CN100548283C - 雄激素剥夺引起的骨质疏松症的预防和治疗 - Google Patents

Abstract

本发明提供了：1)一种治疗患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨质疏松症和/或骨折和/或骨矿物质密度(BMD)丢失的方法；2)一种预防患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨质疏松症和/或骨折和/或骨矿物质密度(BMD)丢失的方法；3)一种阻止或抑制患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨质疏松症和/或骨折和/或骨矿物质密度(BMD)丢失的方法；4)一种减少患有前列腺癌的男性对象发生雄激素剥夺引起的骨质疏松症和/或骨折和/或骨矿物质密度(BMD)丢失的危险的方法；包括给所述对象施用一种药物组合物，所述组合物包括在此所述的一种抗雌激素制剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合。

Description

雄激素剥夺引起的骨质疏松症的预防和治疗

技术领域

本发明涉及抑制、阻止、预防和治疗患有前列腺癌的男性对象的因雄激素剥夺(androgen-deprivation)造成的骨质疏松症和/或骨折和/或骨矿物质密度(BMD)丢失及减少其发病率。更特异地，本发明涉及一种治疗、预防、阻止、抑制患有前列腺癌的男性对象发生雄激素剥夺引起的骨质疏松症和/或骨折和/或BMD减低或减少其发生的风险的方法，包括给予患有前列腺癌的男性对象一种抗雌激素制剂(anti-estrogen agent)和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合。

技术背景

已经明确男性的骨矿物质密度随着年龄增加而减低。骨矿物质成分含量和密度的减低与骨强度的下降相关并容易骨折。性激素对非生殖组织的多效作用的分子机制刚刚开始被了解，但是显而易见的是生理浓度的雄激素和雌激素在整个生命周期中对骨平衡起着重要作用。因此，当发生雄激素或雌激素剥夺时，这最终造成了骨重建速度的加快，使得骨吸收和骨形成的平衡偏向于骨吸收，导致骨质的总的丢失。在男性，在成熟期性激素水平的自然下降(雄激素的直接减少以及低水平的外周雄激素芳构化来源的雌激素)与骨脆性相关。这种影响也可以在已阉割的男性中被观察到。

前列腺癌是美国男性中最常被诊断的非上皮癌之一。治疗前列腺癌的方法之一就是雄激素剥夺。男性性激素——睾酮——刺激前列腺癌细胞的生长，因此它是前列腺癌生长的主要动力。雄激素剥夺的目的是减少睾酮对前列腺癌细胞的刺激。睾酮正常地是由睾丸生产的，它反应于称为黄体激素(LH)的激素信号的刺激，反过来该激素信号是被黄体激素释放激素(LH-RH)所刺激。可通过双侧睾丸切除术手术或通过LH-RH拮抗物(LHRH)合用或不合用非甾体抗雄激素以化学方式完成雄激素剥夺。

目前研究表明有微转移病变患者的早期雄激素剥夺的确可以延长生存期[Messing EM，et al(1999)，N Engl J Med 34，1781-1788；Newling(2001)，Urology 58(Suppl 2A)，50-55]。此外，雄激素剥夺被应用于多个新的临床方案，包括前列腺根治术前的新辅助治疗，放疗或手术后有复发高危患者的长期辅助治疗，放疗的新辅助治疗，以及放疗或手术后的生化复发的治疗[Carroll，et al(2001)，Urology 58，1-4；Horwitz EM，etal(2001)，IntJ Radiat Oncol Biol Phy Mar 15；49(4)，947-56]。因此，更多的前列腺癌患者已经成为雄激素去除的候选者或正在被治疗中。此外，这些前列腺癌患者比过去治疗的更早和更长，其中一些病例的雄激素剥夺治疗可以长达10年或更长。

不过，雄激素剥夺治疗有着严重的副作用，包括热潮红、男性乳房女性化、骨质疏松症、肌肉量的减少、抑郁症和其他情绪改变、性欲减退、以及勃起障碍[Stege R(2000)，Prostate Suppl 10，38-42]。因此，现在雄激素阻断的并发症显著地造成前列腺癌男性患者的病态，并在一些病例中造成了死亡。

假定今天有更多患者接受了长期的雄激素剥夺治疗，那么骨质疏松症将成为接受雄激素剥夺治疗的患有前列腺癌的男性对象的重要的临床副作用。在雄激素剥夺治疗6个月的患者中大多数出现了骨矿物质密度(BMD)的丢失。在基础科学和临床应用方面都急切地需要新的创新的方法来减少患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨质疏松症的发生率。

发明内容

本发明涉及一种治疗患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨质疏松症的方法，该方法包括给予上述对象有效量的一种抗雌激素制剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合，以治疗上述对象的由雄激素剥夺引起的骨质疏松症的步骤。

本发明涉及一种预防患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨质疏松症的方法，该方法包括给予上述对象有效量的一种抗雌激素制剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合，以预防上述对象的由雄激素剥夺引起的骨质疏松症的步骤。

本发明涉及一种阻止或抑制患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨质疏松症的方法，该方法包括给予上述对象有效量的一种抗雌激素制剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合，以阻止或抑制上述对象的由雄激素剥夺引起的骨质疏松症的步骤。

本发明涉及一种减少患有前列腺癌的男性对象发生雄激素剥夺引起的骨质疏松症的危险的方法，该方法包括给予上述对象有效量的一种抗雌激素制剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合，以减少上述对象发生雄激素剥夺引起的骨质疏松症的危险的步骤。

本发明涉及一种治疗患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的BMD减低的方法，该方法包括给予上述对象有效量的一种抗雌激素制剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合，以治疗上述对象的由雄激素剥夺引起的骨质丢失的步骤。

本发明涉及一种预防患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的BMD减低的方法，该方法包括给予上述对象有效量的一种抗雌激素制剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合，以预防上述对象的由雄激素剥夺引起的骨质丢失的步骤。

本发明涉及一种阻止和抑制患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的BMD减低的方法，该方法包括给予上述对象有效量的一种抗雌激素制剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合，以阻止和抑制上述对象的由雄激素剥夺引起的骨质丢失的步骤。

本发明涉及一种减少患有前列腺癌的男性对象发生雄激素剥夺引起的BMD减低的危险的方法，该方法包括给予上述对象有效量的一种抗雌激素制剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合，以减少上述对象发生雄激素剥夺引起的骨质丢失的危险的步骤。

本发明涉及一种治疗患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨折的方法，该方法包括给予上述对象有效量的一种抗雌激素制剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合，以治疗上述对象的由雄激素剥夺引起的骨折的步骤。

本发明涉及一种预防患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨折的方法，该方法包括给予上述对象有效量的一种抗雌激素制剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合，以预防上述对象的由雄激素剥夺引起的骨折的步骤。

本发明涉及一种阻止和抑制患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨折的方法，该方法包括给予上述对象有效量的一种抗雌激素制剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合，以阻止和抑制上述对象的由雄激素剥夺引起的骨折的步骤。

