性差异(图34)。
本实施例提供的结果表明骨保护作用并非化合物VI所特有，其它SARM也具有这种作用。
实施例15
化合物VI的药代动力学性质
研究设计
将动物随机分为7组，每组5只动物。通过颈静脉插管静脉(i.v.)给药(0.5、1、10和30mg kg-1)。将给药溶液制备为适当的浓度以递送终体积为0.2至0.3ml的剂量。使用刻度至0.1ml的1ml注射器测量递送剂量的体积。给药后，用等份(给药剂量体积的三倍)无菌肝素化盐水冲洗插管。将口服(p.o.)剂量(1、10和30mg kg-1)通过经口管饲法直接引入胃中，体积为0.2至0.3ml。选择的这些剂量代表临床前药理学、安全性和毒理学研究中使用的化合物VI的剂量范围。
I.V.给药后化合物VI的药代动力学
I.V.给予0.5、1、10和30mg kg-1剂量后化合物VI的平均血浆最高浓度分别达到1.6、2.3、28和168μg ml-1。化合物VI的平均稳态分布容积(0.45L kg-1)略低于机体总水量(0.67L kg-1)。对于0.5、1mg kg-1和10mg kg-1剂量，CL分别相对恒定地保持为1.92、2.12和1.52ml min-1kg-1。但是，剂量为30mg kg-1时化合物VI的CL(1.00ml min-1kg-1，p＜0.05)较低。因此，直至10mg kg-1剂量血浆浓度时间曲线下面积与剂量成正比地增加。但是，i.v.给予30mg kg-1剂量时，AUC不成比例地增至29mg min ml-1。尿排泄数据表明少于0.15％的药物以原型排泄，表明肾清除的原型化合物VI可以忽略不计。给予0.5、1、10和30mg kg-1剂量后化合物VI的T1/2分别为154、182、223和316min。由于清除的下降，MRT从0.5和1mg kg-1剂量时的222和240min分别增至10和30mg kg-1剂量时的305和423min。
P.O.给药后化合物VI的药代动力学
P.O.给予1、10和30mg kg-1剂量后化合物VI的平均最高血浆浓度分别达到1.4、11和20μg ml-1。对于1、10和30mg kg-1剂量，达到血浆最高浓度(Tmax)的时间分别是48、84和336min。对于1和10mg kg-1剂量，化合物VI是完全可生物利用的。但是，给予30mg kg-1剂量后化合物VI的生物利用度降至57％。给予1、10和30mg kg-1剂量后化合物VI的T1/2分别为203、173和266min。
本领域技术人员应理解，本发明不受以上具体显示和描述的内容的限制。相反，本发明的范围由所附的权利要求定义。

Claims (8)

1.由式IX的结构表示的选择性雄激素受体调节剂化合物、其药学可接受的盐或它们的组合在制备用于降低骨质疏松个体的脂肪量的药物中的用途：
Figure FSB00000945562900011
2.由式XI的结构表示的选择性雄激素受体调节剂化合物、其药学可接受的盐或它们的组合在制备用于降低骨质疏松个体的脂肪量的药物中的用途：
Figure FSB00000945562900012
3.由式IX的结构表示的选择性雄激素受体调节剂化合物、其药学可接受的盐或它们的组合在制备用于增加骨质疏松个体的瘦重的药物中的用途：
Figure FSB00000945562900013
4.由式XI的结构表示的选择性雄激素受体调节剂化合物、其药学可接受的盐或它们的组合在制备用于增加骨质疏松个体的瘦重的药物中的用途：
Figure FSB00000945562900021
5.包含由式IX的结构表示的选择性雄激素受体调节剂化合物、其药学可接受的盐或它们的组合和药学可接受的载体的药物组合物在制备用于降低骨质疏松个体的脂肪量的药物中的用途：
Figure FSB00000945562900022
6.包含由式IX的结构表示的选择性雄激素受体调节剂化合物、其药学可接受的盐或它们的组合和药学可接受的载体的药物组合物在制备用于增加骨质疏松个体的瘦重的药物中的用途：
Figure FSB00000945562900023
7.包含由式XI的结构表示的选择性雄激素受体调节剂化合物、其药学可接受的盐或它们的组合和药学可接受的载体的药物组合物在制备用于降低骨质疏松个体的脂肪量的药物中的用途：
Figure FSB00000945562900024
8.包含由式XI的结构表示的选择性雄激素受体调节剂化合物、其药学可接受的盐或它们的组合和药学可接受的载体的药物组合物在制备用于增加骨质疏松个体的瘦重的药物中的用途：
Figure FSB00000945562900031
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