ES2319785T3 - Prevencion y tratamiento de osteoporosis inducida por privacion de androgenos. - Google Patents
Prevencion y tratamiento de osteoporosis inducida por privacion de androgenos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2319785T3 ES2319785T3 ES05028100T ES05028100T ES2319785T3 ES 2319785 T3 ES2319785 T3 ES 2319785T3 ES 05028100 T ES05028100 T ES 05028100T ES 05028100 T ES05028100 T ES 05028100T ES 2319785 T3 ES2319785 T3 ES 2319785T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- bone
- serm
- androgen
- administration
- toremifene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/01—Hydrocarbons
- A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
- A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
- A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
El uso de un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM), para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la osteoporosis inducida por privación de andrógenos en un sujeto masculino que tiene cáncer de próstata.
Description
Prevención y tratamiento de osteoporosis
inducida por privación de andrógenos.
Esta invención se refiere a reducir la
incidencia, inhibición, supresión, prevención y tratamiento de la
osteoporosis inducida por la privación de andrógenos en los hombres
que sufren de cáncer de próstata. Más particularmente, esta
invención se refiere a un modulador selectivo del receptor de
estrógeno (SERM) y/o sus análogos, derivados, isómeros,
metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables, productos
farmacéuticos, hidratos, N-óxidos, o cualquier combinación de los
mismos para tratar, prevenir, suprimir, inhibir, o reducir el riesgo
de desarrollar osteoporosis inducida por la privación de andrógenos
en un sujeto masculino que sufre de cáncer de próstata.
Está bien establecido que la densidad mineral
del hueso de los hombres disminuye con la edad. La cantidad menor
de contenido mineral del hueso y la menor densidad del hueso se
correlacionan con fuerza del hueso disminuida y predisponen a la
fractura. Los mecanismos moleculares que subyacen los efectos
pleiotrópicos de las hormonas sexuales en los tejidos no
reproductivos se están solo empezando a comprender, pero está claro
que las concentraciones fisiológicas de los andrógenos y estrógenos
juegan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis
del hueso a través del ciclo vital. Consecuentemente, cuando ocurre
la privación del andrógeno o estrógeno, hay un aumento resultante
en la velocidad de remodelación del hueso que inclina el balance de
la resorción y formación a favor de la resorción, contribuyendo en
conjunto a una pérdida de masa ósea. En los machos, el decline
natural de las hormonas sexuales en la madurez (decline directo de
los andrógenos así como concentraciones más bajas de estrógenos
derivados de la aromatización periférica de los andrógenos) está
asociado con la fragilidad de los huesos. Este efecto se observa
también en machos que han sido castrados.
El cáncer de próstata es uno de los cánceres no
cutáneos más frecuentemente diagnosticados entre hombres en los
Estados Unidos. Una de las aproximaciones para el tratamiento de
cáncer de próstata es la privación de andrógenos. La hormona sexual
del hombre, la testosterona, estimula el crecimiento de las células
prostáticas cancerosas y, por tanto, es el combustible primario
para el crecimiento del cáncer de próstata. El objetivo de la
privación de andrógenos es disminuir la estimulación por
testosterona de las células prostáticas cancerosas. La testosterona
normalmente se produce por los testículos en respuesta a la
estimulación por una señal hormonal de la llamada hormona
luteneizante (LH) que a su vez es estimulada por la hormona que
libera a la hormona luteneizante (LH-RH). La
privación de andrógenos se consigue o quirúrgicamente por la
orquidectomía bilateral o químicamente mediante agonistas de
LH-RH (LHRH) con o sin antiandrógenos no
esteroídicos.
Estudios recientes sugieren que la privación
temprana de andrógenos en pacientes con enfermedad micro metastática
puede realmente prolongar la supervivencia [Messing EM, et
al (1999), N Engl J Med 34, 1781-1788;
Newling (2001), Urology 58 (Suplemento 2A),
50-55]. Además, la privación de andrógenos se está
empleando en numerosos nuevos escenarios clínicos, que incluyen
terapia neoadyuvante antes de la prostactomía radical, la terapia
adyuvante a largo término para pacientes con riesgo alto de
recurrencia después de radiación u operación quirúrgica, terapia
neoadyuvante por radiación, y tratamiento de la recurrencia
bioquímica que sigue a la radiación u operación quirúrgica
[Carroll, et al (2001), Urology 58,
1-4; Horwitz EM, et al (2001), Int J
Radiant Oncol Biol Phi Mar 15; 49(4),
947-56]. De modo que, más pacientes de cáncer de
próstata han llegado a ser candidatos y se están tratando por
ablación de andrógenos. Además, estos pacientes de cáncer de
próstata se están tratando más temprano y por más tiempo que en el
pasado, lo que en algunos casos puede ser por tanto tiempo como 10
ó más años de terapia de privación de andrógenos.
Desafortunadamente, la terapia de privación de
andrógenos está sembrada de efectos secundarios significativos, que
incluyen golpes de calor, ginecomastia, osteoporosis, disminución de
masa muscular magra, depresión y otros cambios de humor, pérdida de
la libido, y disfunción eréctil [Stege R (2000), Prostate
Suppl 10, 38-42]. Consecuentemente, las
complicaciones del bloqueo del andrógeno contribuye ahora
significativamente a la morbilidad, y en algunos casos la
mortalidad, de los hombres que sufren de cáncer de próstata.
Dado que se están tratando hoy más pacientes por
privación a largo término de andrógenos, la osteoporosis ha llegado
a ser un efecto secundario clínicamente importante en los hombres
que sufren de cáncer de próstata tratados con la privación de
andrógenos. La pérdida de densidad mineral del hueso (BMD) ocurre en
la mayoría de los pacientes que están siendo tratados por privación
de andrógenos a los 6 meses.
Nuevas aproximaciones innovativas se necesitan
urgentemente tanto a nivel de ciencia básica como a nivel clínico
para disminuir la incidencia de la osteoporosis inducida por la
privación de andrógenos en hombres que sufren de cáncer de
próstata.
El documento de patente de los Estados Unidos US
5.610.150 se refiere a un método para tratar enfermedades
relacionadas con los andrógenos tales como el cáncer de próstata en
animales macho de sangre caliente, particularmente a una terapia de
combinación que comprende administrar un antiandrógeno en asociación
con un inhibidor de la biosíntesis de esteroides sexuales a dichos
animales.
El documento de patente internacional WO
00/07576 se refiere a métodos de tratamiento de enfermedades
dependientes de los esteroides sexuales basados en el uso de
inhibidores de los enzimas envueltos en la biosíntesis de los
esteroides sexuales a partir de precursores naturales. En
particular, se describen inhibidores que reducen la producción
natural de andrógenos tales como testosterona y
dihidrotestosterona.
Esta invención se refiere a un SERM y/o sus
análogos, derivados, isómeros, metabolitos, sales farmacéuticamente
aceptables, productos farmacéuticos, hidratos, N-óxidos, o cualquier
combinación de los mismos para tratar osteoporosis inducida por la
privación de andrógenos en un sujeto masculino que sufre de cáncer
de próstata en donde el SERM se administra en una cantidad eficaz
para tratar la osteoporosis inducida por la privación de andrógenos
en dicho sujeto.
Esta invención se refiere a un SERM y/o sus
análogos, derivados, isómeros, metabolitos, sales farmacéuticamente
aceptables, productos farmacéuticos, hidratos, N-óxidos, o cualquier
combinación de los mismos para prevenir la osteoporosis inducida
por la privación de andrógenos en un sujeto masculino que sufre de
cáncer de próstata en donde el SERM se administra en una cantidad
eficaz para prevenir la osteoporosis inducida por la privación de
andrógenos en dicho sujeto.
Esta invención se refiere a un SERM y/o sus
análogos, derivados, isómeros, metabolitos, sales farmacéuticamente
aceptables, productos farmacéuticos, hidratos, N-óxidos, o cualquier
combinación de los mismos para suprimir o inhibir la osteoporosis
inducida por la privación de andrógenos en un sujeto masculino que
sufre de cáncer de próstata en donde el SERM se administra en una
cantidad eficaz para suprimir o inhibir la osteoporosis inducida
por la privación de andrógenos en dicho sujeto.
Esta invención se refiere a un SERM y/o sus
análogos, derivados, isómeros, metabolitos, sales farmacéuticamente
aceptables, productos farmacéuticos, hidratos, N-óxidos, o cualquier
combinación de los mismos para reducir el riesgo de desarrollar la
osteoporosis inducida por la privación de andrógenos en un sujeto
masculino que sufre de cáncer de próstata en donde el SERM se
administra en una cantidad eficaz para reducir el riesgo de
desarrollar la osteoporosis inducida por la privación de andrógenos
en dicho sujeto.
En una realización, el modulador selectivo del
receptor de andrógenos (SERM) es un trifeniletileno. En otra
realización, el SERM es toremifeno.
La presente invención proporciona el uso de un
SERM seguro y eficaz para tratar, prevenir, suprimir, inhibir, o
reducir el riesgo de desarrollar osteoporosis inducida por la
privación de andrógenos y es útil para tratar sujetos masculinos
que sufren de cáncer de próstata que tienen un alto riesgo de
desarrollar la osteoporosis inducida por la privación de
andrógenos.
La presente invención se comprenderá y apreciará
más completamente de la descripción detallada a continuación
considerada en conjunción con las figuras del apéndice que se
muestran:
Figura 1: Efecto de toremifeno sobre el
telopéptido C del colágeno I de la rata (ELISA de RatLaps).
