CN105848653A - 用于治疗多发性硬化症的拉喹莫德联合治疗 - Google Patents

用于治疗多发性硬化症的拉喹莫德联合治疗 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种治疗患有多发性硬化症(MS)形式或表现出临床孤立综合征(CIS)的个体的方法，其包括定期向个体施用一定量的拉喹莫德和一定量的如本文所述的式(I)的化合物。本发明还提供包含拉喹莫德和如本文所述的式(I)的化合物的包装和药物组合物。本发明还提供所述化合物、药物组合物和包装在治疗患有MS形式或表现出CIS的个体中的用途。

Description

用于治疗多发性硬化症的拉喹莫德联合治疗
本申请要求于2013年9月27日提交的美国临时专利申请第61/883,698号的优先权，其全文通过引用的方式并入本文中。
整个本申请中以第一作者及出版年份引用了各种出版物。在权利要求书之前的参考文献部分列出所有引用的出版物。本文参考的文件和出版物的公开内容通过引用的方式整体并入于本申请中。
背景技术
多发性硬化症(MS)是一种在世界范围内影响了超过一百万人的神经系统疾病。其是年轻人和中年人的神经失能的最常见病因，对个体及其家庭、朋友以及负责医疗保健的机构有很大的身体、心理、社会和经济影响(欧洲共同体药物评审委员会(EMEA)指南，2006年)。
人们普遍认为MS是由可能由感染引起的某种自身免疫过程所介导，并且与遗传易感叠加。其是一种损害中枢神经系统(CNS)髓鞘的慢性炎性疾病。MS发病机理的特点是来自针对髓鞘抗原的循环的自体反应T细胞渗入CNS中(Bjartmar，2002年)。除了MS的炎性阶段之外，疾病早期阶段发生轴突丢失，并可以随着时间的推移而延长，从而导致后续发展渐进永久性神经损害，并常常导致后续发展严重残疾(Neuhaus，2003年)。与该疾病有关的症状包括疲劳、痉挛、共济失调、虚弱、膀胱紊乱和肠紊乱、性功能障碍、疼痛、颤动、阵发性表现、视觉损伤、心理问题和认知功能障碍(EMEA指南，2006年)。
MS疾病活动可以通过颅部扫描(包括对大脑进行的磁共振成像(MRI)、残疾积累以及复发率和复发严重程度)来监测。诊断通过波瑟标准(Poser，1983年)确定的临床确诊MS要求表明髓鞘脱失的神经事件于CNS中在不同的时间和位置至少发生了两次。临床孤立综合征(CIS)是暗示MS的单次单症状发病，如视神经炎、脑干症状和局部脊髓炎。经历第二次临床发病的CIS患者，通常被认为患有临床确诊多发性硬化症(CDMS)。超过80％具有CIS和MRI病灶的患者继续发展为MS，而约有20％的患者有自限性病程(Brex，2002年；Frohman，2003年)。
Multiple Sclerosis Therapeutics(多发性硬化症治疗学)中描述了各种MS疾病阶段和/或种类(Duntiz，1999年)。其中，复发缓解型多发性硬化症(RRMS)是初步诊断时最为常见的形式。很多患有RRMS的个体具有5-15年的初步复发-缓解过程，随后进入继发进展型MS(SPMS)疾病过程。炎症和髓鞘脱落导致复发，而神经传导恢复和缓解伴随着炎症的消退、脱髓鞘轴突上钠离子通道的再分配以及髓鞘再生(Neuhaus，2003年；Noseworthy，2000年)。
2001年4月，与美国国家MS协会联合的国际专家小组推荐了多发性硬化症的诊断标准。这些标准后来被称为麦当劳标准(McDonald Criteria)。麦当劳标准利用MRI技术，意在代替波瑟标准和更古老的舒马赫标准(Schumacher Criteria)(McDonald，2001年)。国际专家小组于2005年3月对麦当劳标准进行修订(Polman，2005年)，又于2010年进行了更新(Polman，2010年)。
建议在MS复发阶段用疾病改善治疗进行干预以减轻和/或预防神经退化积累(Hohlfeld，2000年；De Stefano，1999年)。目前存在一些批准用于复发型MS(RMS)(包括RRMS和SPMS)的疾病改善药物(The DiseaseModifying Drug Brochure(疾病改善药物手册)，2006年)。这些药物包括干扰素β1-a(和)、干扰素β1-b醋酸格拉替雷米托蒽醌(mitoxantrone)那他珠单抗(natalizumab)和芬戈莫德(Fingolimod)其中的大部分被认为可充当免疫调节剂。米托蒽醌和那他珠单抗被认为可充当免疫抑制剂。然而，每一种药物的作用机制仅部分得到阐明。免疫抑制剂或细胞毒性剂被用于常规治疗失败后的一些个体。然而，这些药剂诱导的免疫应答变化与MS临床疗效之间的关系远未得到确定(EMES指南，2006年)。
其他治疗方法包括对症治疗(指的是用于改善由疾病引起的症状的所有治疗)(EMES指南，2006年)，和用皮质类固醇进行的急性复发治疗。虽然类固醇不会随着时间的推移影响MS过程，但其可以减少一些个体的发病持续时间和严重程度。
拉喹莫德
拉喹莫德(LAQ)是一种具有高口服生物利用率的新颖合成化合物，已被建议作为口服制剂用于治疗多发性硬化症(MS)(Polman，2005年；Sandberg-Wollheim，2005年)。例如，美国专利第6,077,851号描述了拉喹莫德及其钠盐形式。拉喹莫德的作用机制并未被完全了解。动物研究表明其引起Th1(辅助T细胞1，其产生促炎细胞因子)依抗炎属性向Th2(辅助T细胞2，其产生抗炎细胞因子)的转化(Yang，2004年；Brück，2011年)。另一项研究(主要是通过NFκB通路)证明拉喹莫德诱导抑制与抗原呈递和相应炎症通路有关的基因的表达(Gurevich，2010年)。提出的其他潜在作用机制包括抑制白细胞迁移到CNS中，提高轴突完整性，调节细胞因子的产生，以及增加脑源性神经营养因子(BDNF)的水平(2006年；Brück，2011年)。
联合治疗
通过施用两种药物治疗一种给定病症例如多发性硬化症产生了一些潜在问题。在体内，两种药物之间的相互作用是复杂的。任何单个药物的作用与其吸收、分布和消除有关。当两种药物进入体内时，每种药物都会影响另一种药物的吸收、分布和消除，并因此改变另一种药物的作用。例如，一种药物可以抑制、激活或者诱导参与消除另一种药物的代谢途径中酶的产生(Guidance for Industry(行业指南)，1999年)。在一个实例中，实验表明联合施用GA和干扰素(INF)会抵消任一单独施用治疗的临床疗效(Brod，2000年)。在另一个实验中，报道了，在使用IFN-β的联合治疗中加入强的松(prednison)对其上调作用起反作用。因此，当施用两种药物治疗同一病症时，每种药物是否会补充、不影响或干扰另一种在人类个体中的治疗活性是不可预知的。
两种药物之间的相互作用不仅可以影响每一种药物预期治疗活性，而且这种相互作用还可能增加毒性代谢产物的水平(Guidance for Industry(行业指南)，1999年)。这种相互作用还可加重或减轻每种药物的副作用。因此，在施用两种药物治疗疾病时，每种药物的负面属性将会如何变化是不可预知的。在一个实例中，观察到联合使用那他珠单抗和干扰素β-1a增加了不可预测副作用的风险(Vollmer，2008年；Rudick，2006年；Kleinschmidt-DeMasters，2005年；Langer-Gould，2005年)。
此外，很难精确预测两种药物之间相互作用的效果将在何时体现。例如，药物之间的代谢相互作用可在最初施用第二药物时、在两种药物达到稳定状态浓度后或两种药物之一中止时变得明显(行业指南，1999年)。
因此，提交本申请时本领域的技术状态是，在得到联用研究的结果之前，两种药物，特别是拉喹莫德和第二药剂，的联合治疗的效果是是不可预见的。
附图说明
图1为实施例1B的实验结果的图示(LAQ＝拉喹莫德)。
图2为实施例1C的实验结果(组平均体重％)的图示(LQ＝拉喹莫德)。
图3为实施例1C的实验结果(组平均分数，平均值±SE)的图示(LQ＝拉喹莫德)。
发明内容
本发明提供治疗患有多发性硬化症(MS)形式或表现出临床孤立综合征(CIS)的个体的方法，其包括定期向所述个体施用a)一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐，和b)一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；其中与按相同量单独施用每种药剂时相比，一起服用所述量时更有效地治疗所述个体。
本发明还提供包装，其包含：a)包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的第一药物组合物；b)包含一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的第二药物组合物：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；以及c)用所述第一药物组合物和所述第二药物组合物一起治疗患有MS形式或表现出CIS的个体的使用说明书。
本发明还提供药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐和一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基。
本发明还提供用于治疗患有MS或表现出CIS的个体的单位剂型的药物组合物，其包含：a)一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐；b)一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；其中在向所述个体相伴施用一个或多个所述单位剂型的所述组合物时，所述组合物中所述各自量的所述拉喹莫德和所述式(I)的化合物有效治疗所述个体。
本发明还提供包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐的药物组合物，其作为添加治疗或与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐联合或者同时、同期或相伴用于治疗患有MS或表现出CIS的个体：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基。
本发明还提供包含一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；其作为添加治疗或与拉喹莫德或其药学上可接受的盐联合或者同时、同期或相伴用于治疗患有MS或表现出CIS的个体。
本发明还提供a)一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐；和b)一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有MS或表现出CIS的个体的组合中的用途：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；其中所述量的拉喹莫德和所述量的式(I)的化合物同时或同期施用。
本发明还提供拉喹莫德作为添加治疗或与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐联合，用于治疗患有MS或表现出CIS的个体：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基。
本发明还提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作添加治疗或与拉喹莫德或其药学上可接受的盐联合用于治疗患有MS或表现出CIS的个体：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基。
本发明还提供拉喹莫德或其药学上可接受的盐和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有MS或表现出CIS的个体：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；其中所述拉喹莫德和所述式(I)的化合物同时、分别(separately)或顺序施用。
本发明还提供一种含有一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐和一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的产品，两者同时、分别或顺序用于治疗患有MS或表现出CIS的个体：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基。
本发明还提供用于向患有MS或表现出CIS的个体配药或在向患有MS或表现出CIS的个体配药所用的治疗包装，其包含：a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包含：i)一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐，和ii)一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；其中在向所述个体相伴施用时，所述单位剂量中各自量的所述拉喹莫德和所述式(I)的化合物有效治疗所述个体；以及b)用于其的成品药物容器，所述容器含有所述单位剂量，所述容器还含有或包含指导在治疗所述个体中使用所述包装的标签。
具体实施方式
本发明提供治疗患有多发性硬化症(MS)形式或表现出临床孤立综合征(CIS)的个体的方法，其包括定期向所述个体施用a)一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐，和b)一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；其中与按相同量单独施用每种药剂时相比，一起服用所述量时更有效地治疗所述个体。
在一个实施方案中，MS是复发型MS。在另一个实施方案中，复发型MS是复发缓解型MS。
在一个实施方案中，所述量的拉喹莫德与所述量的式(I)的化合物一起服用时有效缓解所述个体的MS症状。在另一个实施方案中，该症状为MRI监测的MS疾病活性(MRI-monitored MS disease activity)、复发率、身体残疾的积累、复发的频率、达到确定的疾病进展的时间减少、达到确定的复发的时间减少、临床恶化的频率、脑萎缩、神经元功能障碍、神经元损伤、神经元变性、神经元细胞凋亡、确定的进展的风险(risk forconfirmed progression)、视觉功能退化、疲劳、活动能力受损(impairedmobility)、认知损伤、脑体积减小、全脑MTR直方图中观察到的异常、一般健康状况的恶化、功能状态、生活质量和/或工作中症状严重程度。
在一个实施方案中，所述量的拉喹莫德与所述量的式(I)的化合物一起服用时可有效地降低或抑制脑体积减小。在另一个实施方案中，脑体积通过脑体积变化率(PBVC)测量。
在一个实施方案中，所述量的拉喹莫德与所述量的式(I)的化合物一起服用时有效地增加达到确定的疾病进展的时间。在另一个实施方案中，达到确定的疾病进展的时间增加了20-60％。
在一个实施方案中，所述量的拉喹莫德与所述量的式(I)的化合物一起服用时有效地降低全脑MTR直方图中观察到的异常。
在一个实施方案中，身体残疾的积累通过Kurtzke扩展残疾状态量表(Kurtzke Expanded Disability Status Scale)(EDSS)分数测量。在另一个实施方案中，所述身体残疾的积累通过如Kurtzke扩展残疾状态量表(EDSS)分数测量的达到确定的疾病进展的时间测量。在另一个实施方案中，个体在基线处的EDSS分数为0-5.5。在另一个实施方案中，个体在基线处的EDSS分数为1.5-4.5。在另一个实施方案中，个体在基线处的EDSS分数为5.5或更高。在另一个实施方案中，确定的疾病进展是所述EDSS分数增加1分。在另一个实施方案中，确定的疾病进展是所述EDSS分数增加0.5分。
在一个实施方案中，活动能力受损通过定时25英尺步行测试(Timed-25Foot Walk test)评估。在另一个实施方案中，活动能力受损通过12项MS行走量表(12-Item MS Walking Scale)(MSWS-12)自陈问卷评估。在另一个实施方案中，活动能力受损通过步行指数(Ambulation Index)(AI)评估。在另一个实施方案中，活动能力受损通过6分钟步行(Six-MinuteWalk)(6MW)试验评估。在另一个实施方案中，活动能力受损通过下肢徒手肌肉测试(Lower Extremity Manual Muscle Test)(LEMMT)评估。
在一个实施方案中，所述量的拉喹莫德与所述量的式(I)的化合物一起服用时有效地减少认知损伤。在另一个实施方案中，认知损伤通过符号数字模式测试(Symbol Digit Modalities Test)(SDMT)分数评估。
在一个实施方案中，一般健康状况通过EuroQoL(EQ5D)问卷、个体总体印象(Subject Global Impression)(SGI)或临床医生总体印象变化(Clinician Global Impression of Change)(CGIC)评估。在另一个实施方案中，功能状态通过所述个体的一般健康调查简表(Short-Form General Healthsurvey)(SF-36)个体报告的问卷分数(Subject Reported Questionnaire score)测量。在另一个实施方案中，生活质量通过SF-36、EQ5D、个体总体印象(SGI)或临床医生总体印象变化(CGIC)评估。在另一个实施方案中，所述个体的SF-36精神方面总分(MSC)提高。在另一个实施方案中，所述个体的SF-36身体方面总分(MSC)提高。
在一个实施方案中，疲劳通过所述EQ-5D、个体的修正的疲劳影响量表(MFIS)分数或法国有效版的疲劳影响量表(French valid versions ofFatigue Impact Scale)(EMIF-SEP)分数评估。在另一个实施方案中，工作中症状严重程度通过工作效率和活动能力损害一般健康(workproductivity and activities impairment General Health)(WPAI-GH)问卷测量。
在一个实施方案中，拉喹莫德是拉喹莫德钠。在另一个实施方案中，式(I)的化合物是其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，拉喹莫德和/或式(I)的化合物通过口服施用。在另一个实施方案中，拉喹莫德和/或式(I)的化合物以气雾剂、可吸入粉末、注射剂、液体、固体、胶囊或片剂形式施用。在另一个实施方案中，每天施用拉喹莫德和/或式(I)的化合物。在另一个实施方案中，拉喹莫德和/或式(I)的化合物以多于每天一次施用。仍在另一个实施方案中，拉喹莫德和/或式(I)的化合物以少于每天一次施用。