本发明涉及一种减少患有前列腺癌的男性对象发生雄激素剥夺引起的骨折的危险的方法，该方法包括给予上述对象有效量的一种抗雌激素制剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合，以减少上述对象发生雄激素剥夺引起的骨折的危险的步骤。

在一个实施方案中，抗雌激素(anti-estrogen)为选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在另一个实施方案中，抗雌激素为三苯乙烯(triphenylethylene)。在另一个实施方案中，抗雌激素为托瑞米芬(Toremifene)。

本发明提供了一种安全和有效地治疗、预防、阻止、抑制雄激素剥夺引起的骨质疏松症和/或BMD减低或减少其发生危险的方法，且特别适用于治疗有着发生雄激素剥夺引起的骨质疏松症和/或BMD减低的高危险性的患有前列腺癌的男性对象。

附图说明

通过下面的详细描述以及结合附图可以更充分地了解本发明。附图描述如下：

图1：托瑞米芬对大鼠I型胶原C-端肽的作用(RatLaps ELISA)。

图2：托瑞米芬对血清骨钙蛋白水平的作用。A)10天和30天；B)60天和120天。

具体实施方式

本发明提供了：1)一种治疗患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨质疏松症的方法；2)一种预防患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨质疏松症的方法；3)一种阻止或抑制患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨质疏松症的方法；4)一种减少患有前列腺癌的男性对象发生雄激素剥夺引起的骨质疏松症的危险的方法；5)一种治疗患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的BMD减低的方法；6)一种预防患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的BMD减低的方法；7)一种阻止或抑制患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的BMD减低的方法；8)一种减少患有前列腺癌的男性对象发生雄激素剥夺引起的BMD减低的危险的方法；9)一种治疗患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨折的方法；10)一种预防患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨折的方法；11)一种阻止或抑制患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨折的方法；12)一种减少患有前列腺癌的男性对象发生雄激素剥夺引起的骨折的危险的方法；包括给予患者一种抗雌激素制剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合。

如这里所提供的，结果表明给予抗雌激素例如托瑞米芬有保骨作用。这是通过测定提示骨吸收和骨形成的骨特异性血清标记物的水平证实的。进一步的，本发明表明抗雌激素例如托瑞米芬(和/或17-β-雌二醇)增加骨矿物质密度。

在一个实施方案中，治疗、预防、阻止、抑制雄激素剥夺引起的骨质疏松症和/或BMD减低或减少其发生的危险的抗雌激素是一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合。

在一个实施方案中，本发明所包含的SERM包括但不局限于以下实例：三苯烷撑类(triphenyl alkylenes)例如三苯乙烯类(triphenylethylenes)，其中包括他莫昔芬(Tamoxifen)、屈洛昔芬(Droloxifene)、托瑞米芬(Toremifene)、艾多昔芬(Idoxifene)、克罗米芬(Clomiphene)、恩氯米芬(Enclomiphene)和珠氯米芬(Zuclomiphene)；苯并噻吩(benzothiphene)衍生物例如雷洛昔芬(Raloxifene)和LY 353381；苯并吡喃(benzopyran)衍生物例如EM 800(SCH 57050)和它的代谢物EM 652；萘(naphthalene)衍生物例如拉索昔芬(Lasofoxifene)(CP 336,156)；色原烷类(chromans)例如左美洛昔芬(Levormeloxifene)或它们的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合。

托瑞米芬是一种三苯烷撑类化合物，描述于Toivola等的美国专利号No.4,696,949和5,491,173，在此将其阐述并入作为参考。在Jalonen等的美国专利号No.5,571,534和在DeGregorio等的美国专利号No.5,605,700中描述了将含有托瑞米芬的组合物经胃肠外或局部给予哺乳动物对象，在此将其阐述并入作为参考。

如同这里所关注的，本发明所包括的其他抗雌激素种类包括但决不限制于以下实例：己二烯雌酚(Cycladiene)，默克手册，10^th版，#3085，以及美国专利号No.2,464,203和美国专利号No.2,465,505；萘福昔定(Nafoxidine)，USAN和USP药名字典，p.327(1983)；Cl-680，未上市药物，28(10)：169(o)(1976)；Cl-628，未上市药物，26(7)：106(1)(1974)；CN-55，945-27，或硝米芬柠檬酸盐(nitromifene citrate)，未上市药物，27(12)：194(n)(1975)；R2323或13-乙基-17a-乙炔基-17B-hydroxygona-4，9，11-三亚乙基四胺-3-酮(13-ethyl-17a-ethynl-17B-hydroxygona-4，9，11-trien-3-one)，未上市药物，23(3)：34(b)(1971)；MER-25；U-11,555A；U-11,100A；ICl-46,669和ICI-46,474；所有的都描述于L.Terenius等“关于抗雌激素和抗孕激素的作用方式”，激素和拮抗物，Gynec.Invest.3：98；Diphenol hydrochrysene；erythro-MEA；和Park Davis CN-55,945；所有的都阐述于C.Geynet等“雌激素和抗雌激素”，激素和拮抗物，Gynec.Invest.3：12-13(1972)；Allenolic酸(Allenolic acid)和环芬尼(cyclofenyl)，阐述于C.Geynet等激素和拮抗物，Gynec.Invest.3：17(1972)；氯烯雌醚(Chlorotrianisene)，默克手册，10^th版，#2149；乙胺氧三苯醇(Ethamoxytriphetol)，默克手册，10^th版，#3668；以及曲帕拉醇(Triparanol)，默克手册，10^th版，#9541和美国专利号No.2,914,562。

骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，其特点是低骨量和骨组织退化，随之伴有骨脆性增加和易骨折。在骨质疏松症患者，骨强度是不正常的，这造成骨折危险增加。骨质疏松症缺失了骨中正常所见的钙和蛋白胶原，这造成骨质量的异常以及骨密度的减低。骨质疏松症所影响的骨可以在正常不会造成骨折的轻微摔倒或损伤时发生骨折。这种骨折可以是分裂骨折(例如髋骨折)或塌陷骨折(例如脊柱的压缩性骨折)。脊柱、髋和腕是常见的骨质疏松症的骨折部位，尽管骨折可以发生在其他的骨骼部位。

BMD是真实骨量的测量计算值。利用骨矿物质密度(BMD)所测定的骨的绝对量通常与骨强度和它的负重能力相关。通过测定BMD预测骨折的危险是有可能的，如同测定血压可以帮助预测卒中危险同样的方式。