Figura 2: Efecto de toremifeno en los niveles de
osteocalcina del suero. A) 10 y 30 días; B) 60 y 120 días.
Esta invención proporciona: 1) el uso de un SERM
y/o sus análogos, derivados, isómeros, metabolitos, sales
farmacéuticamente aceptables, productos farmacéuticos, hidratos,
N-óxidos o cualquier combinación de los mismos para tratar la
osteoporosis inducida por la privación de andrógenos en un sujeto
masculino que padece de cáncer de próstata; 2) para prevenir la
osteoporosis inducida por la privación de andrógenos en un sujeto
masculino que padece de cáncer de próstata; 3) para suprimir o
inhibir la osteoporosis inducida por la privación de andrógenos en
un sujeto masculino que padece de cáncer de próstata; 4) para
reducir el riesgo de desarrollar osteoporosis inducida por la
privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece de cáncer
de próstata.
Como se explica aquí, los resultados demuestran
que la administración de un antiestrógeno, tal como, por ejemplo
toremifeno, es protector de los huesos. Esto se determina midiendo
las concentraciones de los marcadores específicos del hueso en el
suero que indican la resorción y formación de hueso. Además, esta
invención demuestra que un antiestrógeno tal como por ejemplo
toremifeno (y/o
17-\beta-estradiol), incrementa la
densidad mineral del hueso.
Los moduladores selectivos del receptor de
estrógeno (SERM) y/o sus análogos, derivados, isómeros, metabolitos,
sales farmacéuticamente aceptables, productos farmacéuticos,
hidratos, N-óxidos o cualquier combinación de los mismos tratan,
previenen, suprimen, inhiben o reducen el riesgo de desarrollar
osteoporosis inducida por la privación de andrógenos.
En una realización, los SERMs que están
incluidos en la presente invención incluyen, pero no están limitados
a las siguientes realizaciones: trifenilalquilenos tales como
trifeniletilenos, que incluyen tamoxifeno, droloxifeno, toremifeno,
idoxifeno, clomifeno, enclomifeno y zuclomifeno; derivados de
benzotifeno tales como raloxifeno y LY 353381; derivados de
benzopirano, tales como EM 800 (SCH 57050) y su metabolito EM 652;
derivados de naftaleno tal como lasofoxifeno (CP 336.156); cromanos
tales como levormeloxifeno o sus análogos, derivados, isómeros, o
metabolitos de los mismos, o sus sales farmacéuticamente aceptables,
ésteres, N-óxidos o mezclas de los mismos
Toremifeno es un ejemplo de un compuesto
trifenilalquileno descrito en los documentos de patente de los
Estados Unidos Nos. 4.696.949 y 5.491.173 por Toivola et al.
La administración parenteral y tópica a mamíferos de las
formulaciones que contienen toremifeno están descritas en el
documento de patente de los Estados Unidos Nº 5.571.534 por Jalonen
et al. y en el documento de patente de los Estados Unidos Nº
5.605.700 por Degregorio et al.
Como se contempla aquí, otras realizaciones de
antiestrógenos que se incluyen en la presente invención incluyen
pero no están de ningún modo limitadas a las realizaciones
siguientes: cicladieno, Merck Index, 10 edición #3085 y los
documentos de patente de los Estados Unidos Nº 2.464.203 y Nº
2.465.505; nafoxidina, USAN y USP Dictionary of Drug Names, p 327
(1983); Cl-680, Unlisted Drugs, 28(10): 169
(o) (1976); Cl-628, Unlisted Drugs, 26(7):
106(I) (1974); CN-55.945-27,
o citrato de nitromifeno, Unlisted Drugs, 27(12):
194(n) (1975); R2323 o
13-etil-17a-etini-17B-hidroxigona-4,9,11-trien-3-ona,
Unlisted Drugs, 23(3): 34(b) (1971);
MER-25; U-11, 555A;
U-11.100A; ICI-46.669 y
ICI-46.474; todos mostrados en L. Terenius, et
al., "Aspects on the Mode of Action of Antiestrogens and
Antiprogestrogens," "Hormones and Antagonists". Gynec.
Invest. 3: 98; difenol hidrocriseno; eritro-MEA; y
CN-55.945 de Park Davis; todos descritos por C.
Geynet, et al., "Estrogens and Antiestrogens", Hormones
and Antagonists. Gynec. Invest. 3:12-13 (1972);
ácido alenólico y ciclofenilo, descritos por C. Geynet, et
al., Hormones and Antagonists. Gynec. Invest. 3:17 (1972);
Clorotrianiseno, Merck Index, 10 edición, # 2149; Etamoxitrifetol,
Merck Index, 10 edición, #3668; y triparanol, Merck Index 10
edición, #9541 y el documento de patente de los Estados Unidos Nº
2.914.562.
La osteoporosis es una enfermedad sistémica del
esqueleto, caracterizada por la baja masa ósea y el deterioro del
tejido óseo, con el consiguiente aumento en la fragilidad ósea y la
susceptibilidad a la fractura. En los pacientes de osteoporosis, la
fuerza del hueso es anormal con un aumento por consiguiente del
riesgo de fractura. La osteoporosis disminuye ambos el calcio y la
proteína colágeno normalmente encontrados en el hueso, originando o
una calidad del hueso anormal o una densidad ósea disminuida. Los
huesos que están afectados por la osteoporosis pueden fracturarse
con solamente una caída menor o daño que normalmente no sería causa
de la fractura del hueso. La fractura puede ser tanto en la forma de
rotura (como en una fractura de cadera) o de colapso (como en una
fractura de compresión de la espina dorsal). La espina dorsal, las
caderas, y las muñecas son las áreas comunes de las fracturas de
hueso de la osteoporosis, aunque las fracturas pueden también
ocurrir en otras áreas del esqueleto.
BMD es un cálculo medido de la verdadera masa
del hueso. La cantidad absoluta de hueso como se mide por la
densidad mineral del hueso (BMD) generalmente correlaciona con la
fuerza del hueso y su habilidad para soportar peso. Mediante la
medida de BMD, es posible predecir el riesgo de fractura de la misma
manera que la medida de la presión sanguínea puede ayudar a
predecir el riesgo de accidente vascular.
BMD en una realización puede medirse por
técnicas conocidas de mapeo del contenido mineral del hueso. La
densidad ósea de la cadera, espina dorsal, muñeca, o calcáneo puede
medirse por una variedad de técnicas. El método preferido de medida
de BMD es la densitometría de rayos X de energía dual (DXA). La BMD
de la cadera, la espina dorsal antero posterior (AP), la espina
dorsal lateral, y la muñeca pueden medirse usando esta tecnología.
La medida en uno cualquiera de los sitios predice el riesgo total de
fractura, pero la información sobre un lugar específico es el mejor
predictor de la fractura en este lugar. La tomografía computarizada
cuantitativa (QCT) se utiliza también para medir BMD de la espina
dorsal. Véase por ejemplo, ``Nuclear Medicine: "Quantitative
Procedures" por Wahner H W, Dunn W L, Thorsen H C, et al,
publicado por Toronto Little, Brown & Co., 1983 (véase páginas
107-132). Un artículo titulado "Assessment of
Bone Mineral Part 1" apareció en el Journal of Nuclear Medicine,
páginas 1134-1141, (1984). Otro artículo titulado
"Bone Mineral Density of The Radius" apareció en el volumen
26, Nº 11, (1985) Nov. Journal of Nuclear Medicine en las páginas
13-39. Los resúmenes sobre el uso de las cámaras
gamma para las medidas del contenido mineral de los huesos son (a)
S. Hoory et al, Radiology, Vol. 157 (P), página 87 (1985), y
(b) C. R. Wilson et al, Radiology, Vol. 157 (P), página 88
(1985).
La presente invención proporciona un uso de un
SERM seguro y eficaz para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o
reducir el riego de desarrollar la osteoporosis inducida por la
privación de andrógenos y es particularmente útil para tratar
sujetos masculinos que padecen cáncer de próstata que tienen un
riesgo elevado de desarrollar osteoporosis inducida por privación
de andrógenos. En una realización, el sujeto masculino es un
mamífero. En otra realización, el sujeto masculino es un sujeto
humano.
Además, los SERM presentados aquí son eficaces
para tratar, suprimir o inhibir la osteopenia acompañada por la
pérdida de hueso. "Osteopenia" se refiere a la calcificación
disminuida o densidad disminuida del hueso. Este es un término que
comprende todos los sistemas esqueléticos en los que tal condición
se aprecia.
Como se contempla aquí, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de SERM y/o sus análogos, derivados,
isómeros, metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables, productos
farmacéuticos, hidratos, N-óxidos o combinaciones de los mismos
para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir el riesgo de
desarrollar osteoporosis inducida por privación de andrógenos. Así,
en una realización, el uso de la presente invención comprende
administrar un análogo del SERM. En otra realización el uso de la
presente invención comprende administrar un derivado del SERM. En
otra realización, el uso de la presente invención comprende
administrar un isómero del SERM. En otra realización, el uso de la
presente invención comprende administrar un metabolito del SERM. En
otra realización, el uso de la presente invención comprende
administrar una sal farmacéuticamente aceptable del SERM. En otra
realización, el uso de la presente invención comprende administrar
un producto farmacéutico del SERM. En otra realización, el uso de
la presente invención comprende administrar un hidrato del SERM. En
otra realización, el uso de la presente invención comprende
administrar un N-óxido del SERM. En otra realización, el uso de la
presente invención comprende administrar cualquier combinación de un
análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente
aceptable, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido del SERM.