在本发明的一个实施方案中，施用的拉喹莫德的量少于0.6mg/天。在另一个实施方案中，施用的拉喹莫德的量是0.03-600mg/天。在另一个实施方案中，施用的拉喹莫德的量是0.1-40.0mg/天。在另一个实施方案中，施用的拉喹莫德的量是0.1-2.5mg/天。在另一个实施方案中，施用的拉喹莫德的量是0.25-2.0mg/天。在另一个实施方案中，施用的拉喹莫德的量是0.5-1.2mg/天。在另一个实施方案中，施用的拉喹莫德的量是0.25mg/天。在另一个实施方案中，施用的拉喹莫德的量是0.3mg/天。在另一个实施方案中，施用的拉喹莫德的量是0.5mg/天。在另一个实施方案中，施用的拉喹莫德的量是0.6mg/天。在另一个实施方案中，施用的拉喹莫德的量是1.0mg/天。在另一个实施方案中，施用的拉喹莫德的量是1.2mg/天。在另一个实施方案中，施用的拉喹莫德的量是1.5mg/天。在另一个实施方案中，施用的拉喹莫德的量是2.0mg/天。
在一个实施方案中，施用的式(I)的化合物的量是12-7200mg/天。在另一个实施方案中，施用的式(I)的化合物的量是120mg/天。在另一个实施方案中，施用的式(I)的化合物的量是360mg/天。在另一个实施方案中，施用的式(I)的化合物的量是480mg/天。在另一个实施方案中，施用的式(I)的化合物的量是720mg/天。
在本发明的一个实施方案中，在定期施用开始时，施用与预期剂量不同量的负荷剂量的拉喹莫德和/或式(I)的化合物一段时间。在另一个实施方案中，负荷剂量是两倍量的预期剂量。仍在另一个实施方案中，负荷剂量是一半量的预期剂量。
在一个实施方案中，个体在开始式(I)的化合物治疗之前接受拉喹莫德治疗。在另一个实施方案中，拉喹莫德的施用实质上先于式(I)的化合物的施用。在另一个实施方案中，个体在开始拉喹莫德治疗之前接受式(I)的化合物治疗。在另一个实施方案中，式(I)的化合物的施用实质上先于拉喹莫德的施用。在另一个实施方案中，个体在开始拉喹莫德治疗之前接受式(I)的化合物治疗至少8周。在另一个实施方案中，个体在开始拉喹莫德治疗之前接受式(I)的化合物治疗至少10周。在另一个实施方案中，个体在开始拉喹莫德治疗之前接受式(I)的化合物治疗至少24周。在另一个实施方案中，个体在开始拉喹莫德治疗之前接受式(I)的化合物治疗至少28周。在另一个实施方案中，个体在开始拉喹莫德治疗之前接受式(I)的化合物治疗至少48周。在另一个实施方案中，个体在开始拉喹莫德治疗之前接受式(I)的化合物治疗至少52周。
在一个实施方案中，该方法还包括施用非甾体抗炎药(NSAID)、水杨酸盐、慢作用药物(slow-acting drug)、金化合物(gold compound)、羟化氯喹、柳氮磺胺吡啶、慢作用药物组合、皮质类固醇、细胞毒性药、免疫抑制药和/或抗体。
在另一个实施方案中，定期施用拉喹莫德和式(I)的化合物持续至少3天。在另一个实施方案中，定期施用拉喹莫德和式(I)的化合物持续超过30天。在另一个实施方案中，定期施用拉喹莫德和式(I)的化合物持续超过42天。在另一个实施方案中，定期施用拉喹莫德和式(I)的化合物持续8周或更久。在另一个实施方案中，定期施用拉喹莫德和式(I)的化合物持续至少12周。在另一个实施方案中，定期施用拉喹莫德和式(I)的化合物持续至少24周。在另一个实施方案中，定期施用拉喹莫德和式(I)的化合物持续超过24周。在另一个实施方案中，定期施用拉喹莫德和式(I)的化合物持续6个月或更久。
在一个实施方案中，单独服用一定量的拉喹莫德时和单独服用一定量的式(I)的化合物时中的每一个有效治疗个体。在另一个实施方案中，单独服用一定量的拉喹莫德时、单独服用一定量的式(I)的化合物时或单独服用一定量的每一个时并不有效治疗个体。仍在另一个实施方案中，个体是人类患者。
本发明还提供包装，其包含：a)包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的第一药物组合物；和b)包含一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的第二药物组合物：
其中，R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；以及c)用第一药物组合物和第二药物组合物一起治疗患有MS形式或表现出CIS的个体的使用说明书。
在一个实施方案中，第一药物组合物、第二药物组合物或两者是气雾剂、可吸入粉末、注射剂、液体、固体、胶囊或片剂形式。在另一个实施方案中，第一药物组合物、第二药物组合物或两者是液体或固体形式。在另一个实施方案中，第一药物组合物、第二药物组合物或两者是胶囊形式或片剂形式。
在一个实施方案中，片剂用阻止氧接触核的涂层涂覆。在另一个实施方案中，涂层包含纤维素聚合物、防粘剂、增光剂或颜料。在另一个实施方案中，第一药物组合物还包含甘露醇。在另一个实施方案中，第一药物组合物还包含碱化剂。在另一个实施方案中，碱化剂是葡甲胺。在另一个实施方案中，第一药物组合物还包含氧化还原剂。
在一个实施方案中，第一药物组合物是稳定的且不含碱化剂或氧化还原剂。在另一个实施方案中，第一药物组合物不含碱化剂且不含氧化还原剂。
在一个实施方案中，第一药物组合物是稳定的且不含崩解剂。在另一个实施方案中，第一药物组合物还包含润滑剂。在另一个实施方案中，润滑剂在所述组合物中以固体颗粒形式存在。在另一个实施方案中，润滑剂是硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁。
在一个实施方案中，第一药物组合物还包含填充剂。在另一个实施方案中，填充剂在组合物中以固体颗粒形式存在。在另一个实施方案中，填充剂是乳糖、乳糖单水合物、淀粉、异麦芽酮糖醇(isomalt)、甘露醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨醇、喷雾干燥乳糖(lactose spray dried)、无水乳糖或其组合。在另一个实施方案中，填充剂是甘露醇或乳糖单水合物。
在一个实施方案中，该包装还包含干燥剂。在另一个实施方案中，干燥剂是硅胶。
在一个实施方案中，第一药物组合物是稳定的且具有不超过4％的水分含量。在另一个实施方案中，拉喹莫德在组合物中以固体颗粒形式存在。在另一个实施方案中，包装是透湿性不超过15mg/天/升的密封包装。在另一个实施方案中，密封包装是最大透湿性不超过0.005mg/天的泡罩包装。在另一个实施方案中，密封包装是瓶子。在另一个实施方案中，瓶子用热感应衬垫(heat induction liner)封闭。在另一个实施方案中，密封包装包含HDPE瓶。在另一个实施方案中，密封包装包含氧吸收剂。在另一个实施方案中，氧吸收剂是铁。
在一个实施方案中，第一组合物中拉喹莫德的量是小于0.6mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是0.1-40.0mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是0.1-2.5mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是0.25-2.0mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是0.5-1.2mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是0.25mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是0.3mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是0.5mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是0.6mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是1.0mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是1.2mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是1.5mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是2.0mg。
在一个实施方案中，式(I)的化合物的量是12-7200mg。在另一个实施方案中，式(I)的化合物的量是120mg。在另一个实施方案中，式(I)的化合物的量是360mg。在另一个实施方案中，式(I)的化合物的量是480mg。在另一个实施方案中，式(I)的化合物的量是720mg。
在一个实施方案中，所述量的拉喹莫德和所述量的式(I)的化合物制备成同时、同期或相伴施用。在另一个实施方案中，包装用于治疗患有MS形式或表现出CIS的个体。
本发明还提供药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐和一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基。在一个实施方案中，药物组合物用于治疗患有MS或表现出CIS的个体，其中拉喹莫德和式(I)的化合物制备成同时、同期或相伴施用。
在一个实施方案中，拉喹莫德是拉喹莫德钠。在另一个实施方案中，式(I)的化合物是其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，药物组合物是气雾剂、可吸入粉末、注射剂、液体、固体、胶囊或片剂形式。在另一个实施方案中，药物组合物是液体或固体形式。仍在另一个实施方案中，药物组合物是胶囊形式或片剂形式。
在一个实施方案中，片剂用阻止氧接触核的涂层涂覆。在另一个实施方案中，涂层包含纤维素聚合物、防粘剂、增光剂或颜料。
在一个实施方案中，药物组合物还包含甘露醇。在另一个实施方案中，药物组合物还包含碱化剂。在另一个实施方案中，碱化剂是葡甲胺。在另一个实施方案中，药物组合物还包含氧化还原剂。
在一个实施方案中，药物组合物不含碱化剂或氧化还原剂。在另一个实施方案中，药物组合物不含碱化剂且不含氧化还原剂。
在一个实施方案中，药物组合物是稳定的且不含崩解剂。在另一个实施方案中，药物组合物还包含润滑剂。在一个实施方案中，润滑剂在组合物中以固体颗粒形式存在。在另一个实施方案中，润滑剂是硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁。
在一个实施方案中，药物组合物还包含填充剂。在另一个实施方案中，填充剂在组合物中以固体颗粒形式存在。在另一个实施方案中，填充剂是乳糖、乳糖单水合物、淀粉、异麦芽酮糖醇、甘露醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨醇、喷雾干燥乳糖、无水乳糖或其组合。仍在另一个实施方案中，填充剂是甘露醇或乳糖单水合物。
在一个实施方案中，组合物中拉喹莫德的量是小于0.6mg。在另一个实施方案中，组合物中拉喹莫德的量是0.03-600mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是0.1-40.0mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是0.1-2.5mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是0.25-2.0mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是0.5-1.2mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是0.25mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是0.3mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是0.5mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是0.6mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是1.0mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是1.2mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是1.5mg。在另一个实施方案中，拉喹莫德的量是2.0mg。
在一个实施方案中，式(I)的化合物的量是12-7200mg。在另一个实施方案中，式(I)的化合物的量是120mg。在另一个实施方案中，式(I)的化合物的量是240mg。在另一个实施方案中，式(I)的化合物的量是480mg。在另一个实施方案中，式(I)的化合物的量是720mg。
本发明还提供用于治疗患有MS或表现出CIS的个体的单位剂型的药物组合物，其包含：a)一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐；b)一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；其中在向所述个体相伴施用一个或多个所述单位剂型的所述组合物时，所述组合物中各自量的所述拉喹莫德和所述式(I)的化合物有效治疗个体。在一个实施方案中，当与在没有所述式(I)的化合物的情况下施用所述拉喹莫德或在没有所述拉喹莫德的情况下施用所述式(I)的化合物时相比，所述单位剂量中各自量的所述拉喹莫德和所述式(I)的化合物一起服用时更有效治疗个体。
本发明还提供包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐的药物组合物，其作为添加治疗或与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐联合或者同时、同期或相伴用于治疗患有MS或表现出CIS的个体：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基。
本发明还提供一种包含一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基，其作为添加治疗或与拉喹莫德或其药学上可接受的盐联合或者同时、同期或相伴用于治疗患有MS或表现出CIS的个体。
本发明还提供a)一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐和b)一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有MS或表现出CIS的个体的组合中的用途：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；其中所述量的拉喹莫德和所述量的式(I)的化合物同时或同期施用。
本发明还提供拉喹莫德，其作为添加治疗或与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐联合用于治疗患有MS或表现出CIS的个体：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基。
本发明还提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作添加治疗或与拉喹莫德或其药学上可接受的盐联合用于治疗患有MS或表现出CIS的个体：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基。
本发明还提供用于治疗患有MS或表现出CIS的个体的拉喹莫德或其药学上可接受的盐和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；其中拉喹莫德和式(I)的化合物同时、分别或顺序施用。
本发明还提供含有一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐和一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的产品：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；两者同时、分别或顺序用于治疗患有MS或表现出CIS的个体。
本发明还提供用于向患有MS或表现出CIS的个体配药或在向患有MS或表现出CIS的个体配药中所用的治疗包装，其包含：a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包含：i)一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐，和ii)一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；其中在向所述个体相伴施用时，所述单位剂量中各自量的所述拉喹莫德和所述式(I)的化合物有效治疗所述个体；以及b)用于其的成品药物容器，所述容器含有所述单位剂量，所述容器还含有或包含指导在治疗所述个体中使用所述包装的标签。在一个实施方案中，当与在没有所述式(I)的化合物的情况下施用所述拉喹莫德或在没有所述拉喹莫德的情况下施用所述式(I)的化合物时相比，所述单位剂量中各自量的所述拉喹莫德和所述式(I)的化合物一起服用时更有效治疗所述个体。
在本发明的一个实施方案中，在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中：R1为H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2为H、C2-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；在另一个实施方案中，当R1或R2为H时，R1或R2中的另一个不是H。在另一个实施方案中，R1和R2相同。在另一个实施方案中，R1和R2不同。在另一个实施方案中，R2是H，R1是CH3。在另一个实施方案中，R1是CH3，R2是CH2CH3；R1是CH3，R2是CH2CH2CH3；R1是CH3，R2是CH2CH2CH2CH3；R1是CH3，R2是CH2CH2CH2CH2CH3；R1是CH3，R2是CH2CH2CH2CH2CH2CH3。在另一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构：