在一个实施方案中，可以利用已知的骨矿物质成分绘制技术测定BMD。可以利用各种技术测定髋、脊柱、腕或跟骨的骨密度。优选的BMD测定方法是双能x射线密度测定仪(DXA)。利用这种方法可以测定髋、前后(AP)位脊柱，侧位脊柱和腕的BMD。任何部位的测定可以预测骨折的总的危险，但是来自特定部位的信息是该部位骨折的最好的预测值。定量计算机断层扫描(QCT)也可以用于测定脊柱的BMD。见例如，Wahner HW，Dunn W L，Thorsen H C等“核医学：定量方法”，Toronto Little，Brown&Co.出版，1983，(见107-132页)。一篇发表于核医学杂志，pp1134-1141，(1984)的名为“骨矿物质评价1部分”的文章，；另一篇发表于核医学杂志，pp13-39，Vol.26，No.11，(1985)Nov的名为“桡骨的骨矿物质密度”文章，关于伽玛照相术应用于测定骨矿物质成分的总结为(a)S.Hoory等放射学，Vol.157(P)，p87(1985)和(b)C.R.Wilson等，Radiology，Vol.157(P)，p88(1985)。

本发明提供了一种安全和有效地治疗、预防、阻止、抑制雄激素剥夺引起的骨质疏松症和/或BMD减低或减少其发生的危险的方法，以及特别适用于治疗有着增加发生雄激素剥夺引起的骨质疏松症和/或BMD减低的危险的患有前列腺癌的男性对象。在一个实施方案中，男性对象是一种哺乳动物对象。在另一个实施方案中，男性对象是人。

此外，这里的抗雌激素能有效地治疗、阻止或抑制伴有骨质丢失的骨质减少。“骨质减少(osteopenia)”指的是钙质或骨密度的减少。这个名词包括所有的出现这种状态的骨骼系统。

如同这里所关注的，本发明涉及使用一种抗雌激素制剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合来治疗、预防、阻止、抑制由雄激素剥夺引起的骨质疏松症和/或BMD减低或减少其发生的危险。因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括给予一种抗雌激素的类似物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予一种抗雌激素的衍生物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予一种抗雌激素的异构体。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予一种抗雌激素的代谢物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予一种抗雌激素的药用可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予一种抗雌激素的药用产物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予一种抗雌激素的水合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予一种抗雌激素的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予一种抗雌激素的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物的任意的组合。

如在此所定义的，名词“异构体”包括但不局限于光学异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等等。

在一个实施方案中，本发明包括使用抗雌激素化合物的各种光学异构体。本领域人员理解本发明的抗雌激素包含至少一个手性中心。因此，本发明的方法所使用的抗雌激素可以以光学活性或外消旋的形式独立存在。一些化合物可以表现为多态性。本发明包括任何外消旋，光学活性，多态性，或立体异构体形式，或它们的混合物，其中这些形式具有治疗这里所描述的雄激素相关病变的有效特性。在一个实施方案中，抗雌激素是纯(R)-异构体。在另一个实施方案中，抗雌激素是纯(S)-异构体。在另一个实施方案中，抗雌激素是(R)和(S)的混合物。在另一个实施方案中，抗雌激素是包括等量(R)和(S)异构体的外消旋混合物。如何制备光学活性形式在本领域是熟知的(例如，通过利用重结晶技术溶解外消旋形式，通过从光学活性原材料合成，通过手性合成，或通过手性静止期的色析法分离)。

本发明包括有机或无机酸和氨基取代化合物的“药用可接受的盐”，例如柠檬酸和盐酸。本发明也包括这里所描述的化合物的氨基取代物的N-氧化物。也可以利用例如氢氧化钠的无机碱处理苯酚化合物来制备药用可接受的盐。也可以用脂肪酸和芳香族酸制备苯酚化合物酯，例如乙酸酯和苯甲酸酯。

本发明进一步包括抗雌激素衍生物。名词“衍生物”包括但不局限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等等。另外，本发明进一步包括抗雌激素化合物的水合物。名词“水合物”包括但不局限于半水化合物、单水化合物、双水化合物、三水化合物等等。

本发明进一步包括抗雌激素化合物的代谢物。名词“代谢物”指的是通过代谢或一个代谢过程从另一种物质所产生的任何物质。

本发明包括抗雌激素化合物的药用产物。名词“药用产物”指的是一种合适于药用的组合物(药物组合物)，如同在此所定义的。

另外，本发明包括在此所定义的抗雌激素化合物的纯(Z)和(E)异构体以及它们的混合物，以及纯(RR，SS)和(RS，SR)的成对镜象体和它们的混合物。

药物组合物

在一个实施方案中，本发明方法包括施用一种药物组合物，其包括一种抗雌激素和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药用可接受的盐、药用产物、水合物、N-氧化物、或其任意的组合；以及药用可接受的载体。将药物组合物给予患有前列腺癌的男性对象，用于治疗和/或预防雄激素剥夺引起的骨质疏松症和/或BMD减低；用于阻止或抑制雄激素剥夺引起的骨质疏松症和/或BMD减低；和/或减少男性患者发生雄激素剥夺引起的骨质疏松症和/或BMD减低的危险。

在此所使用的“药物组合物”指的是“治疗有效量”的活性成分，也就是抗雌激素，以及药用可接受的载体或稀释物。“治疗有效量”在此指的是能为给定的病变和施用方式提供治疗作用的剂量。

可以经任何本领域人员熟知的方法将含有抗雌激素的药物组合物给予患者，例如胃肠外、肿瘤旁、经粘膜、经皮、肌肉内、静脉内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、颅内、阴道内、或肿瘤内施用。

在一个实施方案中，药物组合物被口服施用，以及被设计为适合于口服施用的制剂，也就是固体或液体制剂。适用的固体口服制剂包括片剂、胶囊、药丸、颗粒、药丸等等。适用的液体口服制剂包括溶液、混悬剂、分散体、乳状液、油等等。在本发明的一个实施方案中，抗雌激素化合物被设计为胶囊。根据本实施方案，本发明的组合物除了抗雌激素活性化合物和惰性载体或稀释物外，还包括一种硬明胶胶囊。

进一步的，在另一个实施方案中，经静脉内、动脉内或肌肉内注射液体制剂来给予药物组合物。适用的液体制剂包括溶液、混悬剂、分散体、乳剂、油等等。在一个实施方案中，经静脉内给予药物组合物，因此该组合物被设计为适合于静脉内施用的制剂。在另一个实施方案中，经动脉内给予药物组合物，因此该组合物被设计为适合于动脉内施用的制剂。在另一个实施方案中，经肌肉内给予药物组合物，因此该组合物被设计为适合于肌肉内施用的制剂。

进一步的，在另一个实施方案中，将药物组合物局部施用到体表，因此它被设计为适合于局部施用的制剂。适用的局部施用制剂包括凝胶、软膏、面霜、洗剂、滴剂等等。对于局部施用，抗雌激素制剂或它们的生理可耐受衍生物，如盐、酯、N-氧化物等被制备和应用为具有或不具有药用载体的生理可接受稀释物中的溶液、混悬剂或乳剂。

进一步的，在另一个实施方案中，药物组合物被作为栓剂施用，例如直肠内栓剂或尿道内栓剂。进一步的，在另一个实施方案中，药物组合物经皮下种植的药丸施用。在另一个实施方案中，药丸在一定时间内提供了抗雌激素制剂的控速释放。