\newpage
Como se define aquí, el término "isómero"
incluye, pero no está limitado a isómeros ópticos y análogos,
isómeros estructurales y análogos, isómeros conformacionales y
análogos, y similares.
En una realización, esta invención incluye el
uso de varios isómeros ópticos del compuesto SERM. Se apreciará por
aquellos expertos en la técnica que los antiestrógenos de la
presente invención contienen al menos un centro quiral. Según esto,
los SERMs usados en la presente invención pueden existir como, y ser
aislados como, formas ópticamente activas o racémicas. Algunos
compuestos pueden también mostrar polimorfismo. Debe entenderse que
la presente invención incluye cualquier forma racémica, ópticamente
activa polimorfa, o esteroisómera, o mezclas de las mismas cuando
dicha forma posee propiedades útiles en el tratamiento de trastornos
relacionados con los andrógenos descritos en esta solicitud. En una
realización los SERMs son los isómeros (R) puros. En otra
realización los SERMs son los isómeros (S) puros. En otra
realización los SERMs son una mezcla de los isómeros (R) y (S). En
otra realización los SERMs son una mezcla racémica que comprende una
cantidad igual de los isómeros (R) y (S). Es bien conocido en la
técnica como preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por
resolución de la forma racémica con técnicas de recristalización,
con la síntesis a partir de materiales ópticamente activos, con la
síntesis quiral, o con una separación cromatográfica usando una fase
estacionaria quiral).
La invención incluye "sales farmacéuticamente
aceptables" de compuestos sustituidos con grupos amino con ácidos
orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, ácido cítrico y ácido
clorhídrico. La invención incluye también N-óxidos de los
sustituyentes amino de los compuestos descritos en esta solicitud.
Sales farmacéuticamente aceptables pueden también prepararse a
partir de compuestos fenólicos por tratamiento con bases inorgánicas
por ejemplo, hidróxido sódico. También pueden prepararse ésteres de
los compuestos fenólicos con ácidos carboxílicos alifáticos y
aromáticos, por ejemplo ésteres del ácido acético y del ácido
benzoico.
Esta invención incluye además derivados de los
SERMs. El término "derivados" incluye pero no está limitado a
derivados de éter, derivados de ácido, derivados de amida, derivados
de éster y similares. En adición, esta invención incluye además
hidratos de los compuestos SERMs. El término "hidrato" incluye
pero no está limitado a hemihidrato, monohidrato, dihidrato,
trihidrato y similares.
Esta invención incluye además metabolitos de los
compuestos SERMs. El término "metabolito" significa cualquier
sustancia producida a partir de otra sustancia por metabolismo o un
proceso metabólico.
Esta invención incluye además productos
farmacéuticos de los compuestos SERMs. El término "producto
farmacéutico" significa una composición adecuada para uso
farmacéutico (composición farmacéutica), como se define en esta
solicitud.
Además, la invención incluye isómeros (Z) y (E)
puros de los compuestos SERMs definidos en esta solicitud y mezclas
de los mismos así como parejas de enantiómeros (RR, SS) y (RS, SR)
puros y mezclas de los mismos.
En una realización, la presente invención
comprende administrar una composición farmacéutica que comprende el
SERM y/o sus análogos, derivados, isómeros, metabolitos, sales
farmacéuticamente aceptables, productos farmacéuticos, hidratos,
N-óxidos o cualquier combinación de los mismos, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se
administra a un sujeto masculino que sufre de cáncer de próstata
para tratar y/o prevenir la osteoporosis inducida por privación de
andrógenos; para suprimir o inhibir la osteoporosis inducida por
privación de andrógenos y/o para reducir el riesgo de desarrollar la
osteoporosis inducida por privación de andrógenos en un sujeto
masculino.
Como se usa aquí, "composición
farmacéutica" significa una "cantidad terapéuticamente
eficaz" del ingrediente activo, por ejemplo el antiestrógeno
junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Una
"cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa aquí se refiere
a aquella cantidad que proporciona un efecto terapéutico para una
condición dada y un régimen de administración.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el
SERM pueden administrarse a un sujeto por cualquier método conocido
por una persona con conocimientos de la técnica, tal como por vía
parenteral, paracanceral, transmucosa, transdérmica, intramuscular,
intravenosa, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal,
intraventricular, intracraneal, intravaginal o intratumoral.
En una realización, las composiciones
farmacéuticas se administran por vía oral, y son así formuladas en
una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como un
sólido o una preparación líquida. Formulaciones orales sólidas
adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, gránulos, pelets
y similares. Formulaciones orales líquidas adecuadas incluyen
soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y
similares. En una realización de la presente invención, los
compuestos antiestrógenos se formulan en una cápsula. De acuerdo
con esta realización, las composiciones de la presente invención
comprenden, además del compuesto activo SERM y el vehículo o
diluyente inerte, una cápsula de gelatina dura.
Además, en otra realización, las composiciones
farmacéuticas se administran mediante inyección de una preparación
líquida por vía intravenosa, intraarterial, o intramuscular. Las
formulaciones líquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones,
dispersiones, emulsiones, aceites y similares. En una realización,
las composiciones farmacéuticas se administran por vía intravenosa,
y son así formuladas en una forma adecuada para la administración
intravenosa. En otra realización, las composiciones farmacéuticas se
administran por vía intraarterial, y son así formuladas en una
forma adecuada para la administración por vía intraarterial. En otra
realización, las composiciones farmacéuticas e administran por vía
intramuscular, y son así formuladas en una forma adecuada para la
administración intramuscular.
Además, en otra realización, las composiciones
farmacéuticas se administran por vía tópica en la superficie del
cuerpo, y son así formuladas en una forma adecuada para la
administración tópica. Formulaciones tópicas adecuadas incluyen
geles, ungüentos, cremas, lociones, gotas y similares. Para
administración tópica, los agentes antiestrógeno o sus derivados
fisiológicamente tolerados tales como sales, ésteres, N-óxidos y
similares se preparan y aplican como soluciones, suspensiones, o
emulsiones en un diluyente fisiológicamente aceptable con o sin
vehículo farmacéutico.
Además, en otra realización, las composiciones
farmacéuticas se administran como un supositorio, por ejemplo un
supositorio rectal o un supositorio uretral. Además, en otra
realización, las composiciones farmacéuticas se administran por
implantación subcutánea de una pelet. En además otra realización la
pelet proporciona la liberación controlada del agente antiestrógeno
en un periodo de tiempo.
En otra realización, el compuesto activo puede
ser administrado en una vesícula, en particular en un liposoma
(véase Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat
et al., en Liposomes in the Therapie of Infectious Disease
and Cancer, Lopez Berestein y Fidler (editores), Liss, Nueva York,
páginas 353-365 (1989);
Lopez-Berestein, ibid., páginas
317-327; véase generalmente ibid).
Como se usa aquí "vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables" son bien conocidos para aquellos
con conocimientos de la técnica. El vehículo o diluyente puede ser
un vehículo sólido o diluyente para formulaciones sólidas, un
vehículo líquido o diluyente para formulaciones líquidas, o mezclas
de los mismos.
Vehículos/diluyentes sólidos incluyen, pero no
están limitados a, una goma, un almidón (por ejemplo almidón de
maíz, almidón pregelatinizado), un azúcar (por ejemplo, lactosa,
manitol, sacarosa, dextrosa), un material celulósico (por ejemplo
celulosa microcristalina), un acrilato (por ejemplo
polimetilacrilato), carbonato cálcico, óxido de magnesio, talco, o
mezclas de los mismos.
Para las formulaciones líquidas, los vehículos
farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones acuosas o no
acuosas, suspensiones, emulsiones o aceites. Ejemplos de disolventes
no acuosos son glicol de propileno, glicol de polietileno, y
ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Los
vehículos acuosos incluyen agua, soluciones alcohólicas/acuosas,
emulsiones o suspensiones, que incluyen solución salina y medios
tamponados. Ejemplos de aceites son los originados del petróleo, de
origen animal, vegetal, o sintético, por ejemplo, aceite de
cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de oliva, aceite
de girasol, aceite de hígado de pescado.
Los vehículos parenterales (para inyección
subcutánea, intravenosa, intraarterial, o intramuscular) incluyen
solución de cloruro sódico, solución de dextrosa de Ringer, solución
de dextrosa y solución de cloruro sódico, solución de Ringer
lactalizada y aceites fijos. Los vehículos intravenosos incluyen
fluidos y suplementadores de nutrientes, suplementadores de
electrolitos tales como aquellos basados en dextrosa de Ringer, y
similares. Ejemplos son los líquidos estériles tales como agua y
aceites, con o sin la adición de un tensioactivo y otros adyuvantes
farmacéuticamente aceptables. En general, agua, solución salina,
dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, y glicoles
tales como glicoles de propileno o glicoles de polietileno son
vehículos líquidos preferidos, particularmente para soluciones
inyectables. Ejemplos de aceites son aquellos originados del
petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo,
aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de
oliva, aceite de girasol, aceite de hígado de pescado.