在本发明的一个实施方案中，在式(I)的化合物中：R1为H、C2-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2为H、C2-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基。在本发明的另一个实施方案中，在式(I)的化合物中：R1为H、C3-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2为H、C3-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中，当R1或R2之一是H时，R1或R2中的另一个不是H。在本发明的另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，当R1或R2之一是CH3时，R1或R2中的另一个不是CH3。在本发明的另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，当R1或R2之一是H时，R1或R2中的另一个不是H；和当R1或R2之一是CH3时，R1或R2中的另一个不是CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R1和R2相同。在本发明的另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R1和R2不同。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R1是H，R2是H；R1是H，R2是CH3；R1是H，R2是CH2CH3；R1是H，R2是CH2CH2CH3；R1是H，R2是CH2CH2CH2CH3；R1是H，R2是CH2CH2CH2CH2CH3；或R1是H，R2是CH2CH2CH2CH2CH2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R1是CH3，R2是CH2CH3；R1是CH3，R2是CH2CH2CH3；R1是CH3，R2是CH2CH2CH2CH3；R1是CH3，R2是CH2CH2CH2CH2CH3；或R1是CH3，R2是CH2CH2CH2CH2CH2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R1是CH2CH3，R2是CH2CH3；R1是CH2CH3，R2是CH2CH2CH3；R1是CH2CH3，R2是CH2CH2CH2CH3；R1是CH2CH3，R2是CH2CH2CH2CH2CH3；或R1是CH2CH3，R2是CH2CH2CH2CH2CH2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R1是CH2CH2CH3，R2是CH2CH2CH3；R1是CH2CH2CH3，R2是CH2CH2CH2CH3；R1是CH2CH2CH3，R2是CH2CH2CH2CH2CH3；或R1是CH2CH2CH3，R2是CH2CH2CH2CH2CH2CH3。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构：
在本发明的一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R1是H且R2是CH3，或R2是H且R1是CH3。在本发明的另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R1是H且R2是CH2CH3。在本发明的另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R1是CH3且R2是CH3。在本发明的另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R1是CH3且R2是CH2CH3。在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物是富马酸福莫特罗。
对于前述实施方案，本文公开的每一个实施方案预期适用于每一个其他公开的实施方案。例如，方法实施方案中列举的要素可以用于本文描述的药物组合物、包装、产品和用途实施方案中，反之亦然。
本申请中使用的拉喹莫德的药学上可接受的盐包括：锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锰盐、铜盐、锌盐、铝盐及铁盐。例如在美国专利第7,589,208号和PCT国际申请公布第WO 2005/074899号中描述了拉喹莫德的盐制剂及其制备方法，两份文件通过引用的方式并入本申请中。
拉喹莫德可以根据预期施用形式并遵照传统的医药实践与适当选择的适合的药用稀释剂、增量剂(extender)、赋形剂或载体(本文中统称为“药学上可接受的载体”)混合施用。单位可以为适合口服施用的形式。拉喹莫德可以单独施用，但通常与药学上可接受的载体混合，以片剂或胶囊、脂质体的形式或作为团聚型粉末共同施用。适合的固体载体实例包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。胶囊或片剂可以很容易配制，也易于吞服或咀嚼；其他固体形式包括颗粒或块状粉末(bulk powder)。
片剂可含有适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂(flow-inducing agent)和助融剂(melting agent)。例如，对于以片剂或胶囊的剂量单位形式的口服施用，活性药物成分可以与口服无毒的药学上可接受的惰性载体如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素等相结合。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米淀粉、天然树胶和合成树胶如阿拉伯树胶、黄芪胶、或海藻酸钠、聚维酮、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括：油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、滑石等。崩解剂包括但不限于：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠、羧基乙酸淀粉钠等。
例如在美国专利第7,589,208号和PCT国际申请公布第WO2005/074899号、第WO 2007/047863号和第2007/146248号中均描述了可用来配制本发明口服剂型的技术、药学上可接受的载体和赋形剂的具体实例。
用于制备本发明使用的剂型的一般技术和组合物在如下参考文献中有所描述：Modern Pharmaceuics(现代药学)第9章和第10章(编辑：Banker和Rhodes，1979年)；Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(医药剂型：片剂)(Lieberman等，1981年)；Ansel，Introduction to Pharmaceutical DosageForms(药用剂型简介)第二版，1976年；Remington's PharmaceuticalSciences(雷明顿医药科学)第17版，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985年)；Advances in Pharmaceutical Sciences(药学前沿)(编辑：DavidGanderton,Trevor Jones,1992年)；Advances in Pharmaceutical Sciences(药学前沿)第七卷(编辑：David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity，1995年)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(用于药用剂型的水性聚合物涂层)(Drugs and the Pharmaceutical Sciences(药物与制药科学))第36卷(编辑：James McGinity，1989年))；PharmaceuticalParticulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and the PharmaceuticalSciences(药物微粒载体：治疗应用：药物与制药科学)第61卷(编辑：AlainRolland，1993年)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract(胃肠道给药)(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series inPharmaceutical Technology(药学技术生物科学丛书埃利斯霍伍德著作)；编辑：J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson))；Modern PharmaceuticsDrugs and the Pharmaceutical Sciences(现代制药学药物和制药科学)第40卷(编辑：Gilbert S.Banker,Christopher T.Rhodes)。这些参考文献在此通过引用的方式整体并入本申请中。
本申请公开了使用拉喹莫德和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗患有多发性硬化症例如复发型MS或表现出临床孤立综合征(CIS)的个体例如人类患者的方法：
其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；其提供比单独使用每种药剂时更有效的治疗。以前在例如美国专利第6,077,851号中已经建议过对多发性硬化症使用拉喹莫德。然而，发明人意外地发现与单独使用每种药剂相比，本文提供的联合治疗对治疗复发型多发性硬化症特别有效。
术语
除非另有说明，如本文所用的下列各个术语具有如下列出的定义。
如本文所用，“拉喹莫德”是指拉喹莫德酸或其药学上可接受的盐。
同样地，“式(I)的化合物”是指具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，其中R基团的一个或两个是氢。在另一个实施方案中，一个或两个氢用另一种元素或基团例如CH3、CH2CH3等取代。在一个实施方案中，该化合物具有以下结构：
如本文所用，“烷基”意在包含具有特定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。因此，“C1-Cn烷基”中的C1-Cn定义为包含具有以直链或支链排列的1、2……、n-1或n个碳的基团，特别地包含但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2-乙基己基(2-ehylhexyl)。实施方案可以是C1-C12烷基、C2-C12烷基、C3-C12烷基、C4-C12烷基等。“烷氧基”表示通过氧桥连接如上所述的烷基。
术语“烯基”是指含有至少一个碳碳双键的直链或支链非芳香族烃基，可存在多达最大可能数的非芳香族碳碳双键。因此，C2-Cn烯基定义为包含具有1、2……、n-1或n个碳原子的基团。例如，“C2-C6烯基”是指分别具有2、3、4、5或6个碳原子及至少一个碳碳双键的烯基，例如在C6烯基的情况中具有至多3个碳碳双键。烯基包含但不限于：乙烯基(ethenyl)、丙烯基、丁烯基、环己烯基、乙烯基(vinyl)和烯丙基。如上所述，相对于烷基，烯基的直链、支链或环状部分可含有双键，如果指出了是取代的烯基则其可被取代。实施方案可以是C2-C12烯基。
术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基，可存在至多最大可能数的非芳香族碳碳三键。因此，C2-Cn炔基定义为包含具有1、2……、n-1或n个碳原子的基团。例如，“C2-C6炔基”是指具有2或3个碳原子以及1个碳碳三键的炔基，或具有4或5个碳原子以及至多2个碳碳三键的炔基，或具有6个碳原子以及至多3个碳碳三键的炔基。炔基包含乙炔基、丙炔基和丁炔基。如上所述，相对于烷基，炔基的直链或支链部分可含有三键，如果指出了是取代的炔基则其可被取代。实施方案可以是C2-Cn炔基。
如本文所用，“环烷基”应是指具有总共3至8个碳原子或该该范围内任何数目的碳原子的链烷烃的环(即，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。
除非另有特别定义，在本发明的化合物中，烷基、烯基、炔基和环烷基取代基可以是未取代的或未取代的。例如，C1-C12烷基可以被一个或多个选自但不限于OH、氧代、卤素、甲氧基、烷氧基、硝基、氰基或氨基的取代基取代。可通过用本文所述的非氢基团尽可能取代烷基、烯基、炔基和环烷基的一个或多个氢原子。这些非氢基团包含但不限于：OH、氧代、卤素、烷氧基、硝基、氰基。取代的烷基的实例包含但不限于羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基和3-甲氧基丙基。
“其盐”是指通过制备本申请化合物的酸盐或碱盐而改性的所述化合物的盐。就这一点而言，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机酸加成盐和有机酸加成盐或碱加成盐。例如，制备这种盐的一种方法是用无机碱处理本发明的化合物。式(I)的化合物的药学上可接受的盐的实例包含，例如乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐(alginate)、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、环戊烷丙酸盐(cyclopentanepropionate)、双葡萄糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐(dodecylsulfate)、乙基磺酸盐(ethanesulfonate)、富马酸盐(fumarate)、葡萄糖酸庚酸盐(glucoheptanoate)、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐(nicotinate)、草酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐(pivalate)、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、铵盐、碱金属盐、钠盐、锌盐、钾盐、钙盐和镁盐、与有机碱形成的盐例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺，以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸形成的盐。
如本文所用，以毫克计的拉喹莫德的“量”或“剂量”是指不论制剂是什么形式，在制剂中存在的拉喹莫德酸的毫克量。“0.6mg剂量的拉喹莫德”是指不论制剂是什么形式，拉喹莫德酸在制剂中的量是0.6mg。因此，当为盐例如拉喹莫德钠盐的形式时，由于存在额外的盐离子，提供0.6mg剂量的拉喹莫德需要的盐形式的重量要大于0.6mg(例如0.64mg)。同样地，以毫克计的式(I)的化合物的“量”或“剂量”是指不论制剂是什么形式在制剂中存在的该化合物的毫克量。
如本文所用，“单位剂量”和“单位剂型”是指单个的药物施用实体。
如本文所用，在数值或范围的上下文中“约”是指所列举或要求保护的数值或范围的±10％。
如本文所用，“不含”化学实体的组合物意指组合物含有，如果有的话，一定量无法避免的化学实体，但所述化学实体不是制剂的一部分，并且肯定不是在制造过程的任何部分中添加的。例如，“不含”碱化剂的组合物意指碱化剂，如果存在的话，按重量计是组合物的少量组分。优选地，当组合物“不含”一种组分时，该组合物包含少于0.1wt％、0.05wt％、0.02wt％或0.01wt％的所述组分。
如本文所用，“碱化剂”与术语“碱性反应组分”或“碱性剂”可互换使用，并且是指任何中和使用其的药物组合物中的质子并且提高使用其的药物组合物的pH值的药学上可接受的赋形剂。
如本文所用，“氧化还原剂”是指一组包含“抗氧化剂”、“还原剂”和“螯合剂”的化学品。
如本文所用，“抗氧化剂”是指选自以下组的化合物：生育酚、蛋氨酸、谷胱甘肽、生育三烯酚、二甲基甘氨酸、甜菜碱、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、姜黄提取物(turmerin)、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚、甲磺酸去铁敏(deteroxime mesylate)、尼泊金甲酯(methylparabe)、尼泊金乙酯(ethyl paraben)、丁基化羟基苯甲醚(butylatedhydroxyanisole)、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯、偏亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钾、亚硫酸钠或亚硫酸钾、α生育酚或其衍生物、抗坏血酸钠、依地酸二钠(disodium edentate)、BHA(丁基化羟基苯甲醚)、所提及化合物的药学上可接受的盐或酯，以及其混合物。
如本文所用的术语“抗氧化剂”还指类黄酮类化合物(Flavonoids)，例如选自以下组的那些：槲皮素、桑色素、柚皮素和桔皮素、紫杉叶素、阿福豆苷(afzelin)、栎素、杨梅树皮苷(myricitrin)、染料木素、芹黄素和鹰嘴豆芽素A、黄酮、夫拉平度(flavopiridol)、异黄酮(例如大豆异黄酮)、染料木素、儿茶素(例如茶儿茶素表没食子儿茶素没食子酸酯)、黄酮醇、表儿茶素、桔皮素、白杨素、香叶木甙(diosmin)、橙皮苷(hesperidin)、木犀草素(luteolin)和芸香苷。
如本文所用，“还原剂”是指选自以下组的化合物：含硫醇化合物、硫代甘油、巯基乙醇、硫代乙二醇、硫代二乙二醇、半胱氨酸、硫代葡萄糖、二硫苏糖醇(DTT)、二硫基-双-马来酰亚氨基乙烷(DTME)、2,6-双叔丁基-4-甲酚(BHT)、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲脒偏亚硫酸氢钠和亚硫酸氢铵。