在另一个实施方案中，活性成分以小囊形式转运，尤其是脂质体(见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Treat等，治疗感染性疾病和肿瘤的脂质体，Lopez-Berestein和Fidler，Liss，NY，pp353-365(1989)；Lopez-Berestein，同上，pp317-327；见同上)。

在此所指的“药用可接受的载体或稀释物”是本领域人员所熟知的。载体或稀释物可以是固体载体或固体制剂的稀释物、液体载体或液体制剂的稀释物、或它们的混合物。

固体载体/稀释物包括，但不局限于，口香糖、淀粉(例如谷类淀粉、pregeletanized淀粉)、糖(例如乳糖、甘露糖、蔗糖、葡萄糖)、纤维素物质(例如微结晶纤维素)、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石粉、或它们的混合物。

对于液体制剂，药用可接受的载体可以是水性或非水性溶液、混悬剂、乳剂或油。非水性溶液的实施例为丙烯乙二醇、聚乙二醇、以及可注射的有机酯例如油酸酯。水性载体包括水、乙醇/水溶液、乳剂或混悬剂，包括盐和缓冲介质。油的实施例为石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物质油、橄榄油、向日葵油和鱼肝油。

胃肠外载体(用于皮下、静脉内、动脉内或肌肉内注射)包括氯化钠溶液、Ringer葡萄糖、葡萄糖和氯化钠，乳酸化Ringer和不挥发性油(fixedoil)。静脉内载体包括液体和营养补充剂，电解质补充剂例如基于Ringer葡萄糖的载体等等。实施例为无菌液体例如水和油，有和没有添加表面活性物质和其他可药用佐剂。通常的，水、盐、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，以及乙二醇例如丙烯乙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，尤其是对于注射溶液。油的实施例为那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物质油、橄榄油、向日葵油和鱼肝油。

另外，该组合物可以进一步包括结合剂(例如，阿拉伯胶、谷类淀粉、凝胶、卡波姆、乙基纤维素、口香糖、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)、分解剂(例如，谷类淀粉、土豆淀粉、海藻酸、二氧化硅、croscarmelose sodium、crospovidone、口香糖、淀粉甘醇酸酯钠)、各种pH和离子强度的缓冲剂(例如Tris-HCl、乙酸、磷酸)、例如白蛋白或凝胶的添加剂以阻止表面的吸收、去污剂(例如Tween20、Tween80、Pluronic F68、胆汁酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性物质(例如十二烷基硫酸钠)、穿透增强剂、溶解剂(例如甘油、聚乙烯甘油)、抗氧化剂(例如，花生四烯酸、焦亚硫酸钠、丁羟茴醚)、稳定剂(例如，羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素)、增粘剂(例如，卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、口香糖)、甜味剂(例如，阿司帕坦、柠檬酸)，防腐剂(例如硫柳汞、苯甲醇、对羟苯甲酮酸酯(parabens))、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、流动辅助剂(胶体二氧化硅)、可塑剂(例如，苯二甲酸二乙酯，三乙基柠檬酸)、乳化剂(例如，卡波姆、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物包膜(例如聚羟亚烃或poloxamines)、包膜和薄膜形成剂(例如乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。

在一个实施方案中，所提供的药物组合物是控释的组合物，也就是组合物中的抗雌激素化合物在施用后的一段时间内被释放。控释或恒释化合物包括亲脂长效药剂的制剂(例如脂肪酸、蜡、油)。在另一个实施方案中，组合物是快速释放组合物，也就是组合物中的抗雌激素化合物在施用后被迅速释放。

还在另一个实施方案中，药物组合物可以在控释系统中被释放。例如利用静脉内输注、植入的渗透泵、经皮粘片、脂质体或其他施用方式施用。在一个实施方案中，也可以适用泵(见Langer，supra；Sefton，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald et al.，Surgery 88：507(i980)；Saudek etal.，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可以适用聚合物材料。还在另一个实施方案中，控释系统可以被放置在治疗靶点的近端，例如脑部，因此只需要全身剂量的一部分(见，例如Goodson，控制释放的医学应用supra，vol.2，pp.115-138(1984)。在Langer(Science 249：1527-1533(1990)的综述中讨论了其他控释系统。

本组合物也可以包括将活性材料结合进或结合到聚合物材料的特殊制剂，例如聚乳酸、聚羟乙酸、水凝胶等，或结合到脂质体、微乳剂、微胶粒、单板层状或多板层状载体、红细胞残体、或原生质球)。这些组合物将影响体格状态、溶解度、稳定性、体内释放速度、和体内清除速度。

本发明也包括特殊的包被有聚合物(例如聚羟亚烃或poloxamines)的组合物以及结合有直接对抗组织特异性受体、配体或抗原或结合于组织特异性受体的配体的抗体的化合物。

本发明也包括用水溶性聚合物共价结合所改造的化合物，这些聚合物例如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙烯二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸。已知在静脉内注射后，这些改造化合物比相应的未改造化合物表现出更长的血半衰期(Abuchowski et al.，1981；Newmark et al.，1982；and Katre et al.，1987)。这些改造也可以增加化合物在水性溶液中的溶解度，消除化合物的聚集，增加化合物的物理和化学的稳定性，以及大幅度地减少化合物的免疫原性和反应性。因此，通过给予比未改造化合物更少次数或更小剂量的这些聚合物-化合物可以获得所需的体内生物活性。

制备含有活性成分的药物组合物在本领域是熟知的，例如通过混合、颗粒化或形成片剂的过程。通常将活性的治疗成分和赋形剂混合，这些赋形剂是药物学可接受的以及与活性成分相兼容的。对于口服施用，将抗雌激素制剂或它们的生理可耐受衍生物，例如盐、酯、N-氧化物等与本方法常用的添加剂混合，例如载体、稳定剂、或惰性稀释物，然后通过常用方法转化为合适的施用制剂，例如片剂、包膜片剂、硬或软胶囊、水性、酒精性或油性溶液。对于胃肠外施用，将雌激素药物或它们的生理可耐受衍生物，例如盐、酯、N-氧化物等转化为溶液、混悬剂、乳剂，如果需要，可合用本方法常用的和适用的物质，例如溶解剂或其他物质。

活性成分可以被制成中性药用可接受的盐形式的组合物。药用可接受的盐包括添酸盐(和多肽或抗体分子的游离氨基形成)，它是用无机酸，例如盐酸或磷酸，或有机酸，例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。游离羧基形成的盐也可以来自无机碱，例如氢氧化钠、钾、铵、钙或铁，以及有机碱，例如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、普鲁卡因等。

对于医学应用，抗雌激素的盐是药用可接受的盐。然而，其他盐可以用于制备依照本发明的化合物或它们的药用可接受的盐。本发明的化合物的适当的药用可接受的盐包括添酸盐，它可以例如通过将本发明的化合物溶液和可药用酸溶液混合形成，这些酸例如盐酸、硫酸、甲磺酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。