En adición, las composiciones pueden además
comprender aglutinantes (por ejemplo acacia, almidón de maíz,
gelatina, carbomer, celulosa de etilo, goma de guar,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona),
agentes desintegrantes (por ejemplo almidón de maíz, almidón de
patata, ácido algínico, dióxido de silicona, croscarmelosa sódica,
crospovidona, goma de guar, glicolato de almidón sódico), tampones
(por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) de varios
pHs y fuerza iónica, aditivos tales como albúmina o gelatina para
prevenir la absorción a superficies, detergentes (por ejemplo,
Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de ácido biliar),
inhibidores de proteasa, tensioactivos (por ejemplo laurilsulfato
sódico), aumentadores de la permeabilidad, agentes solubilizantes
(por ejemplo, glicerol, glicerol de polietileno), antioxidantes (por
ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito sódico, hidroxianisol
butilado, estabilizadores (por ejemplo hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa), agentes aumentadores de la viscosidad
(por ejemplo, carbomer, dióxido de silicona coloidal, etilcelulosa,
goma de guar) edulcorantes (por ejemplo aspartamo, ácido cítrico),
preservantes (por ejemplo, Timerosal, alcohol bencílico,
parabenos), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato
magnésico, glicol de polietileno, laurilsulfato sódico),
fluidificantes (por ejemplo dióxido de silicona coloidal),
plastificantes (por ejemplo ftalato de dietilo, citrato de
trietilo), emulsificantes (por ejemplo carbomer,
hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato sódico), recubrimientos
poliméricos (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas), agentes de
recubrimiento y formadores de película (por ejemplo etilcelulosa,
acrilatos, polimetacrilatos) y/o adyuvantes.
En una realización, las composiciones
farmacéuticas proporcionadas aquí son composiciones de liberación
controlada, por ejemplo composiciones en las que el compuesto
antiestrógeno se libera a lo largo de un periodo de tiempo después
de la administración. Composiciones de liberación controlada o
sostenida incluyen formulaciones en depósitos lipófilos (por
ejemplo ácidos grasos, ceras, aceites). En otra realización, la
composición es una composición de liberación inmediata, por ejemplo
una composición en la que todo el compuesto antiestrógeno se libera
inmediatamente después de la administración.
En todavía otra realización, la composición
farmacéutica puede administrarse en un sistema de liberación
controlada. Por ejemplo, el agente puede administrarse usando
infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche
transdérmico, liposomas u otros modos de administración. En una
realización, se puede emplear una bomba (véase Langer,
supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987);
Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980; Saudek et al.,
N. Eng. J. Med. 321:574 (1989). En otra realización, pueden usarse
materiales poliméricos. En todavía otra realización, un sistema de
liberación controlada puede ser colocado en la proximidad de la
diana terapéutica, por ejemplo, el cerebro, requiriendo así
solamente una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo,
Goodson, en Medical Applications of Controlled Release,
supra, volumen 2, páginas 115-138 (1984).
Otros sistemas de liberación controlada se describen en la revisión
de Langer (Science 249:1527-1533 (1990).
Las composiciones pueden también incluir la
incorporación del material activo dentro de o en preparaciones en
partículas de compuestos poliméricos tales como ácido poliláctico,
ácido poliglicólico, hidrogeles, etc., o en liposomas, micro
emulsiones, micelas, vesículas unilamelares o multilamelares,
eritrocitos fantasma o esferoplastos. Tales composiciones influirán
el estado físico, la solubilidad, estabilidad, velocidad de la
liberación in vivo, y la velocidad de aclaramiento in
vivo.
También está comprendido en la invención
composiciones en partículas recubiertas con polímeros (por ejemplo
poloxámeros o poloxaminas) y el compuesto acoplado a anticuerpos
dirigidos a receptores específicos de los tejidos, ligandos o
antígenos o acoplados a ligandos de receptores específicos de los
tejidos.
También está comprendido en la invención
compuestos modificados por la unión covalente de polímeros solubles
en agua tales como glicol de polietileno, copolímeros de glicol de
polietileno y glicol de polipropileno, carboximetilcelulosa,
dextrano, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona o poliprolina.
Se sabe que los compuestos modificados exhiben semividas
sustancialmente más largas en sangre después de una inyección
intravenosa que los correspondientes compuestos no modificados
(Abuchowski et al, 1981; Newmark et al., 1982; y Katre
et al., 1987). Tales modificaciones pueden también aumentar
la solubilidad del compuesto en solución acuosa, eliminar la
agregación, aumentar la estabilidad física y química del compuesto,
y reducir grandemente la inmunogenicidad y reactividad del
compuesto. Como resultado, la actividad biológica deseada in
vivo puede conseguirse por la administración de tales complejos
de polimero-compuesto menos frecuentemente o en
dosis menores que con el compuesto sin modificar.
La preparación de las composiciones
farmacéuticas que contienen un componente activo es bien comprendida
en la técnica, por ejemplo por procedimientos de mezclar, granular
o formar comprimidos. El ingrediente terapéutico activo se mezcla a
menudo con excipientes que son farmacéuticamente aceptables y
compatibles con el ingrediente activo. Para la administración oral,
los agentes antiestrógenos o sus derivados tolerados
fisiológicamente tales como sales, éteres, N-óxidos y similares se
mezcla con los aditivos acostumbrados para este propósito, tales
como vehículos, estabilizantes, o diluyentes inertes, y se
convierten por los métodos acostumbrados en formas adecuadas para
la administración, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos,
cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones acuosas, alcohólicas
o aceitosas. Para la administración parenteral, los agentes
antiestrógenos o sus derivados tolerados fisiológicamente tales como
sales, éteres, N-óxidos y similares se convierten en una solución,
suspensión, o emulsión, si se desea con las sustancias acostumbradas
y adecuadas para este propósito, por ejemplo, solubilizantes u
otros.
Puede formularse un componente activo en la
composición como formas salinas neutralizadas farmacéuticamente
aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las
sales de adición de ácido (formadas con los grupos amino libres de
la molécula de polipéptido o anticuerpo), que se forman con ácidos
inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico o fosfórico,
o ácidos orgánicos tales como el ácido acético, oxálico, tartárico,
mandélico y similares. Las sales formadas con los grupos
carboxílicos libres pueden también derivarse de bases inorgánicas
tales como, por ejemplo, los hidróxidos de sodio, potasio, amonio,
calcio o férrico, y tales bases orgánicas como isopropilamina,
trimetilamina, 2-etilamino etanol, histidina,
procaína, y similares.
Para su uso en medicina, las sales de los SERMs
son sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin
embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos según la
invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales
farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta
invención incluyen las sales de adición de ácido que pueden, por
ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto según la
invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable
tal como el ácido clorhídrico, sulfúrico, metanosulfónico,
fumárico, maleico, succínico, acético, benzoico, oxálico, cítrico,
tartárico, carbónico o fosfórico.
Como se define aquí, "poner en contacto"
significa que el compuesto de SERM de la presente invención se
introduce en una muestra que contiene la enzima en un tubo de
ensayo, frasco, cultivo de tejido, chip, matriz, placa, microplaca,
capilar o similar, y se incuba a una temperatura y tiempo suficiente
para permitir la unión del SERM a la enzima. Los métodos para poner
en contacto las muestras con el SERM u otros componentes de unión
específicos son conocidos por aquellos versados en la técnica y
pueden seleccionarse dependiendo del tipo de protocolo de ensayo
que se vaya a realizar. Los métodos de incubación son también
estándares y son conocidos por aquellos versados en la técnica.
En otra realización, el término "poner en
contacto" significa que el compuesto de SERM de la presente
invención se introduce en un sujeto que recibe el tratamiento y se
permite que el compuesto antiestrógeno se ponga en contacto con el
receptor andrógeno in vivo.
Como se usa aquí, el término "tratamiento"
incluye el tratamiento preventivo así como el tratamiento de
remisión del trastorno. Como se usan aquí, los términos
"reducir", "suprimir" e "inhibir" tienen su
significado de comprensión común de disminuir o minorizar. Como se
usa aquí, el término "progresión" significa un aumento en el
alcance o severidad, avance, crecimiento o empeoramiento. Como se
usa aquí, el término "recurrencia" significa la vuelta de una
enfermedad después de una remisión.
Como se usa aquí, el término
"administración" se refiere a poner en contacto a un sujeto con
un compuesto antiestrógeno de la presente invención. Como se usa
aquí, la administración puede realizarse in vitro, por
ejemplo en un tubo de ensayo, o in vivo, por ejemplo en
células o tejidos de seres vivos, por ejemplo, seres humanos. En
una realización, la presente invención incluye administrar los
compuestos de la presente invención a un sujeto.
En una realización, los métodos de la presente
invención comprenden administrar un compuesto de SERM como el único
ingrediente activo. Sin embargo, se incluyen también dentro del
alcance de la presente invención métodos para terapia hormonal,
para tratar el cáncer de próstata, para ralentizar la progresión del
cáncer de próstata, y para prevenir y/o tratar la recurrencia del
cáncer de próstata, que comprenden administrar los compuestos
antiestrógenos en combinación con uno o más agentes terapéuticos.
Estos agentes incluyen, pero no están limitados a: análogos de
LHRH, antiandrógenos reversibles (tales como la bicalutamida o
flutamida), antiestrógenos adicionales, fármacos anticancerosos,
inhibidores de la 5-alfa reductasa, inhibidores de
la aromatasa, progestinas, moduladores selectivos del receptor
andrógeno (SARMs) o agentes que actúan a través de otros receptores
hormonales nucleares.