如本文所用，“螯合剂”是指选自以下组的化合物：青霉胺、曲恩汀(trientine)、N,N'-二乙基二硫代氨基甲酸酯(DDC)、2,3,2'-四胺(2,3,2'-四)(2,3,2'-tetraamine(2,3,2'-tet))、新亚铜试剂(neocuproine)、N,N,N',N'-四(2-吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)、1,10-菲罗啉(PHE)、四乙烯五胺、三乙烯四胺和三(2-羧乙基)膦(TCEP)、铁草铵、CP94、EDTA、甲烷磺酸盐形式的去铁胺B(DFO)(也称为甲磺酸去铁敏B(DFOM))、来自Novartis(以前是Ciba-Giegy)的甲碘酸去铁胺和去铁铁蛋白。
如本文所用，当药物组合物在储存期间保持活性药物成分的物理稳定性/完整性和/或化学稳定性/完整性时，该组合物是“稳定的”。此外，“稳定药物组合物”的特征在于与其在时间零点的水平相比，其降解产物的水平在40℃/75％RH下6个月之后不超过5％或在55℃/75％RH下两周之后不超过3％。
如本文所用，“联合”意指通过同时或同期施用在治疗中使用的试剂的集合。同时施用是指施用拉喹莫德与式(I)的化合物的混杂物(真实混合物、悬浮液、乳液或其他物理联合)。在这种情况下，所述联合可以是在快施用之前联合的拉喹莫德与式(I)的化合物的混杂物或各自的容器。同期施用是指同时或在足够接近的时间分别施用拉喹莫德与式(I)的化合物，以便观察到相对于单独使用拉喹莫德或该化合物的活性的协同活性。
如本文所用，“相伴的施用”或“相伴施用”意指近似地在足够接近的时间内施用两种药剂从而允许每种药剂的个体治疗效果部分重叠。
如本文所用，“添加”或“添加治疗”意指用于治疗的药剂的集合，其中接受治疗的个体开始一种或多种药剂的第一治疗方案，随后除了所述第一治疗方案之外，开始一种或多种不同药剂的第二治疗方案，使得并非所有用于治疗的药剂都同时开始。例如，给已经接受式(I)的化合物的治疗的患者增加拉喹莫德治疗，或者给已经接受拉喹莫德治疗的患者增加式(I)的化合物治疗。
如本文所用，当提及一定量的拉喹莫德和/或式(I)的化合物时，“有效”是指足以产生所需治疗反应的拉喹莫德和/或该化合物的量。可通过多发性硬化症的症状的改善测量疗效。这样的症状可包含MRI监测的多发性硬化症疾病活性、复发率、身体残疾的积累、复发的频率、达到确定的疾病进展的时间、达到确定的复发的时间、临床恶化的频率、脑萎缩、神经元功能障碍、神经元损伤、神经元变性、神经元细胞凋亡、确定的进展的风险、视觉功能、疲劳、活动能力受损、认知损伤、脑体积、全脑MTR直方图中观察到的异常、一般健康状况、功能状态、生活质量和/或工作中症状严重程度。
在实施方案中，有效量或有效方案是足以减少复发率、保护脑组织、缓解或抑制脑体积减小(可选地，脑体积通过脑体积变化百分比(PBVC)测量)、增加达到确定的疾病进展的时间(例如，增加20-60％或至少50％)、缓解残疾进展、减少全脑MTR直方图中观察到的异常、降低身体残疾的积累(可选地通过Kurtzke扩展残疾状态量表(EDSS)分数测量，例如，其中身体残疾的积累通过如Kurtzke扩展残疾状态量表(EDSS)分数测量的确定的疾病进展时间测量)、改善活动能力受损(可选地通过定时25英尺步行测试、12项多发性硬化症行走量表(MSWS-12)自陈问卷、步行指数(AI)、6分钟步行(6MW)试验或下肢徒手肌肉测试(LEMMT)评估)、减少认知损伤(可选地通过符号数字模式测试(SDMT)分数评估)、改善一般健康(可选地通过EuroQoL(EQ5D)问卷、个体总体印象(SGI)或临床医生总体印象变化(CGIC)评估)、改善功能状态(可选地通过个体的一般健康调查简表(SF-36)个体报告的问卷分数测量)、提高生活质量(可选地通过SF-36、EQ5D、个体总体印象(SGI)或临床医生总体印象变化(CGIC)评估)、提高个体的SF-36精神方面总分(MSC)和/或个体的SF-36身体方面总分(PSC)、降低疲劳水平(可选地通过所述EQ-5D、所述个体的修正的疲劳影响量表(MFIS)分数或法国有效版的疲劳影响量表(EMIF-SEP)分数评估)或改善工作中症状严重程度(可选地通过工作效率和活动能力损害一般健康(WPAI-GH)问卷测量)的量。
“向个体施用”或“向(人类)患者施用”意指向个体/患者给出、分配或应用药品、药物或治疗以减轻、治愈或缓解与病症例如病理病症相关的症状。施用可以是定期施用。如本文所用，“定期施用”意指间隔一段时间的重复/反复施用。施用间隔时间优选是一致的时间。定期施用可包含例如每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次施用等。
如本文所用的“治疗”涵盖例如诱导疾病或障碍(例如复发型MS(RMS))的抑制、消退或停滞，或缓解、减轻、抑止(suppressing)、抑制、降低疾病或障碍的严重程度，消除或基本上消除疾病或障碍，或改善疾病或障碍的症状。“治疗”在应用于表现出CIS的患者时可以意指在经历了符合多发性硬化症的第一次临床发病的患者和有罹患CDMS的高风险的患者中延迟临床确定的多发性硬化症(CDMS)的发病、延迟向CDMS的进展、降低向CDMS转化的风险或降低复发频率。
个体疾病进展或疾病并发症的“抑制”意指预防或减少个体的疾病进展和/或疾病并发症。
与MS或RMS相关的“症状”包括任何与MS或RMS相关的临床表现或实验室表现，并不限于个体可以感觉或观察到的症状。
如本文所用，“患有多发性硬化症的个体”或“患有复发型多发性硬化症的个体”意指已经临床诊断为患有多发性硬化症或复发型多发性硬化症(RMS)的个体，所述复发型多发性硬化症(RMS)包含复发缓解型多发性硬化症(RRMS)和继发进展型多发性硬化症(SPMS)。
如本文所用，“基线”处的个体是在施用如本文所述的联合治疗或添加治疗中的拉喹莫德或式(I)的化合物之前的个体。
如本文所用的“有罹患MS风险的患者”(即临床确诊MS)是表现出任何已知MS风险因素的患者。所述已知MS风险因素包括以下中的任一者：临床孤立综合征(CIS)、在无病灶情况下暗示MS的单次发作、在无临床发作情况下存在病灶(在CNS、PNS或髓鞘的任一者中)、环境因素(地理位置、气侯、饮食、毒素、日光)、遗传学(编码HLA-DRB1、IL7R-α和IL2R-α的基因的变异)和免疫组分(例如由艾伯斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)引起的病毒感染、高亲合力CD4+T细胞、CD8+T细胞、抗NF-L、抗CSF114(Glc))。
如本文中所用的“临床孤立综合征(CIS)”是指1)暗示MS的单次临床发作(在本文中与“第一临床事件”和“第一脱髓鞘事件”互换使用)，例如其以以下形式表现出来：视神经炎、视力模糊、复视、非自主快速眼球移动、失明、平衡缺失、震颤、共济失调、眩晕、肢体笨拙、缺乏协调、一或多个肢端虚弱、肌肉张力改变、肌肉僵硬、痉挛、发麻、感觉异常、灼热感、肌肉痛、面痛、三叉神经痛、刺痛(stabbing sharp pain)、灼麻痛(burning tingling pain)、说话迟缓、吐字不清、说话节奏改变、吞咽困难、疲劳、膀胱问题(包括尿急、尿频、尿不尽和失禁)、肠道问题(包括便秘和肠道控制缺失)、阳萎、性唤起减少、感觉缺失、对热敏感、短期记忆缺失、精力不集中或判断或推理缺失；和2)至少一个暗示MS的病灶。在具体实例中，CIS诊断将基于单次临床发作和至少2个暗示MS且经测量直径为6mm或更大的病灶。
“复发率”是每单位时间确定复发的次数。“年复发率(annualizedrelapse rate)”是每位患者的确定复发的次数的平均值乘以365并且除以患者服用研究药物的天数。
“扩展残疾状态量表”或“EDSS”是一种常用于将患有多发性硬化症的人的病症分类并且标准化的评级系统。分数范围从0.0(表示正常的神经检查)到10.0(表示因MS而死亡)。分数是基于神经测试和对功能系统(FS)的检查，所述功能系统是中枢神经系统中控制身体功能的区域。功能系统是：三角骨(Pyramidal)(行走能力)、小脑(协调)、脑干(语言和吞咽)、感觉(触觉和痛觉)、肠和膀胱功能、视觉、精神和其他(包括因MS所致的任何其他神经病学发现)(Kurtzke JF，1983)。
EDSS的“确定的进展”或通过EDSS分数测量的“确定的疾病进展”定义为：如果基线EDSS为0-0.5，则自基线EDSS增加1分；或如果基线EDSS为5.5，则增加0.5分。为了被认为是确定的进展，改变(1分或0.5分)必须持续至少3个月。另外，在复发期间不能进行进展的确定。
“不良事件”或“AE”意指在施用医药产品的临床试验个体中发生的任何不幸医学事件，并且它与治疗不具有因果关系。因此，不良事件可能是任何不利并且非预期的征象，包括与使用研究用医药产品在时间上相关的异常实验室发现、症状或疾病，不管是否被视为与研究用医药产品相关。
“Gd增强病灶”是指在使用钆(gandolinium)造影剂的造影研究中出现的由血脑屏障破坏引起的病灶。由于Gd增强病灶典型地发生在病灶形成的六周时间内，故钆增强提供了关于病灶年龄的信息。
“磁化传递成像”或“MTI”是基于体相水(bulk water)质子与大分子质子之间的磁化相互相用(经由两极和/或化学交换)。通过向大分子质子施加偏共振射频脉冲，则这些质子的饱和度被传递到体相水质子。结果是信号取决于组织大分子与体相水之间的MT幅度而减小(可见质子的净磁化减少)。“MT”或“磁化传递”是指纵向磁化从运动受限的水的氢核传递到以多自由度移动的水的氢核。使用MTI，可以看到存在或不存在大分子(例如在膜或脑组织中)(Mehta，1996；Grossman，1994)。
“磁化共振波谱法(Magnetization Resonance Spectroscopy)”或“MRS”是一种与磁共振成像(MRI)相关的专门技术。MRS用以测量身体组织中不同代谢物的水平。MR信号产生对应于被“激发”的同位素的不同分子排列的共振波谱。这种特征用以诊断某些代谢障碍，尤其是影响脑的那些代谢障碍(Rosen，2007)，以及提供关于肿瘤代谢的信息(Golder，2007)。
如本文所用，“活动能力”是指任何与行走、行走速度、步态、腿部肌肉力量、腿部功能有关的能力和有或无帮助下移动的能力。活动能力可以由若干测试中的一项或多项评估，包括但不限于步行指数、定时25英尺行走、六分钟行走(6MW)、下肢徒手肌力测试(LEMMT)和EDSS。活动能力还可以由个体报告，例如通过问卷，所述问卷包括但不限于12项多发性硬化症行走量表(MSWS-12)。活动能力受损是指涉及活动能力的任何损伤、困难或残疾。
“T1加权的MRI影像”是指突出T1造影的MR影像，通过所述影像使病灶可视化。T1加权的MRI影像中的异常区域是“低信号的”并且呈现为暗点。这些点一般是较老的病灶。
“T2加权的MRI影像”是指突出T2造影的MR影像，通过所述影像使病灶可视化。T2病灶表示新的炎性活动。
“六分钟行走(6MW)测试”是经开发在COPD患者中评估运动能力的常用测试(Guyatt，1985)。它也已经用于测量多发性硬化症患者的活动能力(临床试验网站(Clinical Trials Website))。
“定时25英尺行走”或“T25-FW”是基于定时25行走的定量活动能力和腿部功能性能测试。患者被指引到清楚标记的25英尺路程的一端，并且经指示尽可能快速但安全地行走25英尺。时间从起始指示开始计算，并且当患者到达25英尺标记时结束。通过使患者向回行走相同距离，即刻再次执行任务。当执行这个任务时，患者可以使用辅助装置。T25-FW的分数是两次完成的试验的平均值。这个分数可以单独使用或用作MSFC复合分数的一部分(国家MS学会网站(National MS Society Website))。
多发性硬化症的一种主要症状是疲劳。疲劳可以通过若干测试测量，所述测试包括但不限于法国有效版的疲劳影响量表(EMIF-SEP)分数降低和欧洲生活质量(EuroQoL)问卷(EQ5D)。其他测试，包括但不限于临床医生总体印象变化(CGIC)和个体总体印象(SGI)以及EQ-5D，可以用以评估MS患者的一般健康状况和生活质量。
“步行指数”或“AI”是一种由Hauser等人开发的通过评估行走25英尺所需的时间和辅助程度评估活动能力的评级量表。分数范围从0(无症状并且完全能活动)到10(卧床不起)。患者被要求尽可能快速并且安全地行走标记的25英尺路程。检查人记录下所需要的时间和辅助类型(例如手杖、助行器、拐杖)。(Hauser，1983)。
“EQ-5D”是一种用作适用于一系列健康状况和治疗的健康结果的量度的标准化问卷工具。它提供可以用于健康护理的临床和经济评估以及群体健康调查中的对健康状况的简单描述性概评和单个指数值。EQ-5D是由“EuroQoL”小组所开发，这一小组包含来自英国、芬兰、荷兰、挪威和瑞典的七个中心的国际性多语种、多学科研究人员组成的网络。EQ-5D问卷是在公共领域中进行并且可以从EuroQoL获得。
“SF-36”是一个具有36个问题的多目的的健康调查简表，它得到有关功能健康和幸福感分数的8项量表概评以及基于心理测量的身心健康概括性量度和基于偏好的健康效用指数(health utility index)。与针对特定年龄、疾病或治疗组的量度相反，它是一种通用量度。该调查是由罗得岛州普罗维登斯(Providence，RI)的质量度量公司(QualityMetric,Inc.)开发，并且可以从所述公司获得。
“药学上可接受的载体”是指适合用于人类和/或动物而没有过度不良副作用(例如毒性、刺激和变态反应)并且与合理的利益/风险比率相称的载剂或赋形剂。它可以是用于向个体递送本发明化合物的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒介物(vehicle)。
应了解，在提供参数范围时，本发明也提供了这一范围内的所有整数和其十分位数。例如，“0.1-2.5mg/天”包括0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天等，至多2.5mg/天。
参考以下实验细节将更好地理解本发明，但本领域的技术人员容易地理解，详述的具体实验仅说明本发明，而本发明更完整地描述于随后所附的权利要求书中。
实验细节
由于拉喹莫德和式(I)的化合物，例如，富马酸单甲酯(MMF)、富马酸二甲酯(DMF)、富马酸单乙酯(MEF)或富马酸乙基甲基酯(EMF)的作用机制尚未得到全面阐述，因此不能预测联合治疗的效果，必须对其进行实验评估。
实施例1A：拉喹莫德单独使用或与DMF联合对MOG诱发的EAE的疗 效评估
本实验中，用两种剂量的拉喹莫德(0.06和0.12mg/kg)单独或添加DMF(25或50mg/kg)治疗MOG诱发的EAE小鼠，以评估拉喹莫德单独使用或与DMF联用的疗效。C57BL/6系小鼠中MOG诱发的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是为测试MS治疗候选分子疗效建立的EAE模型。
步骤
在第一天和48小时后通过注射致脑炎乳剂(MOG/CFA)和腹腔内注射百日咳毒素在所有小鼠中诱发疾病。
·通过口服途径施用剂量水平为25mg/kg(次优)和50mg/kg(最优)的DMF，每日一次(QD)。
·通过口服途径施用剂量水平为0.12和0.06mg/kg的拉喹莫德，每日一次(QD)。
·从第一天起至研究结束，施用DMF和拉喹莫德以预防疾病诱发。
EAE诱发：
通过在右肋按0.2ml/只小鼠的量皮下注射致脑炎乳剂诱发EAE。诱发当天，按0.2ml/只小鼠的量腹腔内注射百日咳毒素。48小时后重复注射百日咳毒素。
试验步骤：
第0天：在右肋皮下注射MOG，腹腔内注射百日咳毒素，开始每日拉喹莫德治疗。
第2天：腹腔内注射百日咳毒素。
第10天：开始小鼠EAE临床征象评分。
第30天：研究结束。
材料：
1.DMF
2.拉喹莫德
3.结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(MT)，Difco公司
4.百日咳毒素，Sigma公司
5.MOG 35-55，生产商：Novatide
6.完全弗氏佐剂(CFA)，Sigma公司
7.生理盐水，生产商：DEMO S.A
8.无菌双蒸馏水(DDW)
实验动物：
本研究中使用的是从以色列哈伦动物繁育中心(Harlan AnimalBreeding Center,Israel)获得的健康未生育过的没有怀孕的雌性C57BL/6系小鼠。
动物重18-22克，收到时约有8周大。
在送达当天记录动物的体重。
在治疗开始前，明显健康的动物被任意分配给研究组。
小鼠均单独用耳标来识别。每个笼子上颜色编码的卡提供包括笼子号、组号和标识的信息。
EAE诱发：
通过注射由MOG(150.0μg/只小鼠)和含结核分枝杆菌的CFA(2mgMT/mL CFA)组成的致脑炎混合物(乳剂)诱发EAE。
在小鼠肋部皮下注射体积为0.2ml的乳剂。
在诱发当天及48小时后腹腔内注射0.2ml剂量体积的百日咳毒素(总量将达到0.1+0.1＝0.2μg/只小鼠)。
研究设计：根据下面的表1将小鼠随机分配到组中。
表1
致脑炎乳剂的制备和施用：
油成分：向20ml CFA中加入20mg MT，得到1+1＝2mg/ml的MT)。
液体成分：用10ml生理盐水稀释15mg MOG或等同物得到1.5mg/ml MOG原液。
由等量的油成分和液体成分(1:1)在以厄锁定(Leur lock)彼此连接的两个注射器中制备乳剂，得到0.75mg/ml和1mg/ml的MT。将乳剂转移到胰岛素注射器中，并向每只小鼠的右肋注射0.2ml。剂量＝0.15mg MOG和0.2mg MT/只小鼠。
百日咳毒素的制备和施用：
将50μL的百日咳毒素(200μg/ml)加入19.95ml生理盐水中，得到500ng/ml。在注射致脑炎物质当天及48小时后，通过腹腔内注射施用百日咳毒素(100.0ng/0.2ml/只小鼠)。总量为200ng/只小鼠。
制备和施用试验样品
DMF制剂：0.08％甲基纤维素/H 2 O
2.5和5mg/ml的浓度分别对应25和50mg/kg的剂量水平。对于25和50mg/kg的剂量水平，分别通过口服途径给小鼠施用体积剂量水平为200μl/只小鼠的两种浓度的DMF(2.5和5mg/ml)。
拉喹莫德制剂：
在DDW中制备浓度为0.006和0.012mg/ml的拉喹莫德。在2-8℃温度下于琥珀色瓶中保存试验制剂，直到使用。
对于0.06和0.12mg/kg的剂量水平，分别通过口服途径给小鼠施用体积剂量水平为200μl/只小鼠的两种浓度的拉喹莫德(0.006和0.012mg/ml)。DMF制剂和拉喹莫德制剂均是从第1天开始施用，每天一次(QD)。每天施用拉喹莫德和DMF的时间间隔保持在6小时。
EAE临床征象：从EAE诱发(首次注射MOG)后第10天起每天观察小鼠，根据下面表2中所描述的等级对EAE临床征象进行评分。
表2：EAE临床征象评估
分数 症状 说明
0 行为正常 无神经病学症状
1 尾垂挂 部分或全尾柔软垂挂
2 翻正反射 动物仰面向上时起身困难
3 后腿无力 行走蹒跚-当小鼠行走时后腿不稳
4 后腿瘫痪 小鼠拖拽后腿，但可以靠前腿行走