如同在此所定义的，“接触”指的是将本发明的抗雌激素化合物引入到试管、烧瓶、组织培养物、芯片、阵列、平板、微平板、毛细管等内的含有酶的样本中，在能有效地允许抗雌激素结合于酶的温度和时间内孵育。将标本和抗雌激素或其他特异性结合成分接触的方法对于本领域人员是已知的，可以根据所运行方法的类型来选择方法。孵育方法也是标准的并被本领域人员所熟知的。

在另一个实施方案中，名词“接触”指的是将本发明的抗雌激素成分引入到接受治疗的对象中，允许该抗雌激素化合物在体内和雌激素受体相接触。

名词“治疗”在此指的是预防性治疗以及缓解疾病治疗。名词“减少”、“阻止”和“抑制”在此有着共同的意思，意思是减少或降低。名词“进展”在此指的是范围或严重程度的增加、紧张、或恶化。名词“复发”在此指的是疾病在缓解后再次发作。

名词“施用”在此指的是将本发明的抗雌激素化合物和一对象相接触。在此，施用可以是在体外完成的，例如在试管中，或在体内，例如在细胞中或活有机体的组织中，例如人。在一个实施方案中，本发明包括将本发明的化合物施用于对象。

在一个实施方案中，本发明的方法包括给予一种作为唯一活性成分的抗雌激素化合物。然而，也包含于本发明范围内是用于激素治疗的方法，用于治疗前列腺癌的方法，用于延缓前列腺癌进展的方法，以及用于预防和/或治疗前列腺癌复发的方法，它包括给予联合有一种或多种治疗药物的抗雌激素化合物。这些药物包括但不局限于：LHRH类似物、可逆性抗雄激素药物(例如比卡鲁胺(bicalutamide)或氟他胺(flutamide))，附加的抗雌激素制剂、抗肿瘤药物、5-α还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、孕激素、选择性雄激素受体调节剂(SARMS)或通过其他核激素受体起效的药物。

因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素，以及联合有LHRH类似物的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素，以及联合有可逆性抗雄激素药物的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素，以及联合有附加的抗雄激素药物的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素，以及联合有抗肿瘤药物的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素，以及联合有5-α还原酶抑制剂的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素，以及联合有芳香酶抑制剂的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素，以及联合有孕激素的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素，以及联合有SARM的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素，以及联合有通过其他核激素受体起效的药物的组合物和药物组合物。

本发明有着各种剂量范围的实施方案。剂量可以是在1-80mg/天的范围内。剂量可以是在5-80mg/天的范围内。在另一个实施方案中，剂量是在35-66mg/天的范围内。在另一个实施方案中，剂量是在20-60mg/天的范围内。在另一个实施方案中，剂量是在40-60mg/天的范围内。在另一个实施方案中，剂量是在45-60mg/天的范围内。在另一个实施方案中，剂量是在15-25mg/天的范围内。在另一个实施方案中，剂量是在55-65mg/天的范围内。在一个实施方案中，剂量为20mg/天。在另一个实施方案中，剂量为40mg/天。在另一个实施方案中，剂量为40mg/天。

以下的实施例用于更好的说明本发明优选的实施方案。但是，它们绝不应当被认为是限制了本发明宽广的范围。

试验详情部分

实施例1

托瑞米芬对人男性对象骨转换的影响

在确认托瑞米芬是否有抗前列腺癌的化学预防作用的IIa期临床试验中，用60mg/d托瑞米芬治疗18例高度前列腺上皮内肿瘤(HGPIN)4个月。在第120天，血清钙从基础水平显著下降(平均-0.12，p＝0.005)，在第60天和第120天，碱性磷酸酶比基础水平有显著下降(第60天平均＝-18.7，第120天为-21.0，两者都p＜0.001)。

这些临床数据显示抗雌激素的托瑞米芬表现出了对骨的雌激素源作用并正性地影响男性的骨转化标记物。

实施例2：托瑞米芬对雄性鼠骨的影响

药物输送体系

用Durect公司(Cupertino，CA)生产的ALZA泵输送测试药物、阳性对照和安慰剂。利用适当的外科技术将泵种植在皮下囊中。本研究所使用的泵在30天内以连续的速度传递药物，其中以1.8mg/d(2mL泵)释放托瑞米芬和以70μg/d释放17-β-雌二醇(阳性对照)。该泵生产商所提供的数据证实可在28d时间内具有恒定的药物传递速度，并表明预期该恒定速度可保持到更长的时间。将动物麻醉，并在31天，61天和91天分别为每个剂量组种植泵，以在120天内提供药物传递。研究中的每个动物都种植了皮下药片以控制与种植手术相关的潜在的混杂变量。

研究组

本试验中使用体重为将近0.35kg的成年雄性Sprague-Dawley鼠(研究开始时为14周大)。本研究采用了5个测试组，每组12只鼠。治疗组包括安慰剂对照(阉割的和假装被手术的)、17-β-雌二醇(阉割的)和托瑞米芬(阉割的和假装被手术的)。在第60天和120天处死每组治疗组中的5只动物，并测定骨代谢标记物，以及收集骨用于测定生物力学强度和密度。

表1 托瑞米芬对骨作用的治疗组

分组	药物	假手术	阉割	动物数目	处死方案(天)
						1	安慰剂对照	√		5	60
2	安慰剂对照	√		5	120
						3	托瑞米芬(1.75mg/d)	√		5	60
4	托瑞米芬(1.75mg/d)	√		5	120
						5	雌二醇(0.07mg/d)		√	5	60
6	雌二醇(0.07mg/d)		√	5	120
						7	安慰剂对照		√	5	60
8	安慰剂对照		√	5	120
						9	托瑞米芬(1.75mg/d)		√	5	60
10	托瑞米芬(1.75mg/d)		√	5	120

观察

临床观察：急性笼边观察并每周记录一次(每天检查笼子记录任何异常)。观察对生命功能的作用。用肌肉内注射氯胺酮/赛拉嗪(87/13)麻醉发现垂死或出现急性中毒征象的任何动物，并利用腹主动脉放血将其处死。

体重：每周测量三次并平均一次体重。

在第60和120天将动物处死。每次处死包括来自每个治疗组的5只鼠，用2只动物在30，60，90和120天确定血浆中的药物(指的是表1中所分配的治疗和处死组)。用肌肉内注射氯胺酮/赛拉嗪(87/13)麻醉发现垂死或出现急性中毒征象的任何动物，并利用腹主动脉放血将其处死。在放血过程中收集血液以收集血清。

用血清标记物评价骨重建以分析治疗鼠的骨吸收和骨形成。表2中所列举的试验说明了骨重建分类和分析所需的血清量。在AniLytics，Inc.(Gaithersburg，MD)进行血钙、磷、胆红素和肌酐水平的血清生化分析。

表2 测定鼠的骨重建血清标记物

除了血液，收集包括股骨的标本。

标本收集除了血液还包括股骨。血液用于加工血清。血清是aliquote并冷冻于-80℃直到分析。在GTx公进行骨钙蛋白水平(骨形成标记物)和c-端肽(骨吸收标记物)的血清测定。从每只动物中取出股骨后，将外围组织剥离，并储存于-20℃直到进行生物力学强度和骨矿物质密度分析。