Así, en una realización, la presente invención
incluye usar composiciones y composiciones farmacéuticas que
comprenden un SERM, en combinación con un análogo de LHRH. En otra
realización, la presente invención incluye usar composiciones y
composiciones farmacéuticas que comprenden un SERM, en combinación
con un antiandrógeno reversible. En otra realización, la presente
invención incluye usar composiciones y composiciones farmacéuticas
que comprenden un SERM, en combinación con un antiestrógeno
adicional. En otra realización, la presente invención incluye usar
composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un SERM,
en combinación con un fármaco anticanceroso. En otra realización,
la presente invención incluye usar composiciones y composiciones
farmacéuticas que comprenden un SERM, en combinación con un
inhibidor de la 5-alfa reductasa. En otra
realización, la presente invención incluye usar composiciones y
composiciones farmacéuticas que comprenden un SERM, en combinación
con un inhibidor de la aromatasa. En otra realización, la presente
invención incluye usar composiciones y composiciones farmacéuticas
que comprenden un SERM, en combinación con una progestina. En otra
realización, la presente invención incluye usar composiciones y
composiciones farmacéuticas que comprenden un SERM, en combinación
con un SARM. En otra realización, la presente invención incluye usar
composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un SERM
en combinación con un agente que actúa a través de otros receptores
hormonales
nucleares.
nucleares.
Se contemplan varias realizaciones de intervalos
de dosis en esta invención. La dosis puede estar en el intervalo de
1-80 mg/día. La dosis puede estar en el intervalo de
5-80 mg/día. En otra realización la dosis está en
el intervalo de 35-66 mg/día. En otra realización la
dosis está en el intervalo de 20-60 mg/día. En otra
realización la dosis está en un intervalo de 40-60
mg/día. En otra realización la dosis está en un intervalo de
45-60 mg/día. En otra realización la dosis está en
un intervalo de 15-25 mg/día. En otra realización la
dosis está en un intervalo de 55-65 mg/día. En una
realización, la dosis es 20 mg/día. En otra realización, la dosis
es 40 mg/día. En otra realización, la dosis es 60 mg/día.
Los siguientes ejemplos se presentan para
ilustrar más completamente las realizaciones preferidas de la
invención. No deberían entenderse, sin embargo, como limitantes de
un amplio alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron en un ensayo clínico fase IIa con 60
mg/día de toremifeno durante 4 meses, 18 hombres con neoplasia
intraepitelial de grado alto (HGPIN) a fin de determinar si el
toremifeno tiene actividad quimiopreventiva contra el cáncer de
próstata. En el día 120 hubo una reducción significativa comparada
con la línea de base en el calcio del suero (media -0,12, p=0,005)
y tanto en el día 60 como en el día 120 la fosfatasa alcalina
estuvo disminuida significativamente comparada con la línea de base
(media -18,7 en el día 60 y -21,0 en el día 120, y p<0,001 en
ambas visitas).
Estos datos clínicos demuestran que el
antiestrógeno toremifeno mostró efectos estrógenos en hueso
afectando favorablemente los marcadores de reemplazamiento óseo en
hombres.
El compuesto de prueba, control positivo y
placebo se dosificaron con bombas ALZA fabricadas por Durect
Corporation (Cupertino, CA). Se implantaron las bombas en una bolsa
subcutánea usando técnicas quirúrgicas apropiadas. Las bombas
empleadas en este estudio dosifican a una velocidad continua de
fármaco durante un periodo de 30 días con el toremifeno formulado
para liberar 1,8 mg/día (bomba de 2 ml) mientras que el
17-\beta-estradiol (control
positivo) se libera a 70 \mug/día. Los datos proporcionados por el
fabricante de las bombas validan la velocidad constante de
liberación del fármaco durante un periodo de 28 días, y sugieren que
la constancia de la velocidad puede esperarse durante varios días
adicionales. Se anestesiaron los animales y se realizó el
reemplazamiento de la bomba para cada grupo de dosificación en los
días 31, 61 y 91 a fin de proporcionar la administración del
fármaco durante un periodo de 120 días. Cada animal del estudio tuvo
una pelet implantada a fin de controlar las variables potenciales
de confusión asociadas con la cirugía de la implantación.
Se usaron en estos experimentos ratas adultas
macho Sprague-Dawley (de 14 semanas de edad al
principio del estudio), que pesaban aproximadamente 0,35 kg. Este
estudio empleó cinco grupos de prueba de 12 ratas. Los grupos de
tratamiento representan el placebo de control (castrado y operado
como placebo), 17-\beta-estradiol
(castrado) y toremifeno (castrado y operado como placebo). Se
sacrificaron 5 animales de cada grupo de tratamiento en los días 60
y 120 y se midieron los marcadores del metabolismo óseo y se tomaron
muestras de los huesos para las pruebas de la fuerza biomecánica y
de la densidad.
Observaciones clínicas: se realizaron y
registraron observaciones sobre las jaulas una vez a la semana (en
los chequeos diarios de las jaulas se anotó cualquier excepción). Se
observaron los efectos sobre las funciones vitales. A cualquier
animal al que se encontró moribundo o presentando signos de
toxicidad aguda se le anestesió con una inyección intramuscular de
quetamina/xilazina (87/13) y se les realizó la eutanasia por
sangrado de la aorta abdominal.
Pesos corporales: se tomaron los pesos
corporales por triplicado y se tomó la media una vez a la
semana.
Las ratas se sacrificaron en los días 60 y 120.
Cada sacrificio se hizo con 5 ratas de cada grupo de tratamiento, y
2 ratas en los días 30, 60, 90 y 120 para verificar el fármaco en el
plasma (remítase a la tabla 1 para las clasificaciones en cuanto a
tratamiento y sacrificio). Se anestesiaron los animales con una
inyección de quetamina/xilazina (87/13) y se les sacrificó por
sangrado de la aorta abdominal. Se procesó la sangre recogida
durante el sangrado para obtener el suero.
Se estimó la remodelación ósea con los
marcadores del suero a fin de analizar la resorción ósea y la
formación de hueso en las ratas del tratamiento. Las pruebas que se
listan en la tabla 2 indican la categoría de remodelación ósea y
las cantidades de suero requeridas para el análisis. Se realizaron
los análisis de química sérica de concentraciones de calcio,
fósforo, bilirrubina y creatinina en sangre, y fosfatasa alcalina
específica del hueso en AniLytics, Inc. (Gaithersburg, MD).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La toma de muestras incluyó huesos femorales
además de sangre. Se procesó la sangre para obtener el suero. Se
tomaron alícuotas del suero y se congelaron a -80ºC hasta su
análisis. Se realizaron las pruebas del suero en GTx, Inc. para las
concentraciones de osteocalcina (marcador de la formación ósea) y
telopéptido C (marcador de la resorción ósea). Después que se tomó
el fémur de cada animal, se le quitó el tejido no propio, y se
almacenó a -20ºC hasta el análisis de la fuerza biomecánica y la
densidad mineral ósea.
Antes del estudio, se formaron al azar 10 grupos
de tratamiento, después se encargaron sesenta (60) ratas de 12
semanas de edad, se marcaron en la oreja y se pesaron por el
encargado del animalario. A continuación se tomaron al azar los
sesenta animales para los 10 grupos de tratamiento de 6 animales
cada uno. Se realizó un ANOVA para establecer la presencia o
ausencia de diferencias significativas en el peso corporal (dentro
del 10% del peso corporal medio es aceptable). La población ya era
restringida y no podía restringirse adicionalmente. Si había una
diferencia significativa, se anotó debidamente, pero no se hicieron
cambios en la asignación. Los parámetros óseos no se normalizaron
al peso corporal. Los valores de los parámetros óseos se dan como
absolutos y se evalúan basados en las medias de los grupos
comparados con los controles apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Artículo de prueba
1
Identificación: toremifeno
Descripción: polvo blanco cristalino, que se
extrae de los comprimidos de toremifeno como ingrediente activo.
Artículo de prueba 2 (control
positivo)
Identificación:
17-\beta-estradiol (Sigma Aldrich,
para uso en investigación de laboratorio).
\vskip1.000000\baselineskip
El propósito de este estudio es determinar si la
administración de toremifeno a ratas macho maduras conserva los
huesos como puede actualmente medirse por las concentraciones de
marcadores del suero específicos para los huesos que indican la
resorción de hueso y la formación de hueso (donde se usa
17-\beta-estradiol como control
positivo). Se midió también el efecto de toremifeno (y
17-\beta-estradiol) en la pérdida
de hueso inducida por la privación de andrógenos a través de las
pruebas de densidad del hueso y fuerza mecánica.
Se ha establecido bien que la densidad mineral
del hueso de los machos, de forma similar a la de las hembras,
disminuye con la edad. Cantidades menores de contenido mineral del
hueso y densidad del hueso se correlacionan con una fuerza del
hueso disminuida, y predisponen a las fracturas. Los mecanismos
moleculares que subyacen los efectos pleiotrópicos de las hormonas
sexuales en los tejidos no reproductivos se están solo empezando a
comprender, pero está claro que las concentraciones fisiológicas de
los andrógenos y estrógenos juegan un papel importante en el
mantenimiento de la homeostasis del hueso a través del ciclo vital.