5 全身瘫痪 小鼠无法移动，看起来瘦弱衰弱。
6 濒死/死亡
临床征象
得1分以上的所有小鼠均被认为生病。当首个临床征象出现时，给所有小鼠提供散落在笼子垫料(bedding)各处浸于水中的食物。
结果分析
计算疾病发生率(发病率)
·统计每组生病的小鼠数量。
·发病率按下式计算：
·发病率的抑制百分率按下式计算：
计算死亡/濒死率(死亡率)
·统计每组中死亡或濒死的动物的数量。
·疾病死亡率按下式计算：
·死亡率的抑制百分率按下式计算：
计算患病持续时间
·以天计的平均患病持续时间按下式计算：
计算疾病发病平均推迟时间
·以天计的疾病平均发病时间按下式计算：
通过从试验组中减去对照组中的疾病平均发病时间，计算以天计的疾病发病平均推迟时间。
结果与结论
根据GMS，与施用载体的对照组相比，在小鼠组中，以50mg/kg最优剂量水平的DMF与0.06mg/kg剂量的拉喹莫德联合治疗的组中EAE的总封闭性(total blocking)呈现出至少与单独使用最优剂量(50mg/kg)的DMF和单独使用0.12mg/kg剂量的拉喹莫德同样有效的治疗活性。
根据GMS，与施用载体的对照组相比，在小鼠组中，以50mg/kg最优剂量水平的DMF与0.06mg/kg剂量的拉喹莫德联合治疗的组中EAE的总封闭性呈现出优于单独使用最优剂量(50mg/kg)的DMF和单独使用0.12mg/kg剂量的拉喹莫德的治疗活性。
根据GMS，与施用载体的对照组相比，在小鼠组中，以25mg/kg次优剂量水平的DMF与0.06mg/kg剂量的拉喹莫德联合治疗的组中EAE的总封闭性呈现出至少与单独使用最优剂量(50mg/kg)的DMF和单独使用0.12mg/kg剂量的拉喹莫德同样有效的活性。
根据GMS，与施用载体的对照组相比，在小鼠组中，以25mg/kg次优剂量水平的DMF与0.06mg/kg剂量的拉喹莫德治疗的组中EAE的总封闭性呈现出优于单独使用最优剂量(50mg/kg)的DMF和单独使用0.12mg/kg剂量的拉喹莫德的活性。
在本研究中，每种单独使用的化合物表现出对疾病严重性的剂量依赖性抑制。然而，尽管试验的较低剂量(0.06mg/kg拉喹莫德和25m/kgDMF)各自中度有效；但是当按各自的较低剂量施用时，DMF联合拉喹莫德很有效，以至于其能完全消除疾病。这种意想不到的结果表明，较低剂量的拉喹莫德和DMF可以联合使用，以达到比累加的治疗结果更好的效果，并且证明这种联合可用于人类MS和CIS患者的治疗。
实施例1B：拉喹莫德与DMF联合对MOG诱发的EAE的疗效的评估
本研究的目的是评估拉喹莫德与DMF联合治疗MOG诱发的EAE的效果。选用C57BL/6系小鼠，因为C57BL/6小鼠品系是为测试用于MS治疗的候选分子的疗效建立的慢性EAE模型。
材料与方法
通过注射致脑炎乳剂(MOG/CFA)在所有小鼠中诱发疾病。从第1天到第30天(研究结束)通过每天填喂来给予试验样品和载体。
材料：
材料包括：富马酸二甲酯(Sigma公司)、拉喹莫德、百日咳毒素(Sigma公司，编号#2980)、髓鞘少突细胞脂蛋白(Novatide公司，MOG-35-55)、完全弗氏佐剂(CFA)(Sigma公司，编号F5881)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)H37RAMT(Difco公司，编号231141)及甲基纤维素(Methocel)(甲基纤维素(MC)(Sigma公司，M7140-500G)。
使用的是健康未生育过的没有怀孕的雌性C57BL/6系小鼠。动物收到时重为17-20克，诱发时约有11周大。送达当天记录动物体重。在治疗开始前，明显健康的动物被任意分配给研究组。
通过在身体上做标记来识别每只小鼠。每个笼子上颜色编码的卡提供包括笼子号、组号和标识的信息。试验制剂由一名研究者配制，治疗和评分过程由不知道治疗组标识的不同研究者进行。
EAE诱发：
第1天通过在肋部的两个注射点皮下注射来诱发活动性EAE。在动物右肋部以0.2mL/只小鼠的量注射由MOG和含有2mg/mL结核分枝杆菌(MT)的商品化CFA组成的致脑炎混合物(乳剂)。在诱导当天及48小时后腹腔内注射剂量水平为100ng/0.2ml/只小鼠的百日咳毒素。MOG和MT的剂量分别为150μg/只小鼠和200μg/只小鼠。
致脑炎乳剂的制备和施用：
油成分：用结核分枝杆菌提高CFA(含有1mg/ml MT)浓度，得到2mg/ml MT。
液体成分：用25.33ml生理盐水溶解38mg MOG或等同物，得到1.5mg/ml的MOG。
乳剂：由等量的油成分(含有2mg/ml MT的CFA)和液体成分(1.5mgMOG)在以厄锁定彼此连接的两个注射器中制备乳剂，得到0.75mg/ml的MOG。在第1天通过在两个注射点(小鼠的两肋)皮下注射对各组的小鼠施用该乳剂。所有组中MOG的剂量为0.15mg/0.2ml/只小鼠。所有组中MT的剂量为0.2mg/0.2ml/只小鼠。
百日咳毒素的制备和施用：
将55.0μL百日咳毒素(200μg/ml)或等同物加入21.945ml生理盐水中，得到0.5μg/ml。在注射MOG乳剂后，立即以100ng/只小鼠的剂量水平腹腔内注射0.2ml 0.5μg/ml的百日咳毒素溶液。48小时后，再以类似的方式注射百日咳毒素。
分组：在第1天，MOG诱发的EAE小鼠被分配到以下治疗小组(15只小鼠/组)：
表3：实验1B分组
*在上午的治疗中，DMF悬浮在拉喹莫德溶液中。
**AM/PM表示上午/下午。
试验制剂：
拉喹莫德：在0.08％的甲基纤维素/H2O中稀释拉喹莫德。对于25.0mg/kg拉喹莫德的剂量水平，制备2.5mg/ml原液(第4组)。对于10.0mg/kg拉喹莫德的剂量水平，制备1.0mg/ml原液(第3组和第7组)。对于5.0mg/kg的拉喹莫德的剂量水平，制备0.5mg/ml原液(第2组和第6组)。通过口服填喂以0.2ml/只小鼠的量每天对各组施用拉喹莫德。从研究开始时每天对第2、3、4、6和7组的小鼠施用拉喹莫德。在2到8℃温度下于琥珀色瓶中保存试验制剂，直至使用。
DMF：在0.08％的甲基纤维素/H2O中稀释第5组的制剂，得到为4.5mg/ml的浓度用于45mg/kg剂量水平。通过口服填喂途径对小鼠以200μl/只小鼠的体积剂量水平施用DMF，一日两次，总剂量水平为90mg/kg/天。
DMF联合拉喹莫德：在上午(AM)(第6组和第7组)的填喂中，每1ml拉喹莫德溶液悬浮4.5mg DMF。(来自由在0.08％的甲基纤维素/H2O中稀释的1.0或0.5mg/ml的拉喹莫德制成的原液。)
治疗：根据实验设计，从第1天起对所有治疗组中的小鼠施用各自的试验制剂，一日2次(bid)。
实验观察：
发病率和死亡率：
每天检查一遍所有动物以检测是否有濒死的小鼠。小鼠每星期称重一次。
EAE临床征象：
从EAE诱发后第8天起每天观察小鼠，对EAE临床征象进行评分。根据上文示出的表2中描述的级别在观察卡上记录分数。
得1分以上的所有小鼠均被认为生病。当首个临床征象出现时，给所有小鼠提供散落在笼子垫料各处浸于水中的食物。为了计算目的，对处死或死亡的动物继续评分。
结果分析
同实验1A。
结果：
下面总结表4中示出与载体治疗的对照组相比，各组的发病率、死亡率、MMS、GMS、患病持续时间、疾病发病时间和活性的总结：
表4
治疗组的临床表现以图形的方式展示在图1中。
在试验条件下，当与剂量水平为5mg/kg的拉喹莫德联用试验时，剂量水平为45mg/kg小鼠(BID)的DMF表现出EAE抑制的累加活性。根据GMS，与施用载体的对照组相比，相对于用剂量水平为45mg/kg(BID)DMF治疗的小组33.3％的活性(p＝0.061)和用剂量水平为5mg/kg的拉喹莫德治疗的小组61.9％的活性(p<0.001)，用剂量水平为45mg/kg(BID)的DMF与拉喹莫德(5mg/kg)联合治疗的小组，表现出95.2％的活性(p<0.001)。
根据GMS，与施用载体的对照组相比，相对于用剂量水平为45mg/kg(BID)的DMF治疗的小组33.3％的活性(p＝0.061)和用剂量水平为10mg/kg的拉喹莫德治疗的小组90.5％的活性(p<0.001)，用剂量水平为45mg/kg(BID)的DMF与拉喹莫德(10mg/kg)联合治疗的小组，表现出95.2％的活性(p<0.001)。
根据GMS，与施用载体的对照组相比，剂量水平为25mg/kg(QD)的拉喹莫德表现出100％的活性(p<0.001)。
实施例1C：拉喹莫德与DMF联合对MOG诱发的EAE的疗效的评估
本研究的目的是评估联合次优剂量的拉喹莫德与富马酸单乙酯(MEF)或富马酸乙基甲基酯(EMF)对MOG诱发的EAE的效果。
材料与方法
通过注射致脑炎乳剂(MOG/CFA)在所有小鼠中诱发疾病，从第1天到第30天(研究结束)通过每天填喂来施用测试样品和载体。
材料：
材料包括：富马酸单乙酯(MEF)–富马酸二甲酯(ACROS organics公司,A0277233)、富马酸乙基甲基酯(EMF)(TA-2034)、拉喹莫德、百日咳毒素(Sigma公司，编号#2980)、髓鞘少突细胞脂蛋白(Novatide公司，MOG-35-55)、完全弗氏佐剂(CFA)(Sigma公司，编号F5881)、结核分枝杆菌H37RA MT(Difco公司，编号231141)及甲基纤维素(甲基纤维素(MC)(Sigma公司，M7140-500G)。
使用的是健康未生育过的没有怀孕的雌性C57BL/6系小鼠。动物收到时重为17-20克，诱发时约有7周大。送达当天以及每周一次记录动物体重。在治疗开始前，明显健康的动物被任意分配给研究组。
EAE诱发：
第1天通过在肋部的两个注射点皮下注射来诱发活动性EAE。在动物右肋部以0.2mL/只小鼠的量注射由MOG和含有5mg/mL结核分枝杆菌(MT)的商品化CFA组成的致脑炎混合物(乳剂)。MOG和MT的剂量分别为300μg/只小鼠和500μg/只小鼠。在诱导当天及48小时后腹腔内注射剂量水平为150ng/0.2ml/只小鼠的百日咳毒素。
制备和施用致脑炎乳剂：
油成分：CFA(含有5mg/ml MT)。
液体成分：用26.67ml生理盐水溶解80mg MOG或等同物，得到3mg/ml的MOG。
乳剂：由等量的油成分(含5mg/ml MT的26.67ml CFA)和液体成分(80mg MOG/26.67ml PBS)在以厄锁定彼此连接的两个注射器中制备乳剂。乳剂中MOG的浓度为1.5mg/ml。在注射前，将乳剂转移到胰岛素注射器中。在两个注射点给该研究中的每只小鼠注射0.2ml乳剂。
百日咳毒素的制备和施用：
将90μL百日咳毒素(200μg/ml)加入23.91ml PBS中，得到750ng/ml。在致脑炎物质注射当天以及48小时后静脉施用百日咳毒素(150.0ng/0.2ml/只小鼠×2＝300ng/只小鼠)。
分组:将小鼠分配至以下治疗组(15只小鼠/组)：
表5：实验1C分组
试验制剂(制备和施用)：
拉喹莫德：将浓度为2.5和0.5mg/ml的拉喹莫德溶液在DDW中稀释。在2到8℃温度下于琥珀色瓶中保存试验制剂，直至使用。
EMF和MEF：在0.08％的甲基纤维素中稀释所有这些制剂。以90mg/kg给小鼠施用MEF，每日两次。以135mg/kg施用EMF，每日两次。从第1天至实验结束，以200μl/只小鼠的体积剂量水平注射所有测试的化合物。
实验观察：
发病率和死亡率：
每天检查一遍所有动物以检测是否有濒死的小鼠。
EAE临床征象：
从EAE诱发后第10天起开始对EAE临床征象进行评分，并每日继续评分，持续30天。根据表2中描述的级别记录分数。
得1分以上的所有小鼠均被认为生病。给持续多于3天得5分的动物评6分，并将其人为处死。为了计算目的，继续对处死或死亡的动物评分(6)。
数据分析和计算
同实验1A。
此外，对于EA诱导的阴性对照组的接受标准，该组应具有至少70％的发病率并且MMS应大于2.0。同样，对于疾病发病平均推迟时间的计算，认为没有患上EAE的小鼠的发病时间是30天(在研究结束的后一天)。
结果
对发病率、死亡率、MMS、GMS、患病持续时间、疾病发病时间的总结示于总结表6中。所有治疗组的疾病表现(disease profile)和体重示于图2和图3中。每只小鼠的个体每日分数、平均最高分数(MMS)、发病率、死亡率、组平均分数(GMS)、疾病发病时间、患病持续时间和每个剂量组的临床表现的图示于图3、图2和表6中。决定提早在第21天而非第31天中断该研究。
临床征象和死亡率：
由于该病是轻度的，没有观察到死亡率。发现笼子中有4只小鼠死亡但是没有临床征象。
发病率、疾病发病时间和患病持续时间：
在载体治疗组中，疾病的发病率是为86.6％(13/15)。
与载体治疗组相比，用作阳性对照的25mg/kg的拉喹莫德以93.3％的抑制率显著地降低了疾病的发病率。5mg/kg的拉喹莫德仅以46.7％(8/15)的抑制率降低了疾病发病率(活性)。
以135mg/kg BID单独施用EMF进行的治疗，以46.6％的抑制率抑制了疾病的发病率，然而其与5mg/kg的拉喹莫德联合完全消除了疾病表现(100％抑制)。MEF单独施用仅表现出该参数20％的抑制，然而与LQ联合则显示出该抑制变为66.7％。
体重：
体重增加的差异与疾病严重性相关-疾病越严重导致体重减轻越多。由于该病是轻度的，体重变化并不显著。在第23天，载体治疗组显示出约8％的体重减轻(图2)。
平均最高分数(MMS)和组平均分数(GMS)：
载体治疗对照组的MMS和GMS分别为1.9±0.3和0.97±0.1。
分别根据MMS和GMS，与载体治疗对照组相比，从第1天开始每日口服施用5mg/kg的拉喹莫德仅展现出31.6％和34.0％的EAE抑制。相较之下，与载体治疗组和5mg/kg的LQ(p≤0.05)相比，25mg/kg的拉喹莫德显示出对MMS和GMS分别为94.7％和97.9％(p≤0.001)的显著抑制活性并且相对于。
单独施用90mg/kg的MEF对MMS和GMS的抑制差于载体，为-21.1％和-26.8％。其与5mg/kg拉喹莫德联合明显优于单独施用MEF，并且与载体治疗组相比显示出改善，对MMS和GMS分别为73.7和79.4的抑制，但是却并不明显。
相较之下，与载体治疗组相比，EMF显现出了对疾病消除的改善，对MMS和GMS的抑制分别为36.8％和47.7％。该活性类似于用5mg/kg拉喹莫德治疗的组。
与载体治疗组相比，其与5mg/kg拉喹莫德的联合显现出了对疾病消除的非常显著的改善，对MMS和GMS的抑制均为100％(p≤0.001)，而且相对于单独使用EFM的治疗它是统计学上显著的(p≤0.05)(参见表6)。
结论
·5和25mg/kg的拉喹莫德显示出了对MOG诱发的EAE有剂量依赖性疗效。
·25mg/kg拉喹莫德显著地缓解MOG诱发的EAE的EAE临床征象。
·以135mg/kg BID单独使用EMF的治疗在该MOG诱发的EAE研究中非常有效。
·使用拉喹莫德+EMF的联合治疗显著地缓解EAE临床征象。
·90mg/kg的MEF不能有效缓解EAE疾病征象。
·与单独使用MEF的治疗相比，使用拉喹莫德+MEF的联合治疗以非显著的方式显示出了明显的活性。
·使用135mg/kg BID的拉喹莫德+EFM的联合治疗的有效性类似于单独使用25mg/kg拉喹莫德治疗获得的治疗有效性。
实施例2A：对已接受MMF、DMF、EMF或MEF的人类患者每天施用 用作添加治疗的拉喹莫德的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF相比，对已接受MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)为复发型多发性硬化症(RMS)个体提供改进的疗效(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例2B：对已接受拉喹莫德的人类患者每天施用用作添加治疗的 MMF、DMF、EMF或MEF的评估
与单独施用更高剂量(0.6mg/天)的拉喹莫德相比，对已接受次优剂量拉喹莫德(0.3mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、 EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)为复发型多发性硬化症(RMS)个体提供改进的疗效(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
此外，与单独施用一定量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)相比，对已接受所述量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)为复发型多发性硬化症(RMS)个体提供改进的疗效(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例3A：用作添加治疗的拉喹莫德对已接受MMF、DMF、EMF或 MEF的人类患者以减少脑萎缩的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF相比，对已经接受MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480、或720mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)为复发型多发性硬化症(RMS)个体提供减少脑萎缩的改进的疗效(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例3B：用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF对已接受拉喹 莫德的人类患者以减少脑萎缩的疗效的评估
与单独施用更高剂量(0.6mg/天)的拉喹莫德相比，对已接受次优剂量拉喹莫德(0.3mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、 EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)在6个月内减少复发型多发性硬化症(RMS)个体的脑萎缩量(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
