ES2828305T3 - Tratamiento de sofocos y pérdida ósea inducidos por tratamiento de privación de andrógenos utilizando cis-clomifeno - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende tanto el isómero trans como el isómero cis en una relación trans:cis que varía de 10:90 a 0:100, para su uso en el tratamiento de sofocos.

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de sofocos y pérdida ósea inducidos por tratamiento de privación de andrógenos utilizando cisclomifeno

Antecedentes de la invención

1. Campo de la divulgación

La divulgación se refiere a la prevención y el tratamiento de osteoporosis, fracturas óseas y/o pérdida de densidad mineral ósea (DMO) y sofocos inducidos por privación de andrógenos en varones que padecen cáncer de próstata. Más particularmente, la divulgación se refiere a un procedimiento para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir el riesgo de desarrollar osteoporosis, fracturas óseas y/o pérdida de DMO y sofocos inducidos por privación de andrógenos en varones que padecen cáncer de próstata, que comprende administrar a un sujeto masculino que padece cáncer de próstata cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Descripción de la técnica relacionada

El cáncer de próstata es uno de los cánceres no cutáneos que se diagnostican con más frecuencia en varones en Estados Unidos. Uno de los enfoques para el tratamiento del cáncer de próstata es el tratamiento de privación de andrógenos (TPA). La hormona sexual masculina, la testosterona, estimula el crecimiento de células prostáticas cancerosas y, por lo tanto, es el principal combustible para el crecimiento del cáncer de próstata. El objetivo de la privación de andrógenos es disminuir la estimulación por testosterona de las células prostáticas cancerosas. La testosterona normalmente se produce por los testículos en respuesta a la estimulación de una señal hormonal denominada hormona luteinizante (LH), que a su vez está estimulada por la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH). El tratamiento de privación de andrógenos se realiza quirúrgicamente mediante orquiectomía bilateral o químicamente mediante agonistas o antagonistas de LHRH con o sin antiandrógenos no esteroideos, tales como bicalutamida o enzalutamida, o inhibidores de liasa tales como abiraterona.

Los estudios actuales sugieren que un TPA temprano en pacientes con enfermedad micrometastásica puede prolongar la supervivencia [Messing E M, et al. (1999), N Engl J Med 34, 1781-1788; Newling (2001), Urology 58 (Supl. 2A), 50-55]. Además, el TPA se está empleando en numerosos entornos clínicos nuevos, incluidos el tratamiento neoadyuvante antes de una prostatectomía radical, el tratamiento adyuvante a largo plazo para pacientes con alto riesgo de recurrencia después de radiación o cirugía, el tratamiento neoadyuvante para radiación y el tratamiento de recurrencia bioquímica después de radiación o cirugía [Carroll, et al. (2001), Urology 58, 14; Horwitz EM, et al. (2001), Int J Radiat Oncol Biol Phy, 15 de marzo; 49 (4), 947-56]. Por lo tanto, más pacientes con cáncer de próstata se han convertido en candidatos para un TPA y están siendo tratados con el mismo. Además, estos pacientes con cáncer de próstata se someten a TPA antes y durante más tiempo que en el pasado, que en algunos casos puede ser de hasta 10 años o más.

Desafortunadamente, el TPA tiene efectos secundarios adversos importantes, tales como sofocos, osteoporosis, disminución de la masa muscular magra, depresión y otros cambios del estado de ánimo, pérdida de la libido y disfunción eréctil [Stege R (2000), Prostate Suppl 10, 38-42]. En consecuencia, las complicaciones del TPA contribuyen ahora significativamente a la morbilidad, y en algunos casos a la mortalidad, de los varones que padecen cáncer de próstata.

Los sofocos se caracterizan por la sensación subjetiva de un aumento de temperatura en la cara y el tronco y vienen acompañados de vasodilatación cutánea predominantemente en la cara, garganta y extremidades, generalmente seguida de sudoración profusa. Después de la administración de agonistas o antagonistas de LHRH, la fuerte disminución de la hormona luteinizante sérica y la hormona estimulante del folículo y las reducciones rápidas y mantenidas de los niveles sanguíneos de testosterona y estrógeno dan como resultado la liberación de catecolaminas hipotalámicas, en particular norepinefrina. Éstas inundan el centro de termorregulación en el hipotálamo superior, lo que tiene como consecuencia una vasodilatación periférica anormal y mal regulada y la aparición de sofocos y sudoración. (Khan et al. 2014, Trends Urol. Men’s Health 5 (1), 31-33).

Se estima que hasta el 80 por ciento de los pacientes sometidos a TPA experimentarán sofocos y hasta el 27 por ciento de los pacientes los notifica como su efecto secundario más problemático. La mayor parte de los pacientes continuarán experimentando estos síntomas durante el tiempo que reciben un TPA. Los sofocos pueden tener un efecto significativo sobre la calidad de vida del paciente. Dado que la exposición al TPA puede durar toda la vida en el entorno paliativo y puede durar de dos a tres años en el entorno adyuvante, es necesario abordar todos los efectos secundarios asociados y tratarlos de forma eficaz para mejorar el cumplimiento del tratamiento y la calidad de vida. (Revisado por Khan 2014).

Con respecto a los sofocos, se puede hacer referencia adicional a Morrow et al., The Oncologist, vol. 16, N° 11, 2011, 1658-1664.