Consecuentemente, cuando la privación del andrógeno y/o estrógeno
ocurre, hay un aumento resultante en la velocidad de remodelación
del hueso que inclina el balance de la resorción y formación a favor
de la resorción, contribuyendo en conjunto a una pérdida de masa
del hueso. En los machos, el decline natural de las hormonas
sexuales en la madurez (decline directo de los andrógenos así como
concentraciones más bajas de estrógenos derivados de la
aromatización periférica de los andrógenos) está asociada con la
fragilidad de los huesos. Este efecto se observa también en machos
que han sido castrados. Estudios anteriores demuestran en los
ratones que la terapia farmacológica con compuestos moduladores
selectivos del receptor de los estrógenos (SERM) en machos con
deficiencia de andrógenos tiene un efecto positivo en la densidad
mineral del hueso y que pueden mantenerse los huesos o incluso
aumentarse (Broulik, Horm Metab Res, 2000; 32:
181-184). Se sugiere que en los seres humanos, esta
intervención detendría la aparición de la osteoporosis o al menos
reduciría su severidad. Importantemente, datos humanos recientes
indican que la pérdida de estrógenos en varones humanos mayores es
más crítica para los cambios del hueso a corto plazo que la pérdida
de andrógenos. Se cree que el modulador selectivo del receptor de
estrógenos toremifeno (el nombre comercial es Acapodeno^{TM} y el
nombre genérico es toremifeno) tendrá propiedades de construcción
del hueso similares cuando se le compara con otros antiestrógenos no
esteroídicos (por ejemplo tamoxifeno, (Broulik, Horm Metab
Res, 2000; 32: 181-184), y será un fármaco
clínicamente útil para prevenir la osteoporosis y mantener la
densidad del hueso en varones envejecidos. El modelo usado aquí es
un modelo de orquidectomía, que es un modelo experimental usado
para mimetizar el tipo de privación de andrógenos que sería causado
por, por ejemplo, la terapia con agonistas de LHRH en el cáncer de
próstata.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron ratas macho
Sprague-Dawley (Harlan Sprague Dawley) en el estudio
con 14 semanas de edad. Se tomaron al azar y se dividieron en cinco
grupos de tratamiento: sólo vehículo (placebo o P) después de la
operación de placebo, sólo vehículo después de la orquidectomía
(Orx), toremifeno (5 mg/kg/día) después de la operación de
placebo, y toremifeno después de la orquidectomía, y
17-\beta-estradiol (0,5 mg/kg/día)
después de la orquidectomía. Se dosificaron los artículos de la
prueba subcutáneamente con bombas Alzet. Se reimplantaron las
bombas cada 30 días hasta el final del estudio. Se sacrificaron de
cinco a seis animales de cada grupo después de 60 y 120 días de
tratamiento, y se tomaron los fémures, se les limpió de tejido
blando y músculo, y se almacenaron individualmente en viales de
polipropileno a -80ºC hasta los análisis de densidad del hueso y
prueba de fuerza mecánica. Además, se recogió suero en los días 15,
30, 60, 90 y 120, para medir los marcadores de metabolismo del hueso
y realizar la química del suero.
Después de su recogida, se dividió el suero en 3
alícuotas y se almacenó a -80ºC hasta el análisis. 125 \mul para
la bioquímica del suero realizada por AniLytics, Gaithesburg, MD
(fosfatasa alcalina específica del hueso, calcio, fósforo,
creatinina y bilirrubina). 100 \mul Para la determinación del
ELISA de la osteocalcina del suero de la rata y del ELISA del suero
de RatLaps para la determinación de telopéptidos
C-terminal. El resto del suero recogido se dejó para
pruebas de repetición si fuera necesario.
Los huesos se limpiaron de tejido blando y
músculo y se almacenaron individualmente en viales de 15 ml a -80ºC
hasta el análisis.
Se realizó la prueba por duplicado, cada uno de
20 \mul de suero así como los estándares y controles. Brevemente,
se incubaron 100 \mul de antígeno biotinilado RatLaps durante 30
minutos en cada pocillo, se lavaron las tiras y se añadieron 20
\mul de estándares, controles y muestras desconocidas a los
pocillos adecuados, seguido de 100 \mul de anticuerpo primario
(anticuerpo policlonal obtenido de un péptido sintético EKSQDGGR
específico para una parte de la cadena alfa 1 del C terminal del
telopéptido de colágeno tipo I de rata). Después de una incubación
durante la noche a 4ºC, se lavaron los pocillos y se añadieron 100
\mul de anticuerpo IgG de cabra anti conejo conjugado con la
peroxidasa a cada pocillo y se incubaron 60 minutos. Después de
lavar las tiras se añadieron 100 \mul de solución de sustrato
cromogénico a cada pocillo, y después de 15 minutos se detuvo la
reacción y se midió la absorbancia a 450 nm. Se calcularon las
medias de los duplicados de la determinación de la absorbancia, y
se construyó una curva estándar usando un ajuste de curva logística
de 4 parámetros. Se determinaron las concentraciones de RatLaps de
las muestras por interpolación.
Esta prueba es específica para la osteocalcina
de la rata y se reconocen tanto la osteocalcina carboxilada de la
rata como la descarboxilada. Se une un anticuerpo monoclonal de la
región N terminal de la osteocalcina a los pocillos de
poliestireno. La prueba se realizó por duplicado. Se añadieron 100
\mul de estándares, controles y muestras diluidas 1 a 20 a los
pocillos adecuados y se incubaron durante la noche a 4ºC. Después
de lavar las tiras, se añadieron 100 \mul de anticuerpo policlonal
de cabra de especificidad alta para el C terminal de la
osteocalcina de rata y se incubó 60 minutos a 37ºC. Después de
lavarlo, se añadieron 100 \mul de anticuerpo IgG de burro anti
cabra conjugado a peroxidasa y se incubó 60 minutos a 22ºC. Se
lavaron los pocillos y se añadió una mezcla de TMB y solución de
peróxido y se incubaron 30 minutos a 22ºC en la oscuridad. Se
detuvo la reacción, y se midió la absorbancia a 450 nm. Se construyó
una curva estándar usando un ajuste de curva logística de 4
parámetros. Se determinaron las concentraciones de osteocalcina de
las muestras por interpolación.
Se sometieron los fémures derechos a análisis
por pQCT usando un Stratec XCT-RM con el software
asociado (Stratec Medizintechnik GMBH, Pforzheim, Germany. Versión
de software 5.40 C). Se escanearon los fémures en dos lugares, en
el 20% y 50% de la longitud femoral total medida desde el distal del
fémur. Se verificó la posición usando la función vistas de
explorador, y se registraron los resultados del escaneo de dos
secciones de 0,5 mm perpendiculares al eje largo del tronco del
fémur.
Se realizaron dos tipos de pruebas mecánicas en
los fémures derechos usando un Material Testing System (modelo
5501R Instron Corp., Canton. MA). Se recogieron las curvas de carga
y extensión con el software de la máquina (Merlin, Il, Instron
Corp.). Todas las pruebas se realizaron usando una célula de carga
de 5 kN a una velocidad de carga constante de 6 mm/min. Las
aplicaciones generales de las pruebas son como se describen en
Turner y Burr (Bone, 1993; 14: 595-608) y Ke
et al (Bone, 1998; 23: 249-255).
Se usó una prueba de compresión para determinar
las propiedades mecánicas del fémur distal. Se obtuvo el espécimen
de prueba del fémur distal recogiendo un segmento de 3 mm
directamente próximo al cóndilo distal usando una sierra de
diamante de baja velocidad con irrigación salina constante. Se usó
un calibrador electrónico para medir el diámetro medio
anterior/posterior (a), diámetro medial/lateral (b), y altura (h)
del hueso. Los parámetros extrínsecos, carga máxima (F_{u}),
rigidez (S) y energía (W) se obtuvieron de la curva de carga y
extensión. Se calcularon los siguientes parámetros intrínsicos a
partir de los valores medidos: área transversal (CSA) = (\pi * a
* b) / 4; fuerza final (\sigma) = F_{u} /CSA; módulo elástico
(E)=S / (CSA/h); Dureza (T) = W/ (CSA * h).
Se ha demostrado que los marcadores del
reemplazamiento óseo son una herramienta eficaz, validada para la
monitorización de la actividad ósea por el científico clínico. Al
final, los datos de mayor consecuencia en la evaluación de
compuestos terapéuticos nuevos dirigidos al tratamiento y prevención
de la osteoporosis es una mejoría demostrada de la calidad del
hueso mismo. Sin embargo, ya que los cambios en los marcadores del
suero de reemplazamiento óseo se correlacionan bien con las pruebas
de la fuerza del hueso, en el presente estudio analizamos las
concentraciones de telopéptido C y osteocalcina en el análisis
intermedio y como datos suplementarios para apoyar la eficacia del
tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se demuestra en la figura 1, las
concentraciones de telopéptido C en animales orquidectomizados
estuvieron ligeramente aumentadas en 22 y 9,5% comparadas con los
grupos placebo en los días 15 y 30, respectivamente, indicando que,
después de la castración, la actividad de resorción ósea aumenta y
el colágeno tipo I está siendo degradado, y fragmentos que
contienen las moléculas entrecruzadas están siendo liberados en la
sangre. Además, el tratamiento de animales orquidectomizados con
toremifeno y el control positivo,
17\beta-estradiol, redujo las concentraciones de
telopéptido C hasta o por debajo de los valores de los controles (o
sea, animales no orquidectomizados, tratados con placebo), en el
día 30 de tratamiento tendiendo a significativo para el grupo de
17\beta-estradiol.
Ya que el toremifeno y el
17\beta-estradiol disminuyen las concentraciones
séricas de telopéptido C, los datos indican que estos agentes están
actuando previniendo la resorción de hueso inducida por la privación
de andrógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar a la bibliografía, los
solicitantes encontraron que las concentraciones de osteocalcina
estaban aumentadas por la castración. El toremifeno redujo de forma
significativa las concentraciones de osteocalcina en animales
castrados hasta las concentraciones de los controles intactos
(p<0,05 a los 15 días y p<0,02 a los 30 días, figura 2A). El
aumento de las concentraciones de osteocalcina fue más pronunciado
15 días después de la castración, aunque el toremifeno y el
17\beta-estradiol continuaron reduciendo de forma
significativa las concentraciones de osteocalcina hasta ser
inferiores a las de las ratas control intactas durante hasta 120
días (figura 2B). Estos resultados indican que la velocidad de
formación ósea en los machos está regulada en aumento después de la
orquidectomía para compensar la actividad de resorción aumentada. El
17\beta-estradiol, y el modulador selectivo del
receptor de estrógeno toremifeno, estabilizan los procesos de
resorción y formación ósea, de esta manera disminuyendo las
concentraciones totales de osteocalcina que son detectables en el
suero.