此外，与单独施用一定量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)相比，对已接受所述量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)在6个月内减少复发型多发性硬化症(RMS)个体的脑萎缩量(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例4A：用作添加治疗的拉喹莫德对已接受MMF、DMF、EMF或 MEF的人类患者以降低临床确诊MS的发展速度和预防不可逆脑损伤的 疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF相比，对已经接受MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480、或720mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)提供在临床上有意义的优势并更有效地降低有患MS高风险的人的临床确诊MS的发展速度、大脑中新MRI检测的病灶的出现、大脑中病灶区域积累和脑萎缩，以及更有效地减少临床确诊MS的出现和预防这些人中的不可逆脑损伤(提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例4B：用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF对已接受拉喹 莫德的人类患者以降低临床确诊MS的发展速度和预防不可逆脑损伤的 疗效的评估
与单独施用更高剂量(0.6mg/天)的拉喹莫德相比，对已接受次优剂量拉喹莫德(0.3mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、 EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)提供在临床上有意义的优势并更有效地降低有患MS高风险的人的临床确诊MS的发展速度、大脑中新的MRI检测的病灶的出现、大脑中病灶区域积累和脑萎缩，以及更有效地减少临床确诊MS的出现和预防这些人中的不可逆脑损伤(提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
此外，与单独施用一定量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)相比，对已接受所述量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)提供在临床上有意义的优势并更有效地降低有患MS高风险的人的临床确诊MS的发展速度、大脑中新的MRI检测的病灶的出现、大脑中病灶区域积累和脑萎缩，以及更有效地减少临床确诊MS的出现和预防这些人中的不可逆脑损伤(提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例5A：用作添加治疗的拉喹莫德对已接受MMF、DMF、EMF或 MEF的人类患者以减少新T1Gd增强病灶的累积数量的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF相比，对已经接受MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)减少在2、4和6个月时测量的复发型多发性硬化症(RMS)个体中新T1Gd增强病灶的累积数量(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例5B：用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF对已接受拉喹 莫德的人类患者以减少新T1Gd增强病灶的累积数量的疗效的评估
与单独施用更高剂量(0.6mg/天)的拉喹莫德相比，对已接受次优剂量拉喹莫德(0.3mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、 EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少在2、4和6个月时测量的复发型多发性硬化症(RMS)个体中新T1Gd增强病灶的累积数量(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
此外，与单独施用一定量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)相比，对已接受所述量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少在2、4和6个月时测量的复发型多发性硬化症(RMS)个体中新T1Gd增强病灶的累积数量(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例6A：用作添加治疗的拉喹莫德对已接受MMF、DMF、EMF或 MEF的人类患者的减少新T2病灶的累积数量的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF相比，对已经接受MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)减少在2、4和6个月时测量的复发型多发性硬化症(RMS)个体中新T2病灶的累积数量(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例6B：用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF对已接受拉喹 莫德的人类患者的减少新T2病灶的累积数量的疗效的评估
与单独施用更高剂量(0.6mg/天)的拉喹莫德相比，对已接受次优剂量拉喹莫德(0.3mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、 EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少在2、4和6个月时测量的复发型多发性硬化症(RMS)个体中新T2病灶的累积数量(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果，而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
此外，与单独施用一定量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)相比，对已接受所述量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少在2、4和6个月时测量的复发型多发性硬化症(RMS)个体中新T2病灶的累积数量(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例7A：用作添加治疗的拉喹莫德对已接受MMF、DMF、EMF或 MEF的人类患者的减少新T1低信号病灶的累积数量的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF相比，对已经接受MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)减少在2、4和6个月时测量的复发型多发性硬化症(RMS)个体中新T1低信号病灶的累积数量(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例7B：用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF对已接受拉喹 莫德的人类患者的减少新T1低信号病灶的累积数量的疗效的评估
与单独施用更高剂量(0.6mg/天)的拉喹莫德相比，对已接受次优剂量拉喹莫德(0.3mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、 EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少在2、4和6个月时测量的复发型多发性硬化症(RMS)个体中新T1低信号病灶的累积数量(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
此外，与单独施用一定量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)相比，对已接受所述量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少在2、4和6个月时测量的复发型多发性硬化症(RMS)个体中新T1低信号病灶的累积数量(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例8A：用作添加治疗的拉喹莫德对已接受MMF、DMF、EMF或 MEF的人类患者的减少T1Gd增强病灶的总体积的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF相比，对已经接受MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)减少在6个月时测量的复发型多发性硬化症(RMS)个体中T1Gd增强病灶的总体积(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例8B：用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF对已接受拉喹 莫德的人类患者的减少T1Gd增强病灶的总体积的疗效的评估
与单独施用更高剂量(0.6mg/天)的拉喹莫德相比，对已接受次优剂量拉喹莫德(0.3mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、 EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少在6个月时测量的复发型多发性硬化症(RMS)个体中T1Gd增强病灶的总体积(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
此外，与单独施用一定量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)相比，对已接受所述量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少在6个月时测量的复发型多发性硬化症(RMS)个体中T1Gd增强病灶的总体积(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例9A：用作添加治疗的拉喹莫德对已接受MMF、DMF、EMF或 MEF的人类患者的减少T2病灶总体积的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF相比，对已经接受MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)减少在6个月时测量的复发型多发性硬化症(RMS)个体中T2病灶总体积(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例9B：用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF对已接受拉喹 莫德的人类患者的减少T2病灶总体积的疗效的评估
与单独施用更高剂量(0.6mg/天)的拉喹莫德相比，对已接受次优剂量拉喹莫德(0.3mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、 EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少在6个月时测量的复发型多发性硬化症(RMS)个体中T2病灶总体积(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
此外，与单独施用一定量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)相比，对已接受所述量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少在6个月时测量的复发型多发性硬化症(RMS)个体中T2病灶总体积(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例10A：用作添加治疗的拉喹莫德对已接受MMF、DMF、EMF或 MEF的人类患者的减少年复发率的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF相比，对已经接受MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)减少复发型多发性硬化症(RMS)个体的年复发率(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例10B：用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF对已接受拉喹 莫德的人类患者的减少年复发率的疗效的评估
与单独施用更高剂量(0.6mg/天)的拉喹莫德相比，对已接受次优剂量拉喹莫德(0.3mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、 EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少复发型多发性硬化症(RMS)个体的年复发率(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果，而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
此外，与单独施用一定量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)相比，对已接受所述量的拉喹莫德)0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少复发型多发性硬化症(RMS)个体的年复发率(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果，而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例11A：用作添加治疗的拉喹莫德对已接受MMF、DMF、EMF或 MEF的人类患者的减少身体残疾的积累的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF相比，对已经接受MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)减少复发型多发性硬化症(RMS)个体的身体残疾的积累(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例11B：用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF对已接受拉喹 莫德的人类患者的减少身体残疾的积累的疗效的评估
与单独施用更高剂量(0.6mg/天)的拉喹莫德相比，对已接受次优剂量拉喹莫德(0.3mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、 EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少复发型多发性硬化症(RMS)个体的身体残疾的积累(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果，而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
此外，与单独施用一定量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)相比，对已接受所述量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少复发型多发性硬化症(RMS)个体的身体残疾的积累(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例12A：用作添加治疗的拉喹莫德对已接受MMF、DMF、EMF或 MEF的人类患者以延迟向临床确诊MS转化的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF相比，对已经接受MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)提供临床上有意义的优势并更有效地延迟表现出暗示MS的CIS的患者向临床确诊MS的转化(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果，而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例12B：用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF对已接受拉喹 莫德的人类患者的延迟向临床确诊MS转化的疗效的评估
与单独施用更高剂量(0.6mg/天)的拉喹莫德相比，对已接受次优剂量拉喹莫德(0.3mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、 EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)提供临床上有意义的优势并更有效地延迟表现出暗示MS的CIS的患者向临床确诊MS的转化(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果，而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
此外，与单独施用一定量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)相比，对已接受所述量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)提供临床上有意义的优势并更有效地延迟表现出暗示MS的CIS的患者向临床确诊MS的转化(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例13A：用作添加治疗的拉喹莫德对已接受MMF、DMF、EMF或 MEF的人类患者的减少不良事件的次数的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF相比，对已接受MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天或0.6mg/天)减少2个月、4个月和6个月内不良事件的次数(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供具有更少不良副作用的累加效果或高于累加效果)。