随机/指定分组

在研究之前，将10个组进行随机分组治疗，然后动物资源管理处订购了60只12周大的鼠，并进行耳部标记和称重。然后将60只动物随机分成10个治疗组，每组6只。卡方检验用于评价体重之间有无显著差异(平均体重的10％以内是可接受的)。动物数已经受限以及不能被进一步限制。如果有显著差异，它应当被备注提醒，但不进行分配上的改动。骨参数没有被体重所标准化。以绝对值报告骨参数值，并根据比较于适当对照组的组的平均值进行评价。

化合物

测试药物1：

鉴定：托瑞米芬

描述：白色结晶粉末，提取自作为活性成分的托瑞米芬片剂

测试药物2(阳性对照)：

鉴定：17-β-雌二醇(Sigma Aldrich，用于实验室研究)

实施例3

托瑞米芬对雄性鼠的骨密度和骨重建的血清标记物的作用

本研究的目的是确定将托瑞米芬给予雄性鼠是否是骨节余的，目前这可以通过测定提示骨吸收和形成的骨特异性血清标记物水平来确定(其中17-β-雌二醇被作为阳性对照)。也通过骨密度和力学强度测试确定托瑞米芬(以及17-β-雌二醇)对雄激素诱导的骨丢失的作用。

雄性的骨矿物质密度和雌性一样随着年龄而减少已经成为共识。骨矿物质量和密度的减少与骨强度减少油光，并易患骨折。性激素对非生殖组织的多效作用的分子机制刚刚开始被了解，但是明确的是生理浓度的雄激素和雌激素在整个生命周期中对保持骨平衡起到了重要作用。因此，当发生雄激素和/或雌激素剥夺时，造成骨重建速度加快，这使得骨吸收和骨合成的平衡倾向于吸收，造成骨质的过度流失。在雄性中，成熟期的性激素的天然减少(雄激素的直接减少以及低水平的来源于周围雄激素芳香化的雌激素)与骨脆性相关。这种影响在已经被阉割的雄性中也可观察到。既往的鼠的研究表明选择性雌激素受体调节剂(SERM)药物治疗对雄激素缺乏雄鼠的骨矿物质密度有正性作用以及骨质可以被保持或甚至增加(Broulik，Horm Metab Res，2000；32：181-184)。在人类，认为这种处理可以终止骨质疏松症的发生或至少减少它的严重程度。重要的，最近的人类数据表明老年男性的雌激素缺乏对于短期的骨转变比雄激素缺乏是更为关键的。相信选择性雌激素受体调节剂托瑞米芬(商品名为Acapodene^TM和属名为托瑞米芬)与其他非甾体类抗雌激素(例如他莫昔芬)比较有着相似的建骨作用，并且对于老年男性将是预防骨质疏松症和保持骨密度的临床有效药物。这里使用的模型是睾丸切除术模型，它是用于模仿例如前列腺癌的LHRH拮抗剂治疗造成的雄激素剥夺类型的试验模型。

材料和方法

研究设计

将14周大的雄性Sprague-Dawley鼠(Harlan Sprague Dawley)用于研究。它们被随机分成5组：假手术后仅用载体(安慰剂，或P)、睾丸切除术(Orx)后仅用载体、假手术后用托瑞米芬(5mg/kg/day)、睾丸切除术后用托瑞米芬、以及睾丸切除术后用17-β-雌二醇(0.5mg/kg/day)。用Alzet泵皮下给予测试药物。每30天重新安置泵直到研究结束。在治疗后60和120天，分别处理每组中的5到6只鼠，收集股骨，剥离周围软组织和肌肉，并-80℃下分别储存于聚丙烯小瓶中直到进行骨密度和力学强度测试的分析。此外，在15、30、60、90和120天收集血清以测定骨代谢标记物和进行血清化学检测。

收集后，将血清分成三份并储存于-80℃直到分析。125μl用于AniLytics，Gaithersburg，MD进行的血清生化检测(骨特异性碱性磷酸酶、钙、磷、肌酐和胆红素)。100μl用于血清鼠骨钙蛋白ELISA和血清C-末端端肽s的RatLaps ELISA测定。剩余的收集的血清留下用于必要时的重复测定。

将骨从软组织和肌肉中剥离出来并在-80℃分别储存于15ml小瓶中，直到进一步测定。

鼠血清的骨转换标记物的分析

血清RatLaps ELISA，Osteometer BioTech A/S，Denmark

每个测定用双复孔进行，每个用20μ血清以及标准物和对照物。简单的，每孔用100μl生物素结合的RatLaps抗原孵育30分钟，洗涤条，并往适当的孔中加入20μl标准、对照和未知标本，之后加入100μl初级抗体(对抗合成肽EKSQDGGR的多克隆抗体，特异于鼠I型胶原的C末端端肽阿尔法链的一部分)。4℃下过夜孵育后，洗涤孔，每个孔中加入100μl过氧化物酶结合的山羊抗兔IgG抗体并孵育60分钟。洗涤条后，每个孔中加入100μl显色底物溶液，15分钟后终止反应并在450nm测定吸光度。计算双复孔吸光度值的平均值，利用4-参数逻辑曲线fit绘制标准曲线。用interpolation确定样本的RatLaps浓度。

鼠骨钙蛋白EIA，生物医学技术，MA

该测定特异于鼠骨钙蛋白，可识别羧基化和去羧基化鼠骨钙蛋白。将抗骨钙蛋白N-末端区域的单克隆抗体结合于聚苯乙烯孔。本测定用双复孔进行。将100μl标准、对照和1到20稀释的标本加入到合适的孔中并在4℃孵育过夜。洗涤条后，加入100μl对鼠骨钙蛋白的C末端高度特异的山羊多克隆抗体并在37℃孵育60分钟。洗涤后，加入100μl过氧化物酶结合的驴抗山羊IgG抗体并在22℃暗处孵育30分钟。反应结束后，在450nm测定吸光度。利用4-参数逻辑曲线fit绘制标准曲线，通过interpolation确定样本的骨钙蛋白浓度。

骨分析方法学

周围定量性计算机断层扫描(pQCT)

将右侧股骨用于使用Stratec XCT-RM和相关软件(StratecMedizintechnik GmbH，Pforzheim，Germany.Software version 5.40 C)进行的pQCT分析。在两个部位扫描股骨，分别是从股骨远端测定的股骨总长度的20％和50％处。用探查性图像确定位置，记录了两个来自与股骨干长径垂直的0.5mm薄片的扫描结果。

力学测定

利用材料测定系统(Model 5501 RInstron Corp.，Canton，MA)，在右侧股骨进行了两种类型的力学测定。利用力学软件(Merlin ll，Instron Corp.)收集负重和延伸曲线。利用一个5kN负重单元以恒定的6mm/min的负重速度进行所有试验。在Turner和Burr(Bone，1993；14：595-608)以及Ke等et al(Bone，1998；23，249-255)中描述了该测定的一般性应用。