\vskip1.000000\baselineskip
La deficiencia de andrógenos, inducida por
castración, se ha usado como un modelo de osteoporosis masculina.
En este modelo, la mayor parte de la pérdida de hueso ocurre en el
hueso canceloso. Para entender mejor los efectos del toremifeno en
la densidad mineral del hueso y la fuerza mecánica, se recogieron
huesos después de completar la fase con animales vivos del estudio
y se mandaron a Skele Tech (Bothell, WA) para su análisis. Todos
los huesos fueron descongelados en solución salina fisiológica antes
del análisis. El análisis estadístico se realizó usando software de
SAS (SAS Institute, Cary, NC). Se realizó un análisis de varianza
(grupo) de una vía. Las diferencias individuales de los grupos se
establecieron por el procedimiento de Dunnet usando el grupo de
tratamiento 2 (castrados + placebo) como grupo de referencia. Se
consideró un valor de p<0,05 como significativo. Cuando es
apropiado, se anota un valor de p<0,1 como una tendencia (cuando
los resultados del tratamiento están en la dirección del
control
positivo).
positivo).
\vskip1.000000\baselineskip
El contenido mineral total del hueso y la
densidad del hueso fueron más bajos, aunque no fue estadísticamente
significativo, en los animales Orx cuando se les comparó con los
animales de la operación de placebo. Tanto el tratamiento con
toremifeno como con
17-\beta-estradiol pareció reducir
el área ósea total y aumentar la densidad mineral del hueso total.
El contenido mineral del hueso canceloso y la densidad del hueso
canceloso en los animales Orx fue 34% menos que la de los animales
de la operación de placebo. El toremifeno previno parcialmente
esta disminución mientras que el
17-\beta-estradiol fue capaz de
prevenir completamente esta pérdida de hueso canceloso. Ninguno de
los parámetros produjo diferencias estadísticamente significativas
con el grupo Orx debido al tamaño pequeño de la muestra y las
grandes variaciones de los resultados medidos. Los resultados se
resumen en la tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se probó la fuerza mecánica en el fémur distal,
un lugar rico en hueso canceloso. La carga máxima, rigidez, fuerza
última y módulo elástico fueron más bajos en los animales Orx cuando
se les comparó a los animales de la operación de placebo. El
tratamiento con toremifeno de los animales Orx mejoró varios
parámetros hasta un nivel que fue mejor que el de los animales con
la operación de placebo. El tratamiento con
17-\beta-estradiol mostró mejoras
estadísticamente significativas en los valores de estos parámetros.
El área de la sección transversal estuvo disminuida en los animales
Orx tratados con toremifeno y
17-\beta-estradiol como se
esperaría de los datos de pQCT. Los resultados se resumen en la
tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El modelo de deficiencia de andrógenos produjo
animales que tenían concentraciones aumentadas de telopéptido C
marcador de la resorción del hueso así como de osteocalcina en el
suero. El tratamiento con toremifeno y
17-\beta-estradiol redujo de forma
significativa las concentraciones de estos marcadores del suero
después de la castración. Además, la deficiencia en andrógenos
produjo un 34% de pérdida del contenido mineral y la densidad de
hueso canceloso. Es importante que el uso del toremifeno previniera
parcialmente esta pérdida. Como se había predicho, el estrógeno fue
muy eficaz para prevenir la pérdida del hueso canceloso debido a la
deficiencia de andrógenos. Adicionalmente, la prueba de compresión
del fémur distal mostró parámetros de fuerza mejorados en los
grupos orquidectomizados tratados con toremifeno, y mejoras
estadísticamente significativas con el tratamiento con estrógenos.
Estas medidas se correlacionan parcialmente con la densidad mineral
del hueso total en ese lugar. En conclusión, los datos presentados
aquí sugieren que el modulador selectivo del receptor de estrógeno
toremifeno tendría un efecto positivo en la mejora de los huesos en
hombres que están en una terapia de privación de andrógenos para el
cáncer de próstata.
Se apreciará por una persona versada en la
técnica que la presente invención no está limitada por lo que se ha
mostrado y descrito particularmente aquí anteriormente.
Claims (10)
1. El uso de un modulador selectivo del receptor
de estrógeno (SERM), para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la osteoporosis inducida por privación de
andrógenos en un sujeto masculino que tiene cáncer de próstata.
2. El uso según la reivindicación 1, en donde
dicho modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) es un
trifeniletileno.
3. El uso según la reivindicación 1, en donde
dicha composición se prepara para administrarla en un intervalo de
dosis de 1 a 80 mg/día.
4. El uso según la reivindicación 1, en donde
dicha composición se prepara para administrarla a una dosis
de
80 mg/día.
80 mg/día.
5. El uso según la reivindicación 1, en donde
dicha composición se prepara para administrarla a una dosis
de
20 mg.
20 mg.
6. El uso según la reivindicación 1, en donde
dicha composición se prepara para administrarla a una dosis
de
40 mg.
40 mg.
7. El uso según la reivindicación 1, en donde
dicha composición se prepara para administrarla a una dosis
de
60 mg.
60 mg.
8. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde dicha composición farmacéutica se
va a administrar por vía intravenosa, intraarterial o intramuscular
según lo cual dicha composición farmacéutica se inyecta a un sujeto
en forma líquida; por vía subcutánea por la cual se implanta en un
sujeto una pelet que contiene dicha composición farmacéutica; por
vía oral por la cual se administra dicha composición farmacéutica a
dicho sujeto en una forma líquida o sólida; o por vía tópica por la
cual dicha composición farmacéutica se aplica a la superficie de la
piel de dicho sujeto.
9. Un modulador selectivo del receptor de
estrógeno (SERM) para uso en el tratamiento de la osteoporosis
inducida por privación de andrógenos en un sujeto masculino que
tiene cáncer de próstata
10. Un SERM para uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33373401P | 2001-11-29 | 2001-11-29 | |
| US333734P | 2001-11-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2319785T3 true ES2319785T3 (es) | 2009-05-12 |
Family
ID=23304031
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02804417T Expired - Lifetime ES2305350T3 (es) | 2001-11-29 | 2002-11-27 | Prevencion y tratamiento de la osteoporosis inducida por la privacion de androgenos. |
| ES05028100T Expired - Lifetime ES2319785T3 (es) | 2001-11-29 | 2002-11-27 | Prevencion y tratamiento de osteoporosis inducida por privacion de androgenos. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02804417T Expired - Lifetime ES2305350T3 (es) | 2001-11-29 | 2002-11-27 | Prevencion y tratamiento de la osteoporosis inducida por la privacion de androgenos. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6899888B2 (es) |
| EP (5) | EP1574212A1 (es) |
| JP (2) | JP2005515988A (es) |
| KR (1) | KR100658110B1 (es) |
| CN (2) | CN1679956A (es) |
| AT (2) | ATE394099T1 (es) |
| AU (2) | AU2002356928B2 (es) |
| BR (1) | BR0214801A (es) |
| CA (2) | CA2468719C (es) |
| CY (2) | CY1108174T1 (es) |
| DE (2) | DE60226494D1 (es) |
| DK (2) | DK1666033T3 (es) |
| EA (1) | EA200400744A1 (es) |
| ES (2) | ES2305350T3 (es) |
| GE (1) | GEP20094841B (es) |
| HK (2) | HK1068104A1 (es) |
| HR (1) | HRP20040547A2 (es) |
| IL (2) | IL162144A0 (es) |
| MX (1) | MXPA04005112A (es) |
| PT (2) | PT1460969E (es) |
| SI (2) | SI1666033T1 (es) |
| TW (1) | TWI315987B (es) |
| WO (1) | WO2003047504A2 (es) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040092602A1 (en) * | 1998-05-07 | 2004-05-13 | Steiner Mitchell S. | Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer |
| US20040176470A1 (en) * | 1998-05-07 | 2004-09-09 | Steiner Mitchell S. | Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer |
| US7645898B2 (en) * | 2000-08-24 | 2010-01-12 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and method of use thereof |
| US7622503B2 (en) * | 2000-08-24 | 2009-11-24 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| US7855229B2 (en) * | 2000-08-24 | 2010-12-21 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators |
| US7919647B2 (en) | 2000-08-24 | 2011-04-05 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| US20070197664A1 (en) * | 2001-11-29 | 2007-08-23 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US20080249183A1 (en) * | 2001-11-29 | 2008-10-09 | Steiner Mitchell S | Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US7524866B2 (en) * | 2001-11-29 | 2009-04-28 | Gtx, Inc. | Prevention and treatment of androgen—deprivation induced osteoporosis |
| US20040214898A1 (en) * | 2001-11-29 | 2004-10-28 | Steiner Mitchell S. | Methods for treating hot flashes |
| US20060269611A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US20050080143A1 (en) * | 2001-11-29 | 2005-04-14 | Steiner Mitchell S. | Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US8853266B2 (en) * | 2001-12-06 | 2014-10-07 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators for treating diabetes |
| US20070161608A1 (en) * | 2001-12-06 | 2007-07-12 | Dalton James T | Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting |
| US7332525B2 (en) * | 2003-01-17 | 2008-02-19 | Castle Erik P | Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof |
| US9884038B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-06 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof |
| US20110237664A1 (en) * | 2004-06-07 | 2011-09-29 | Dalton James T | Selective androgen receptor modulators for treating diabetes |
| US9889110B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-13 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions |
| US20060019989A1 (en) * | 2004-07-21 | 2006-01-26 | Steiner Mitchell S | Compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors and SERMs and methods of use thereof |