实施例13B：用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF对已接受拉喹 莫德的人类患者的减少不良事件的次数的疗效评估
与单独施用更高剂量(0.6mg/天)的拉喹莫德相比，对已接受次优剂量拉喹莫德(0.3mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、 EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少复发型多发性硬化症(RMS)个体在2个月、4个月和6个月内不良事件的次数(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供具有更少不良副作用的累加效果或高于累加效果)。
此外，与单独施用一定量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)相比，对已接受所述量的拉喹莫德(0.3mg/天、0.6mg/天或1.2mg/天)的人类患者每天施用用作添加治疗的MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少复发型多发性硬化症(RMS)个体在2个月、4个月和6个月内不良事件的次数(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供具有更少不良副作用的累加效果或高于累加效果)。
实施例14：对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德与MMF、DMF、 EMF或MEF以减少脑萎缩的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF和/或单独施用同水平的拉喹莫德相比，对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少6个月内的脑萎缩的量，提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性。
实施例15：对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德与MMF、DMF、 EMF或MEF以减少T1Gd增强病灶的累积数量的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF和/或单独施用同水平的拉喹莫德相比，对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少在2、4和6个月时测量的T1Gd增强病灶的累积数量，提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果，而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性。
实施例16：对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德与MMF、DMF、 EMF或MEF以减少新T2病灶的累积数量的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF和/或单独施用同水平的拉喹莫德相比，对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少在2、4和6个月时测量的新T2病灶的累积数量，提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性。
实施例17：对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德与MMF、DMF、 EMF或MEF以减少新T1低信号病灶的累积数量的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF和/或单独施用同水平的拉喹莫德相比，对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少在2、4和6个月时测量的新T1低信号病灶的累积数量，提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性。
实施例18：对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德与MMF、DMF、 EMF或MEF以减少T1Gd增强病灶的总体积的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF和/或单独施用同水平的拉喹莫德相比，对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少在6个月时测量的T1Gd增强病灶的总体积，提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性。
实施例19：对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德与MMF、DMF、 EMF或MEF以减少T2病灶的总体积的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF和/或单独施用同水平的拉喹莫德相比，对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少在6个月时测量的T2病灶的总体积，提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性。
实施例20：对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德与MMF、DMF、 EMF或MEF以减少年复发率的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF和/或单独施用同水平的拉喹莫德相比，对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少年复发率，提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性。
实施例21：对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德与MMF、DMF、 EMF或MEF以减少身体残疾的积累的疗效的评估
与单独施用同水平的MMF、DMF、EMF或MEF和/或单独施用同水平的拉喹莫德相比，对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)减少身体残疾的积累，提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果，而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性。研究期间通过EDSS确认的进展时间测量身体残疾的积累(EDSS确认的进展定义为如果基线EDSS在0到5.0分之间，则EDSS分数自基线增加1分；或者如果基线EDSS是5.5分，则增加0.5分)。复发期间不能确认进展。
实施例22：对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德与MMF、DMF、 EMF或MEF以延迟向临床确诊MS转化的疗效的评估
对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)提供在临床上有意义的优势并且与(以相同剂量)单独施用MMF、DMF、EMF或MEF和/或拉喹莫德时相比，更有效地延迟表现出暗示MS的CIS的患者向临床确诊MS的转化(提供至少与更少的不良副作用同等的效果或提供累加效果或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗的安全性)。
实施例23：对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德与MMF、DMF、 EMF或MEF以降低临床确诊MS发展速度和预防不可逆脑损伤的疗效的 评估
对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)提供在临床上有意义的优势并且(以相同剂量)与单独施用MMF、DMF、EMF或MEF和/或拉喹莫德时相比，更有效地降低有患MS高风险的人的临床确诊MS的发展速度、大脑中新MRI检测的病灶的出现、大脑中病灶区域积累和脑萎缩，以及更有效地减少临床确诊MS的出现和预防这些人中的不可逆脑损伤(提供至少不良副作用更少的同等效果或添加的或高于累加效果而不会过度增加不良副作用或影响治疗安全)。
实施例24：对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德与MMF、DMF、 EMF或MEF导致的不良事件的评估
对人类患者每天施用用作联合治疗的拉喹莫德(经口服，0.3mg/天或0.6mg/天或1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)导致在2个月、4个月和6个月内不良事件的次数减少。
实施例25：对复发型多发性硬化症(RMS)患者每天施用用作联合治疗的 拉喹莫德(0.3mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF的评估
每天施用拉喹莫德(经口服，0.3mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)提供在临床上有意义的优势，并且与按下面的方式(以相同剂量)单独施用每种药剂时相比，更加有效地治疗复发型多发性硬化症(RMS)患者(提供累加效果或高于累加效果)：
与以相同的水平单独施用MMF、DMF、EMF或MEF或施用拉喹莫德(经口服，0.6mg/天)相比，每天施用拉喹莫德(经口服，0.3mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF更有效地减少复发型多发性硬化症(RMS)患者的确认的复发次数，从而降低复发率(提供累加效果或高于累加效果)。
与以相同的水平单独施用MMF、DMF、EMF或MEF或施用拉喹莫德(经口服，0.6mg/天)相比，每天施用拉喹莫德(经口服，0.3mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF同样更有效地减少复发型多发性硬化症(RMS)患者的通过EDSS确认的进展时间衡量的身体残疾的积累(提供累加效果或高于累加效果)。
与以相同的水平单独施用MMF、DMF、EMF或MEF或施用拉喹莫德(经口服，0.6mg/天)相比，每天施用拉喹莫德(经口服，0.3mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF还更有效地降低复发型多发性硬化症(RMS)患者的MRI监测的疾病活性(提供累加效果或高于累加效果)，所述MRI监测的疾病活性由T1-加权图像上的T1Gd增强病灶的累积数量、新T2病灶的累计数量、脑体积的变化、T1-加权图像上的新T1低信号病灶(黑洞)的累计数量、GdE病灶的存在与否、T1Gd增强病灶总体积的变化和/或T2病灶总体积的变化来测量。
与以相同的水平单独施用MMF、DMF、EMF或MEF或施用拉喹莫德(经口服，0.6mg/天)相比，每天施用拉喹莫德(经口服，0.3mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF更有效地减少复发型多发性硬化症(RMS)患者的脑萎缩(提供累加效果或高于累加效果)。
与以相同的水平单独施用MMF、DMF、EMF或MEF或施用拉喹莫德(经口服，0.6mg/天)相比，每天施用拉喹莫德(经口服，0.3mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF更有效地减少复发型多发性硬化症(RMS)患者的复发频率、临床恶化频率、确认的进展风险及确认的疾病进展时间(提供累加效果或高于累加效果)。
实施例26：对复发型多发性硬化症(RMS)患者每天施用用作联合治疗的 拉喹莫德(0.6mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF的评估
每天施用拉喹莫德(经口服，0.6mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)提供在临床上有意义的优势，并且与按下面的方式(以相同剂量)单独施用每种药剂时相比，更有效地治疗复发型多发性硬化症(RMS)患者(提供累加效果或高于累加效果)：
与以相同的水平单独施用每种药剂相比，每天施用拉喹莫德(经口服，0.6mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF更有效地减少复发型多发性硬化症(RMS)患者的确认的复发次数，从而降低复发率(提供累加效果或高于累加效果)。
与以相同的水平单独施用每种药剂相比，每天施用拉喹莫德(经口服，0.6mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF同样更有效地减少复发型多发性硬化症(RMS)患者的由EDSS确认的进展时间测量的身体残疾积累(提供累加效果或高于累加效果)。
与以相同的水平单独施用每种药剂相比，每天施用拉喹莫德(经口服，0.6mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF同样更有效地降低复发型多发性硬化症(RMS)患者的MRI监测的疾病活性(提供累加效果或高于累加效果)，所述MRI监测的疾病活性由T1-加权图像上的T1Gd增强病灶的累积数量、新T2病灶的累计数量、脑体积的变化、T1-加权图像上的新T1低信号病灶(黑洞)的累计数量、GdE病灶的存在与否、T1Gd增强病灶总体积的变化和/或T2病灶总体积的变化来测量。
与以相同的水平单独施用每种药剂相比，每天施用拉喹莫德(经口服，0.6mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF更有效地减少复发型多发性硬化症(RMS)患者的脑萎缩(提供累加效果或高于累加效果)。
与以相同的水平单独施用每种药剂相比，每天施用拉喹莫德(经口服，0.6mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF更有效地减少复发型多发性硬化症(RMS)患者的复发频率、临床恶化频率、确认的进展风险及确认的疾病进展时间(提供累加效果或高于累加效果)。
实施例27：对复发型多发性硬化症(RMS)患者每天施用用作联合治疗的 拉喹莫德(1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF的评估
每天施用拉喹莫德(经口服，1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF(120、240、360、480或720mg/天)提供在临床上有意义的优势，并且与按下面的方式(以相同剂量)单独施用每种药剂时相比，更加有效地治疗复发型多发性硬化症(RMS)患者(提供累加效果或高于累加效果)：
与以相同的水平单独施用每种药剂相比，每天施用拉喹莫德(经口服，1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF更有效地减少复发型多发性硬化症(RMS)患者的确认的复发次数，从而降低复发率(提供累加效果或高于累加效果)。
与以相同的水平单独施用每种药剂相比，每天施用拉喹莫德(经口服，1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF同样更有效地减少复发型多发性硬化症(RMS)患者的由EDSS确认的进展时间测量身体残疾的积累(提供累加效果或高于累加效果)。
与以相同的水平单独施用每种药剂相比，每天施用拉喹莫德(经口服，1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF同样更有效地降低复发型多发性硬化症(RMS)患者的MRI监测的疾病活性(提供累加效果或高于累加效果)，所述MRI监测的疾病活性由T1-加权图像上的T1Gd增强病灶的累积数量、新T2病灶的累计数量、脑体积的变化、T1-加权图像上的新T1低信号病灶(黑洞)的累计数量、GdE病灶的存在与否、T1Gd增强病灶总体积的变化和/或T2病灶总体积的变化来测量。
与以相同的水平单独施用每种药剂相比，每天施用拉喹莫德(经口服，1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF更有效地减少复发型多发性硬化症(RMS)患者的脑萎缩(提供累加效果或高于累加效果)。
与以相同的水平单独施用每种药剂相比，每天施用拉喹莫德(经口服，1.2mg/天)与MMF、DMF、EMF或MEF更有效地减少复发型多发性硬化症(RMS)患者的复发频率、临床恶化频率、证实的进展风险及证实的疾病进展时间(提供累加效果或高于累加效果)。
实施例28：拉喹莫德联合治疗用于多发性硬化症患者
对患有多发性硬化症形式的患者联合施用除MMF、DMF、EMF或MEF以外的式(I)的化合物与一定量的拉喹莫德。
式(I)的化合物联合拉喹莫德展现出与上文所述的MMF、DMF、EMF或MEF与拉喹莫德的联合类似的活性。
实施例29：合成式(I)的化合物
本发明的富马酸单烷基酯和富马酸二烷基酯通过本领域普通技术人员知晓的方法制备。对下文一般合成方法进行改变对本领域普通技术人员来说是显而易见的并且用于制备本发明的方法的化合物。本发明的富马酸单烷基酯和富马酸二烷基酯的合成根据一般方案1或方案2来进行。
方案1.富马酸酯的合成.
在适当的醇和催化酸的存在下，在回流下搅拌富马酸以形成所需的富马酸酯。
溶剂是不化学干扰该反应的非反应性共溶剂。非反应性共溶剂的非限制性实例包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、二丁基醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、甲苯、二甲苯、庚烷以及其混合物。在一个实施方案中，非反应性共溶剂包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二丁基醚、苯甲醚、甲苯、庚烷以及其混合物。或者，所述溶剂是不存在的，过量的醇(HOR1)用作溶剂。
方案2.富马酸酯的合成.