远端股骨的压迫试验

用压迫试验确定远端股骨的力学特性。

利用缓速的钻锯在恒定的盐水冲洗下取出远端condyle的直接近端的3mm片断作为远端股骨测试样本。用电子测径器测定骨的平均前/后直径(a)、内/外直径(b)以及高度(h)。从负重和延伸曲线获得外在参数、最大负重(Fu)、硬度(S)和能(W)。从测定值中计算出以下的内在参数：横断面面积(CSA)＝(π*a*b)/4；极限强度(σ)＝F_u/CSA；弹性系数(E)＝S/(CSA/h)；强度(T)＝W/(CSA*h)。

结果/讨论

骨转换的血清标记物的分析

骨转换标记物对于临床科学家已经是一种监测骨活性的有效的，准确的工具。最终的，评价针对于骨质疏松症治疗和预防的新治疗的最好的结果的数据是显示出骨本身的质量的改善。然而，因为骨转换标记物的改变和骨强度测定有着很好的相关性，所以在本研究中，我们分析了C-端肽(C-telopeptide)和骨钙蛋白作为暂时分析和补充的数据以支持治疗的有效性。

I型胶原的C-端肽

如图1所示，睾丸切除的动物的C-端肽水平相应地比安慰剂的15和30天组轻微增加了22和9.5％，这说明阉割后，骨吸收活性增加以及I型胶原被降解，伴有含交连分子的片断被释放到血中。进一步的，用托瑞米芬和阳性对照，17-β-雌二醇治疗睾丸切除动物，将C-端肽水平减少到或低于对照值(也就是，未睾丸切除的、安慰剂治疗的动物)，并且对于17-β-雌二醇组，30天的治疗趋于显著差异。

因为托瑞米芬和17-β-雌二醇减少了血清C-端肽的水平，数据表明这些药物作用于预防雄激素剥夺诱导的骨的吸收。

骨钙蛋白

同其他发表的文献一样，申请者发现阉割提高了骨钙蛋白水平。托瑞米芬显著地减少阉割动物的骨钙蛋白水平到完全对照水平(15天p＜0.05以及30天p＜0.02，图2A)。阉割15天后骨钙蛋白水平的增加最为明显，即使托瑞米芬和17-β-雌二醇连续显著地减少骨钙蛋白水平到低于完全对照鼠直到120天(图2B)。这些结果说明睾丸切除后雄性的骨合成速度是提高的以代偿增加的吸收活性。17-β-雌二醇和选择性雌激素受体调节剂托瑞米芬稳定了骨吸收和合成过程，因此减少了总的血清中可测定的骨钙蛋白水平。

骨的生物力学分析

阉割造成的雄激素缺乏已经被用作为雄性骨质疏松症的模型。在这个模型中，绝大多数的骨质丢失发生在松质骨。为了进一步了解托瑞米芬对骨矿物密度和力学强度的作用，活体研究期结束后收集骨并送到SkeleTech(Bothell，WA)测定。在分析前将所有的骨浸泡于生理盐水中。用SAS软件(SAS Institute，Cary，NC)进行统计学分析。进行One-way方差分析(组)。用治疗组2(阉割后+安慰剂)作为参考组，Dunnett方法确定每个组的差异。p值＜0.05认为差异显著。其中适当的，p值＜0.1被认为是一种趋势(当治疗结果是在阳性对照的方面)。

远端右侧股骨松质骨的pQCT

比较于假手术动物，Orx动物的总的骨矿物质量和密度是更低的，尽管没有统计学显著差异。托瑞米芬和17-β-雌二醇治疗表现出减少了总的骨面积以及增加了总的骨矿物质密度。Orx动物的松质骨矿物质量和密度比假手术动物低34％。托瑞米芬部分预防了这种减少，其中17-β-雌二醇能完全预防这种松质骨的丢失。没有任何一个生成的参数和Orx组有着统计学显著差异是因为小的样本量和测定结果的大的差异。表3总结了这些结果。

表3：远端右侧股骨松质骨pQCT总结

P＜0.05对TG2

n.s.＝无显著差异

n.a.＝不适用的

远端股骨的压迫试验

在远端股骨测试了力学强度，这是松质骨富集的部位。比较于假手术动物，Orx动物的最大负重、硬度、极限强度和弹性系数都是更低的。托瑞米芬对Orx动物的治疗将各个参数的水平改善到比假手术动物更佳的水平。17-β-雌二醇治疗显示这些参数值的统计学显著改善。如同pQCT数据中所预期的，托瑞米芬和17-β-雌二醇治疗的动物的横断面面积有所减少，表4中总结了这些结果。

表4远端右侧股骨压迫试验的总结

P＜0.05对TG2

n.s.＝无显著差异

n.a.＝不适用的

总结

雄激素缺乏模型动物有着血清骨吸收标记物C-端肽和骨钙蛋白水平的增高。阉割后，用托瑞米芬和17-β-雌二醇治疗显著地减少了这些血清标记物水平。进一步的，雄激素缺乏造成松质骨矿物质量和密度的34％的丢失。重要的，应用托瑞米芬部分预防了这种丢失。如同预期的那样，雌激素对预防雄激素缺乏造成的松质骨丢失是非常有效的。此外，远端股骨的压迫试验表明用托瑞米芬治疗改善了睾丸切除组的强度参数，以及雌激素治疗有着统计学差异的改善。这些测定是与该部位的总骨矿物质是部分相关的。总而言之，这里的数据提示选择性雌激素受体调节剂托瑞米芬对进行雄激素剥夺治疗的患有前列腺癌的男性对象的骨改善有着正性作用。

本领域人员可以明了本发明并不局限于在此具体说明和阐述的内容。

Claims (48)

1.有效量的托瑞米芬、其药物学可接受的盐、药用产物、水合物、或其任意的组合在制备一种用于治疗患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨质疏松症的药物中的用途。

2.根据权利要求1的用途，其中所述药物还包括药用可接受的载体。

3.根据权利要求2的用途，其中所述药物被配制成适于给所述对象静脉内、动脉内或肌肉内注射的形式；适于给所述对象皮下埋植的药丸；适于给所述对象口服施用的形式；或适于在所述对象的皮肤表面局部使用的形式。

4.根据权利要求2的用途，其中所述药物被配制为药丸、片剂、胶囊、溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶、霜剂或栓剂。

5.有效量的托瑞米芬、其药物学可接受的盐、药用产物、水合物、或其任意的组合在制备一种用于预防患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨质疏松症的药物中的用途。

6.根据权利要求5的用途，其中所述药物还包括药用可接受的载体。

7.根据权利要求6的用途，其中所述药物被配制成适于给所述对象静脉内、动脉内或肌肉内注射的形式；适于给所述对象皮下埋植的药丸；适于给所述对象口服施用的形式；或适于在所述对象的皮肤表面局部使用的形式。