| EP1786408A4 (en) * | 2004-09-03 | 2010-07-28 | Hormos Medical Ltd | USE OF A SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATOR IN THE MANUFACTURE OF A PHARMACEUTICAL PREPARATION USED IN A METHOD OF TREATING OR PREVENTING ENDROGENIC INJURIES |
| US20060270641A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| RU2008122993A (ru) * | 2005-11-09 | 2009-12-20 | Хормос Медикал Лтд. (Fi) | Препаративные формы фиспемифена |
| US8158828B2 (en) * | 2005-11-28 | 2012-04-17 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
| CA2824517A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
| US8546451B2 (en) | 2005-11-28 | 2013-10-01 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| US9409856B2 (en) | 2005-11-28 | 2016-08-09 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| US8637706B2 (en) | 2005-11-28 | 2014-01-28 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
| WO2008099060A2 (en) | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Hormos Medical Ltd | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| EP2821385B1 (en) | 2007-02-14 | 2016-07-27 | Hormos Medical Ltd. | Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives |
| US7968603B2 (en) | 2007-09-11 | 2011-06-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Solid forms of selective androgen receptor modulators |
| PT2222636E (pt) | 2007-12-21 | 2013-07-16 | Ligand Pharm Inc | Moduladores seletivos de recetores de andrógeno (sarms) e suas utilizações |
| US9427418B2 (en) | 2009-02-23 | 2016-08-30 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| US9624161B2 (en) | 2009-02-23 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| US9622992B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
| US9744149B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-08-29 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
| IN2015DN01046A (es) | 2012-07-13 | 2015-06-26 | Gtx Inc | |
| US10314807B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-06-11 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
| US10258596B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-04-16 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
| US10987334B2 (en) | 2012-07-13 | 2021-04-27 | University Of Tennessee Research Foundation | Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs) |
| US9969683B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-05-15 | Gtx, Inc. | Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS) |
| US9321712B2 (en) | 2012-10-19 | 2016-04-26 | Fermion Oy | Process for the preparation of ospemifene |
| EP3613418A1 (en) | 2014-01-17 | 2020-02-26 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating hormone levels |
| ES2828305T3 (es) * | 2014-07-24 | 2021-05-26 | Aspen Park Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de sofocos y pérdida ósea inducidos por tratamiento de privación de andrógenos utilizando cis-clomifeno |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2464203A (en) | 1943-05-21 | 1949-03-15 | Boots Pure Drug Co Ltd | Manufacture of dienoestrol |
| US2465505A (en) | 1944-12-05 | 1949-03-29 | Hoffmann La Roche | Process for the manufacture of 3, 4-di-(p-hydroxy-phenyl)-hexadiene-2, 4 |
| US2914562A (en) | 1957-08-06 | 1959-11-24 | Wm S Merrell Co | Amine derivatives of triphenylethanol |
| GB2126576B (en) | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
| US5491173A (en) | 1982-06-25 | 1996-02-13 | Orion-Yhtyma Oy | Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use |
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| AU5851690A (en) * | 1989-07-07 | 1991-02-06 | Endorecherche Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
| GB9126209D0 (en) | 1991-12-10 | 1992-02-12 | Orion Yhtymae Oy | Drug formulations for parenteral use |
| GB9207437D0 (en) | 1992-04-03 | 1992-05-20 | Orion Yhtymae Oy | Topical administration of toremifene and its metabolites |
| US5468488A (en) * | 1993-06-24 | 1995-11-21 | Wahi; Ashok L. | Electrostatically charged nasal application product and method |
| TW303299B (es) * | 1993-07-22 | 1997-04-21 | Lilly Co Eli | |
| DE19526146A1 (de) * | 1995-07-07 | 1997-01-09 | Schering Ag | Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| IL120262A (en) * | 1996-02-28 | 2001-01-28 | Pfizer | Droloxifene and derivatives thereof for use in increasing serum testosterone levels |
| US5859045A (en) * | 1996-05-08 | 1999-01-12 | Novo Nordisk A/S Novo Alle | Crystalline -! 3R 4R-trans-7 methoxy 2,2-dimethyl1-3-phenyl 1-4 4-12 pyrrolidin-1 -Y1!ethoxyl 1!chromane hydrogen fumarate |
| US6632447B1 (en) | 1998-05-07 | 2003-10-14 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| US6413533B1 (en) | 1998-05-07 | 2002-07-02 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| WO1999056739A1 (en) | 1998-05-07 | 1999-11-11 | The University Of Tennessee Research Corporation | A method for chemoprevention of prostate cancer |
| US6413534B1 (en) | 1998-05-07 | 2002-07-02 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| AU3342099A (en) * | 1998-06-16 | 2000-01-05 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty |
| EP1004306A3 (en) * | 1998-08-06 | 2000-06-07 | Pfizer Products Inc. | Estrogen agonists/antagonists |
| WO2000008001A1 (en) * | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators |
| JP2002522380A (ja) * | 1998-08-07 | 2002-07-23 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | タイプ３３α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害 |
| WO2000074684A1 (en) * | 1999-06-04 | 2000-12-14 | The General Hospital Corporation | Pharmaceutical formulations for treating postmenopausal and perimenopausal women, and their use |
| EP1246814B1 (en) * | 1999-12-30 | 2005-02-16 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
| GB0012291D0 (en) * | 2000-05-23 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
| WO2002002099A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination of an anti-androgen and tamoxifen for providing an anti-androgenic effect and aromatase inhibition |
-
2002
- 2002-11-27 EP EP05006610A patent/EP1574212A1/en not_active Withdrawn
- 2002-11-27 CA CA2468719A patent/CA2468719C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-27 DK DK05028100T patent/DK1666033T3/da active
- 2002-11-27 GE GEAP20028274A patent/GEP20094841B/en unknown
- 2002-11-27 AT AT02804417T patent/ATE394099T1/de active
- 2002-11-27 EP EP05028100A patent/EP1666033B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-27 CN CNA2005100638704A patent/CN1679956A/zh active Pending
- 2002-11-27 SI SI200230801T patent/SI1666033T1/sl unknown
- 2002-11-27 KR KR1020047008234A patent/KR100658110B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-11-27 CN CNB028276930A patent/CN100548283C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-27 DE DE60226494T patent/DE60226494D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-27 EP EP02804417A patent/EP1460969B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-27 ES ES02804417T patent/ES2305350T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-27 PT PT02804417T patent/PT1460969E/pt unknown
- 2002-11-27 BR BR0214801-3A patent/BR0214801A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-11-27 CA CA002537913A patent/CA2537913A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-27 DK DK02804417T patent/DK1460969T3/da active
- 2002-11-27 JP JP2003548765A patent/JP2005515988A/ja active Pending
- 2002-11-27 DE DE60230687T patent/DE60230687D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-27 MX MXPA04005112A patent/MXPA04005112A/es active IP Right Grant
- 2002-11-27 WO PCT/US2002/036136 patent/WO2003047504A2/en active Application Filing
- 2002-11-27 EP EP08172485A patent/EP2098247A3/en not_active Withdrawn
- 2002-11-27 IL IL16214402A patent/IL162144A0/xx unknown
- 2002-11-27 AT AT05028100T patent/ATE418972T1/de active
- 2002-11-27 EP EP07111247A patent/EP1862165A3/en not_active Withdrawn
- 2002-11-27 EA EA200400744A patent/EA200400744A1/ru unknown
- 2002-11-27 PT PT05028100T patent/PT1666033E/pt unknown
- 2002-11-27 SI SI200230705T patent/SI1460969T1/sl unknown
- 2002-11-27 ES ES05028100T patent/ES2319785T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-27 US US10/305,363 patent/US6899888B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-27 AU AU2002356928A patent/AU2002356928B2/en not_active Ceased
- 2002-12-16 TW TW091136262A patent/TWI315987B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-15 HR HR20040547A patent/HRP20040547A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-22 HK HK05101489A patent/HK1068104A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-04-07 JP JP2005110874A patent/JP2005247862A/ja active Pending
-
2006
- 2006-12-05 HK HK06113366.3A patent/HK1092066A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-03 CY CY20081100699T patent/CY1108174T1/el unknown
- 2008-07-15 AU AU2008203121A patent/AU2008203121A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-03-23 CY CY20091100318T patent/CY1108895T1/el unknown
-
2010
- 2010-06-27 IL IL206646A patent/IL206646A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2319785T3 (es) | Prevencion y tratamiento de osteoporosis inducida por privacion de androgenos. | |
| US10758500B2 (en) | Treating androgen deprivation therapy induced hot flashes and bone loss in men using cis-clomiphene | |
| US20060269611A1 (en) | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis | |
| AU2005265422A1 (en) | Compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors, and serms and methods of use thereof | |
| JP2008513469A (ja) | アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症の治療 | |
| US20040096510A1 (en) | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis | |
| US7524866B2 (en) | Prevention and treatment of androgen—deprivation induced osteoporosis | |
| US20040214898A1 (en) | Methods for treating hot flashes | |
| AU2005202072B2 (en) | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced conditions | |
| US20040213841A1 (en) | Methods for treating hot flashes and gynecomastia | |
| AU2008201150A1 (en) | Prevention and treatment of gynecomastia or hot flashes | |
| TW200536555A (en) | Treating symptoms of androgen deprivation |