在适当的醇(1当量)和催化酸的存在下，在回流下搅拌马来酸酐以形成所需的马来酸单烷基酯。在适当的醇和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐的存在下搅拌马来酸单烷基酯以形成所需的马来酸二烷基酯，马来酸二烷基酯异构化为所需的富马酸酯。在例如各种胺催化剂、酸催化剂或溴的存在下发生异构化。
溶剂是不化学干扰该反应的非活性共溶剂。非反应性共溶剂的非限制性实例包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、二丁基醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、甲苯、二甲苯、庚烷以及其混合物。在一个实施方案中，非反应性共溶剂包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二丁基醚、苯甲醚、甲苯、庚烷以及其混合物。
合适的反应参数已描述于WO 2012/170923A1；Organic Syntheses(有机合成),Coll.，第7卷第93页(1990)；第63卷第183页(1985)和J.Chem.Educ.(化学教育杂志),1991,68(12)，第1050页中，在此两者的内容均以引用的方式并入本文。用于本发明方法的化合物也可通过描述于Vogel’sTextbook of Practical Organic Chemistry(实用有机化学Vogel教科书),A.I.Vogel,A.R.Tatchell,B.S.Furnis,A.J.Hannaford,P.W.G.Smith,(PrenticeHall)第5版(1996)，March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(March高等有机化学：反应、机制和结构),Michael B.Smith,Jerry March,(Wiley-Interscience)第5版(2007)以及其中的参考文献中的技术制备，这些文件以及其中的参考文献以引用的方式纳入本文。然而，这些并不是合成或获得所需化合物的唯一手段。
富马酸(目录号#W248800,Sigma-Aldrich公司,St.Louis,MO,USA)、富马酸二甲酯(目录号#D95654,Sigma-Aldrich公司,St.Louis,MO,USA)、富马酸单甲酯(目录号#651419,Sigma-Aldrich公司,St.Louis,MO,USA)和富马酸单乙酯(目录号#128422,Sigma-Aldrich公司,St.Louis,MO,USA)是可商购的。马来酸酐也是可商购的(目录号#M625,Sigma-Aldrich公司,St.Louis,MO,USA)。
本发明的化合物可具有自发互变异构形式。在其中化合物可以以互变异构形式例如酮-烯醇互变异构体存在的情况下，认为本发明包含每种互变异构形式而不管每种互变异构形式是否以均衡状态存在或是否主要以一种形式存在。
本发明还意在包含本文公开的化合物上存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。以非限制性的方式举一般实例来说，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
通常可使用适当的同位素标记的试剂代替所用的非标记的试剂通过本领域技术人员公知的常规技术来制备同位素标记的化合物。
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Claims (91)

1.治疗患有多发性硬化症(MS)形式或表现出临床孤立综合征(CIS)的个体的方法，其包括定期向所述个体施用
a)一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐，和
b)一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和
R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；以及
当R1或R2之一是CH3时，R1或R2中的另一个不是CH3，
其中，与按相同量单独施用每种药剂时相比，一起服用所述量时更有效地治疗所述个体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述MS是复发型MS或复发缓解型MS。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述量的拉喹莫德与所述量的式(I)的化合物一起服用时有效缓解所述个体的MS症状，其中所述症状优选是MRI监测的MS疾病活性、复发率、身体残疾的积累、复发的频率、达到确定的疾病进展的时间减少、达到确定的复发的时间减少、临床恶化的频率、脑萎缩、神经元功能障碍、神经元损伤、神经元变性、神经元细胞凋亡、确定的进展的风险、视觉功能退化、疲劳、活动能力受损、认知损伤、脑体积减小、全脑MTR直方图中观察到的异常、一般健康状况的恶化、功能状态、生活质量和/或工作中症状严重程度。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述量的拉喹莫德与所述量的式(I)的化合物一起服用时有效地
a)降低或抑制脑体积减小，
b)增加达到确定疾病进展的时间，
c)减少全脑MTR直方图中观察到的异常，或者
d)减少认知损伤。
5.根据权利要求4所述的方法，其中脑体积通过脑体积变化百分比(PBVC)测量，达到确定的疾病进展的时间增加20-60％，或认知损伤通过符号数字模式测试(SDMT)分数评估。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述身体残疾的积累通过Kurtzke扩展残疾状态量表(EDSS)分数测量，或通过如Kurtzke扩展残疾状态量表(EDSS)分数测量的达到确定的疾病进展的时间测量。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述个体在基线处的EDSS分数为0-5.5、1.5-4.5或5.5或更高。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述确定的疾病进展是所述EDSS分数增加1分或0.5分。
9.根据权利要求3所述的方法，其中活动能力受损通过定时25英尺步行测试、12项MS行走量表(MSWS-12)自陈问卷、步行指数(AI)、6分钟步行(6MW)试验或下肢徒手肌肉测试(LEMMT)评估。
10.根据权利要求3所述的方法，其中一般健康状况通过EuroQoL(EQ5D)问卷、个体总体印象(SGI)或临床医生总体印象变化(CGIC)评估。
11.根据权利要求3所述的方法，其中功能状态通过所述个体的一般健康调查简表(SF-36)个体报告的问卷分数测量。
12.根据权利要求3所述的方法，其中生活质量通过SF-36、EQ5D、个体总体印象(SGI)或临床医生总体印象变化(CGIC)评估。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述个体的SF-36精神方面总分(MSC)提高和/或所述个体的SF-36身体方面总分(PSC)提高。
14.根据权利要求3所述的方法，其中疲劳通过EQ-5D、个体的修正的疲劳影响量表(MFIS)分数或法国有效版的疲劳影响量表(EMIF-SEP)分数评估。
15.根据权利要求3所述的方法，其中工作中症状严重程度通过工作效率和活动能力损害一般健康(WPAI-GH)问卷测量。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中拉喹莫德是拉喹莫德钠。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物是其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所述式(I)的化合物通过口服施用，或以气雾剂、可吸入粉末、注射剂、液体、固体、胶囊或片剂形式施用。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中每天施用所述拉喹莫德和/或所述式(I)的化合物。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中以多于每天一次或少于每天一次施用所述拉喹莫德和/或所述式(I)的化合物。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中施用的拉喹莫德的量是少于0.6mg/天、0.03-600mg/天、1-40.0mg/天、0.1-2.5mg/天、0.25-2.0mg/天、0.5-1.2mg/天、0.25mg/天、0.3mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、1.0mg/天、1.2mg/天、1.5mg/天或2.0mg/天。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中施用的所述式(I)的化合物的量是12-7200mg/天、120mg/天、360mg/天、480mg/天或720mg/天。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中在定期施用开始时，施用与预期剂量不同量的负荷剂量的所述拉喹莫德和/或所述式(I)的化合物一段时间。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述负荷剂量是两倍量的所述预期剂量，或者所述负荷剂量是一半量的所述预期剂量。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述个体在开始所述式(I)的化合物治疗之前接受拉喹莫德治疗。
26.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述个体在开始拉喹莫德治疗之前接受所述式(I)的化合物治疗。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述个体在开始拉喹莫德治疗之前接受所述式(I)的化合物治疗至少8周、至少10周、至少24周、至少28周、至少48周或至少52周。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，还包括施用非甾体抗炎药(NSAID)、水杨酸盐、慢作用药物、金化合物、羟化氯喹、柳氮磺胺吡啶、慢作用药物组合、皮质类固醇、细胞毒性药、免疫抑制药和/或抗体。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述定期施用拉喹莫德和式(I)的化合物持续至少3天、持续超过30天、持续超过42天、持续8周或更久、持续至少12周、持续至少24周、持续超过24周或持续6个月或更久。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中单独服用所述量的拉喹莫德和单独服用所述量的式(I)的化合物中的每一个有效治疗所述个体，或者其中单独服用所述量的拉喹莫德、单独服用所述量的式(I)的化合物或单独服用所述量的每一种并不有效治疗所述个体。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述个体为人类患者。
32.包装，其包含：
a)包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的第一药物组合物；
b)包含一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的第二药物组合物：
其中
R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和
R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；以及当R1或R2之一是CH3时，R1或R2中的另一个不是CH3；以及
c)用所述第一药物组合物和所述第二药物组合物一起治疗患有MS形式或表现出CIS的个体的使用说明书。
33.根据权利要求31所述的包装，其中所述第一药物组合物、所述第二药物组合物，或所述第一药物组合物和所述第二药物组合物是气雾剂、可吸入粉末、注射剂、液体、固体、胶囊或片剂形式。
34.根据权利要求33所述的包装，其中所述片剂用阻止氧接触核的涂层涂覆。
35.根据权利要求34所述的包装，其中所述涂层包含纤维素聚合物、防粘剂、增光剂或颜料。
36.根据权利要求32-35中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物还包含甘露醇、碱化剂、氧化还原剂、润滑剂和/或填充剂。
37.根据权利要求36所述的包装，其中所述碱化剂是葡甲胺。
38.根据权利要求32-36中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物是稳定的且不含碱化剂或氧化还原剂，优选地所述第一药物组合物不含碱化剂且不含氧化还原剂。
39.根据权利要求32-38中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物是稳定的且不含崩解剂。
40.根据权利要求36所述的包装，其中所述润滑剂在所述组合物中以固体颗粒形式存在。
41.根据权利要求36或40所述的包装，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁。
42.根据权利要求36所述的包装，其中所述填充剂在所述组合物中以固体颗粒形式存在。
43.根据权利要求36或42所述的包装，其中所述填充剂是乳糖、乳糖单水合物、淀粉、异麦芽酮糖醇、甘露醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨醇、喷雾干燥乳糖、无水乳糖或其组合。
44.根据权利要求32-43中任一项所述的包装，还包含干燥剂。
45.根据权利要求44所述的包装，其中所述干燥剂是硅胶。
46.根据权利要求32-45中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物是稳定的且具有不超过4％的水分含量。
47.根据权利要求32-46中任一项所述的包装，其中拉喹莫德在所述组合物中以固体颗粒形式存在。
48.根据权利要求32-47中任一项所述的包装，其中所述包装是透湿性不超过15mg/天/升的密封包装。
49.根据权利要求48所述的包装，其中所述密封包装是最大透湿性不超过0.005mg/天的泡罩包装或瓶子。
50.根据权利要求49所述的包装，其中所述瓶子用热感应衬垫封闭。
51.根据权利要求48-50中任一项所述的包装，其中所述密封包装包含HDPE瓶。
52.根据权利要求48-51中任一项所述的包装，其中所述密封包装包含氧吸收剂。
53.根据权利要求52所述的包装，其中所述氧吸收剂是铁。
54.根据权利要求32-53中任一项所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量是小于0.6mg、1-40.0mg、0.1-2.5mg、0.25-2.0mg、0.5-1.2mg、0.25mg、0.3mg、0.5mg、0.6mg、1.0mg、1.2mg、1.5mg或2.0mg。
55.根据权利要求32-54中任一项所述的包装，其中所述式(I)的化合物的量是12-7200mg、120mg、360mg、480mg或720mg。
56.根据权利要求32-55中任一项所述的包装，其中所述量的拉喹莫德和所述量的式(I)的化合物制备成同时、同期或相伴施用。
57.根据权利要求32-56中任一项所述的包装，其用于治疗患有MS形式或表现出CIS的个体。
58.药物组合物，包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐和一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体：
其中
R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和
R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；以及当R1或R2之一是CH3时，R1或R2中的另一个不是CH3。
59.根据权利要求58所述的药物组合物，其用于治疗患有MS或表现出CIS的个体，其中所述拉喹莫德和所述式(I)的化合物制备成同时、同期或相伴施用。
60.根据权利要求58或59所述的药物组合物，其中拉喹莫德是拉喹莫德钠。
61.根据权利要求58-60中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物是其药学上可接受的盐。
62.根据权利要求58-61中任一项所述的药物组合物，其是气雾剂、可吸入粉末、注射剂、液体、固体、胶囊或片剂形式。
63.根据权利要求62所述的药物组合物，其中所述片剂用阻止氧接触核的涂层涂覆。
64.根据权利要求63所述的药物组合物，其中所述涂层包含纤维素聚合物、防粘剂、增光剂或颜料。
65.根据权利要求58-64中任一项所述的药物组合物，还包含甘露醇、碱化剂、氧化还原剂、润滑剂和/或填充剂。
66.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述碱化剂是葡甲胺。
67.根据权利要求58-65中任一项所述的药物组合物，其不含碱化剂或氧化还原剂，优选地所述药物组合物不含碱化剂且不含氧化还原剂。
68.根据权利要求58-67中任一项所述的药物组合物，其是稳定的且不含崩解剂。
69.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述润滑剂在所述组合物中以固体颗粒形式存在。
70.根据权利要求65或69所述的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁。
71.根据权利要求65所述的药物组合物，其中所述填充剂在所述组合物中以固体颗粒形式存在。
72.根据权利要求65或71所述的药物组合物，其中所述填充剂是乳糖、乳糖单水合物、淀粉、异麦芽酮糖醇、甘露醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨醇、喷雾干燥乳糖、无水乳糖或其组合。
73.根据权利要求58-72中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的量是小于0.6mg、0.03-600mg、0.1-40.0mg、0.1-2.5mg、0.25-2.0mg、0.5-1.2mg、0.25mg、0.3mg、0.5mg、0.6mg、1.0mg、1.2mg、1.5mg或2.0mg。
74.根据权利要求58-73中任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物的量是12-7200mg、120mg、240mg、480mg或720mg。
75.用于治疗患有MS或表现出CIS的个体的单位剂型的药物组合物，其包含：
a)一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐；
b)一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和
R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；以及
当R1或R2之一是CH3时，R1或R2中的另一个不是CH3，
其中在向所述个体相伴施用一个或多个所述单位剂型的所述组合物时，所述组合物中所述各自量的所述拉喹莫德和所述式(I)的化合物有效治疗所述个体。
76.根据权利要求75所述的药物组合物，其中与在没有所述式(I)的化合物的情况下施用所述拉喹莫德时或在没有所述拉喹莫德的情况下施用所述式(I)的化合物时相比，所述单位剂量中各自量的所述拉喹莫德和所述式(I)的化合物一起服用时更有效治疗所述个体。
77.包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐的药物组合物，其作为添加治疗或与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐联合或者同时、同期或相伴用于治疗患有MS或表现出CIS的个体：
其中
R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和
R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；以及
当R1或R2之一是CH3时，R1或R2中的另一个不是CH3。
78.包含一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：
其中
R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和
R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；以及
当R1或R2之一是CH3时，R1或R2中的另一个不是CH3；
其作为添加治疗或与拉喹莫德或其药学上可接受的盐联合或者同时、同期或相伴用于治疗患有MS或表现出CIS的个体。
79.a)一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐；和b)一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有MS或表现出CIS的个体的组合中的用途：
其中
R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和
R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；以及当R1或R2之一是CH3时，R1或R2中的另一个不是CH3；
其中所述量的拉喹莫德和所述量的式(I)的化合物同时或同期施用。
80.拉喹莫德，其作为添加治疗或与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐联合用于治疗患有MS或表现出CIS的个体：
其中
R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和
R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；以及当R1或R2之一是CH3时，R1或R2中的另一个不是CH3。
81.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和
R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；以及当R1或R2之一是CH3时，R1或R2中的另一个不是CH3，
其用作添加治疗或与拉喹莫德或其药学上可接受的盐联合用于治疗患有MS或表现出CIS的个体。
82.用于治疗患有MS或表现出CIS的个体的拉喹莫德或其药学上可接受的盐和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和
R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；以及当R1或R2之一是CH3时，R1或R2中的另一个不是CH3；
其中所述拉喹莫德和所述式(I)的化合物同时、分别或顺序施用。
83.含有一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐和一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的产品：
其中
R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和
R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；以及当R1或R2之一是CH3时，R1或R2中的另一个不是CH3，
两者同时、分别或顺序用于治疗患有MS或表现出CIS的个体。
84.用于向患有MS或表现出CIS的个体配药或在向患有MS或表现出CIS的个体中配药所用的治疗包装，其包含：
a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包含：
i)一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐，和
ii)一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和
R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；以及当R1或R2之一是CH3时，R1或R2中的另一个不是CH3，
其中在向所述个体相伴施用时，所述单位剂量中各自量的所述拉喹莫德和所述式(I)的化合物有效治疗所述个体；以及
b)用于其的成品药物容器，所述容器含有所述单位剂量，所述容器还含有或包含指导在治疗所述个体中使用所述包装的标签。
85.根据权利要求84所述的治疗包装，其中当与在没有所述式(I)的化合物的情况下施用所述拉喹莫德或在没有所述拉喹莫德的情况下施用所述式(I)的化合物时相比，所述单位剂量中各自量的所述拉喹莫德和所述式(I)的化合物一起施用时更有效治疗所述个体。
86.根据权利要求1-31中任一项所述的方法、权利要求32-57中任一项所述的包装、权利要求58-78中任一项所述的药物组合物、权利要求79-83中任一项所述的用途或权利要求84或85所述的治疗包装，其中在所述式(I)的化合物中：
R1是H、C2-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和
R2是H、C2-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；或者其中在所述式(I)的化合物中：
R1是H、C3-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和
R2是H、C3-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基。
87.根据权利要求86所述的方法、包装、药物组合物、用途或治疗包装，其中在所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中，当R1或R2之一是H时，R1或R2中的另一个不是H。
88.根据权利要求86或87所述的方法、包装、药物组合物、用途或治疗包装，其中在所述式(I)的化合物中，R1和R2相同或R1和R2不同。
89.根据权利要求86所述的方法、包装、药物组合物、用途或治疗包装，其中在所述式(I)的化合物中：
R1是H，R2是H；
R1是H，R2是CH2CH3；
R1是H，R2是CH2CH2CH3；
R1是H，R2是CH2CH2CH2CH3；
R1是H，R2是CH2CH2CH2CH2CH3；
R1是H，R2是CH2CH2CH2CH2CH2CH3；
R1是CH2CH3，R2是CH2CH3；
R1是CH2CH3，R2是CH2CH2CH3；
R1是CH2CH3，R2是CH2CH2CH2CH3；
R1是CH2CH3，R2是CH2CH2CH2CH2CH3；
R1是CH2CH3，R2是CH2CH2CH2CH2CH2CH3；
R1是CH2CH2CH3，R2是CH2CH2CH3；
R1是CH2CH2CH3，R2是CH2CH2CH2CH3；
R1是CH2CH2CH3，R2是CH2CH2CH2CH2CH3；或
R1是CH2CH2CH3，R2是CH2CH2CH2CH2CH2CH3。
90.根据权利要求1-31中任一项所述的方法、权利要求32-57中任一项所述的包装、权利要求58-78中任一项所述的药物组合物、权利要求79-83中任一项所述的用途或权利要求84或85所述的治疗包装，其中在所述式(I)的化合物中，R1是H且R2是CH3，或R1是H且R2是CH2CH3，或R1是CH3且R2是CH2CH3。
91.根据权利要求86所述的方法、包装、药物组合物、用途或治疗包装，其中所述式(I)的化合物是富马酸福莫特罗。
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