8.根据权利要求6的用途，其中所述药物被配制为药丸、片剂、胶囊、溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶、霜剂或栓剂。

9.有效量的托瑞米芬、其药物学可接受的盐、药用产物、水合物、或其任意的组合在制备一种用于阻止或抑制患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨质疏松症的药物中的用途。

10.根据权利要求9的用途，其中所述药物还包括药用可接受的载体。

11.根据权利要求10的用途，其中所述药物被配制成适于给所述对象静脉内、动脉内或肌肉内注射的形式；适于给所述对象皮下埋植的药丸；适于给所述对象口服施用的形式；或适于在所述对象的皮肤表面局部使用的形式。

12.根据权利要求10的用途，其中所述药物被配制为药丸、片剂、胶囊、溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶、霜剂或栓剂。

13.有效量的托瑞米芬、其药物学可接受的盐、药用产物、水合物、或其任意的组合在制备一种用于减少患有前列腺癌的男性对象发生由雄激素剥夺引起的骨质疏松症的危险的药物中的用途。

14.根据权利要求13的用途，其中所述药物还包括药用可接受的载体。

15.根据权利要求14的用途，其中所述药物被配制成适于给所述对象静脉内、动脉内或肌肉内注射的形式；适于给所述对象皮下埋植的药丸；适于给所述对象口服施用的形式；或适于在所述对象的皮肤表面局部使用的形式。

16.根据权利要求14的用途，其中所述药物被配制为药丸、片剂、胶囊、溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶、霜剂或栓剂。

17.有效量的托瑞米芬、其药物学可接受的盐、药用产物、水合物、或其任意的组合在制备一种用于治疗患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨矿物质密度(BMD)丢失的药物中的用途。

18.根据权利要求17的用途，其中所述药物还包括药用可接受的载体。

19.根据权利要求18的用途，其中所述药物被配制成适于给所述对象静脉内、动脉内或肌肉内注射的形式；适于给所述对象皮下埋植的药丸；适于给所述对象口服施用的形式；或适于在所述对象的皮肤表面局部使用的形式。

20.根据权利要求18的用途，其中所述药物被配制为药丸、片剂、胶囊、溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶、霜剂或栓剂。

21.有效量的托瑞米芬、其药物学可接受的盐、药用产物、水合物、或其任意的组合在制备一种用于预防患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨矿物质密度(BMD)丢失的药物中的用途。

22.根据权利要求21的用途，其中所述药物还包括药用可接受的载体。

23.根据权利要求22的用途，其中所述药物被配制成适于给所述对象静脉内、动脉内或肌肉内注射的形式；适于给所述对象皮下埋植的药丸；适于给所述对象口服施用的形式；或适于在所述对象的皮肤表面局部使用的形式。

24.根据权利要求22的用途，其中所述药物被配制为药丸、片剂、胶囊、溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶、霜剂或栓剂。

25.有效量的托瑞米芬、其药物学可接受的盐、药用产物、水合物、或其任意的组合在制备一种用于阻止或抑制患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨矿物质密度(BMD)丢失的药物中的用途。

26.根据权利要求25的用途，其中所述药物还包括药用可接受的载体。

27.根据权利要求26的用途，其中所述药物被配制成适于给所述对象静脉内、动脉内或肌肉内注射的形式；适于给所述对象皮下埋植的药丸；适于给所述对象口服施用的形式；或适于在所述对象的皮肤表面局部使用的形式。

28.根据权利要求26的用途，其中所述药物被配制为药丸、片剂、胶囊、溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶、霜剂或栓剂。

29.有效量的托瑞米芬、其药物学可接受的盐、药用产物、水合物、或其任意的组合在制备一种用于减少患有前列腺癌的男性对象发生由雄激素剥夺引起的骨矿物质密度(BMD)丢失的危险的药物中的用途。

30.根据权利要求29的用途，其中所述药物还包括药用可接受的载体。

31.根据权利要求30的用途，其中所述药物被配制成适于给所述对象静脉内、动脉内或肌肉内注射的形式；适于给所述对象皮下埋植的药丸；适于给所述对象口服施用的形式；或适于在所述对象的皮肤表面局部使用的形式。

32.根据权利要求30的用途，其中所述药物被配制为药丸、片剂、胶囊、溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶、霜剂或栓剂。

33.有效量的托瑞米芬、其药物学可接受的盐、药用产物、水合物、或其任意的组合在制备一种用于治疗患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨折的药物中的用途。

34.根据权利要求33的用途，其中所述药物还包括药用可接受的载体。

35.根据权利要求34的用途，其中所述药物被配制成适于给所述对象静脉内、动脉内或肌肉内注射的形式；适于给所述对象皮下埋植的药丸；适于给所述对象口服施用的形式；或适于在所述对象的皮肤表面局部使用的形式。

36.根据权利要求34的用途，其中所述药物被配制为药丸、片剂、胶囊、溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶、霜剂或栓剂。

37.有效量的托瑞米芬、其药物学可接受的盐、药用产物、水合物、或其任意的组合在制备一种用于预防患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨折的药物中的用途。

38.根据权利要求37的用途，其中所述药物还包括药用可接受的载体。

39.根据权利要求38的用途，其中所述药物被配制成适于给所述对象静脉内、动脉内或肌肉内注射的形式；适于给所述对象皮下埋植的药丸；适于给所述对象口服施用的形式；或适于在所述对象的皮肤表面局部使用的形式。

40.根据权利要求38的用途，其中所述药物被配制为药丸、片剂、胶囊、溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶、霜剂或栓剂。

41.有效量的托瑞米芬、其药物学可接受的盐、药用产物、水合物、或其任意的组合在制备一种用于阻止或抑制患有前列腺癌的男性对象的由雄激素剥夺引起的骨折的药物中的用途。

42.根据权利要求41的用途，其中所述药物还包括药用可接受的载体。

43.根据权利要求42的用途，其中所述药物被配制成适于给所述对象静脉内、动脉内或肌肉内注射的形式；适于给所述对象皮下埋植的药丸；适于给所述对象口服施用的形式；或适于在所述对象的皮肤表面局部使用的形式。

44.根据权利要求42的用途，其中所述药物被配制为药丸、片剂、胶囊、溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶、霜剂或栓剂。

45.有效量的托瑞米芬、其药物学可接受的盐、药用产物、水合物、或其任意的组合在制备一种用于减少患有前列腺癌的男性对象发生由雄激素剥夺引起的骨折的危险的药物中的用途。

46.根据权利要求45的用途，其中所述药物还包括药用可接受的载体。

47.根据权利要求46的用途，其中所述药物被配制成适于给所述对象静脉内、动脉内或肌肉内注射的形式；适于给所述对象皮下埋植的药丸；适于给所述对象口服施用的形式；或适于在所述对象的皮肤表面局部使用的形式。

48.根据权利要求46的用途，其中所述药物被配制为药丸、片剂、胶囊、溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶、霜剂或栓剂。

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