Está bien establecido que la densidad mineral ósea (DMO) de los varones disminuye con la edad. La disminución del contenido mineral óseo y de la densidad mineral ósea se correlaciona con una disminución de la resistencia ósea y predispone a la fractura. Los mecanismos moleculares que subyacen a los efectos pleiotrópicos de las hormonas sexuales en los tejidos no reproductivos apenas están comenzando a comprenderse, pero es evidente que las concentraciones fisiológicas de andrógenos y estrógenos desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis ósea durante todo el ciclo de vida. En consecuencia, cuando tiene lugar la privación de andrógenos o estrógenos, se produce un aumento concomitante en la tasa de remodelación ósea que inclina el equilibrio de reabsorción y formación a favor de la reabsorción, lo que contribuye a una pérdida general de masa ósea. En los varones, la disminución natural de las hormonas sexuales en la madurez (disminución directa de los andrógenos y niveles más bajos de estrógenos derivados de la aromatización periférica de andrógenos) se asocia con la fragilidad de los huesos. Además, un efecto secundario importante en los varones que padecen cáncer de próstata que se someten a TPA es el desarrollo de pérdida ósea, lo que conduce a osteoporosis y fracturas óseas. La pérdida de DMO tiene lugar en la mayor parte de los pacientes tratados con TPA a los 6 meses.

Se necesitan con urgencia nuevos enfoques innovadores tanto a nivel científico básico como clínico para disminuir la incidencia de sofocos y pérdida ósea y fracturas inducidos por privación de andrógenos en varones que padecen cáncer de próstata en TPA.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende tanto el isómero trans como el isómero cis en una relación trans:cis que varía de 10:90 a 0:100, para su uso en el tratamiento de sofocos.

En una forma de realización, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar a un sujeto que padece un trastorno seleccionado del grupo que consiste en osteoporosis, fracturas óseas, pérdida de densidad mineral ósea (DMO) y sofocos, comprendiendo el procedimiento la etapa de administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una forma de realización, la presente invención proporciona cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de los sofocos.

En una forma de realización, la divulgación proporciona un procedimiento para prevenir los sofocos en un sujeto, comprendiendo el procedimiento la etapa de administrar al sujeto cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una forma de realización, la presente invención proporciona cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la supresión o la inhibición de los sofocos.

En una forma de realización, la presente invención proporciona cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la reducción del riesgo de desarrollar sofocos.

En una forma de realización, el cis-clomifeno y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de aproximadamente 5 mg. En otra forma de realización, el cis-clomifeno y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de aproximadamente 15 mg. En otra forma de realización, el cis-clomifeno y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de aproximadamente 25 mg. En otra forma de realización, el cis-clomifeno y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de aproximadamente 50 mg.

Se divulga un procedimiento seguro y eficaz para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir el riesgo de desarrollar osteoporosis, fracturas óseas y/o pérdida de DMO y sofocos inducidos por privación de andrógenos y es particularmente útil para tratar sujetos masculinos que padecen cáncer de próstata que tienen un riesgo elevado de desarrollar osteoporosis, fracturas óseas y/o pérdida de DMO y sofocos inducidos por privación de andrógenos. Descripción detallada de la invención

La divulgación proporciona: 1) un procedimiento para tratar a un sujeto con sofocos; 2) un procedimiento para prevenir los sofocos en un sujeto; 3) un procedimiento para suprimir o inhibir los sofocos en un sujeto; 4) un procedimiento para reducir el riesgo de desarrollar sofocos en un sujeto; 5) un procedimiento para tratar la osteoporosis inducida por privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece cáncer de próstata; 6) un procedimiento para prevenir la osteoporosis inducida por privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece cáncer de próstata; 7) un procedimiento para suprimir o inhibir la osteoporosis inducida por privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece cáncer de próstata; 8) un procedimiento para reducir el riesgo de desarrollar osteoporosis inducida por privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece cáncer de próstata; 9) un procedimiento para tratar la pérdida de DMO inducida por privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece cáncer de próstata; 10) un procedimiento para prevenir la pérdida de DMO inducida por privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece cáncer de próstata; 11) un procedimiento para suprimir o inhibir la pérdida de DMO inducida por privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece cáncer de próstata; 12) un procedimiento para reducir el riesgo de desarrollar pérdida de DMO inducida por privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece cáncer de próstata; 13) un procedimiento para tratar fracturas óseas inducidas por privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece cáncer de próstata; 14) un procedimiento para prevenir fracturas óseas inducidas por privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece cáncer de próstata; 15) un procedimiento para suprimir o inhibir fracturas óseas inducidas por privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece cáncer de próstata; 16) un procedimiento para reducir el riesgo de desarrollar fracturas óseas inducidas por privación de andrógenos en un sujeto masculino que padece cáncer de próstata mediante la administración al sujeto de cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El cis-clomifeno tiene l

Cis-clomifeno (también conocido como zuclomifeno)

El cis-clomifeno se comercializa actualmente como un componente de CLOMID®, que es una mezcla de dos enantiómeros, trans-clomifeno y cis-clomifeno, en una relación isomérica trans:cis que varía de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 70:30. El cis-clomifeno es el isómero más estrogénico de los dos. El cis-clomifeno sustancialmente puro y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son ya bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos N° 3.848.030) y, además, incluso si no se conocieran bien en la técnica, los procedimientos mediante los cuales pueden prepararse son bien conocidos dentro de la experiencia del experto en la técnica. Por "sustancialmente puro" se entiende cis-clomifeno que contiene menos del 10% en peso, con respecto al peso total de la mezcla de enantiómeros de trans-clomifeno, preferentemente menos del 5%, de forma más preferida menos del 2%, de la forma más preferida no más de una traza de trans-clomifeno.

Uno de los efectos secundarios importantes de CLOMID® que se enumeran en el prospecto son los sofocos. Por lo tanto, CLOMID® no trata los sofocos. Un hallazgo inesperado es que el isómero cis-clomifeno, el isómero estrogénico, puede tratar y prevenir los sofocos, la pérdida ósea y las fracturas. Los presentes procedimientos contemplan la administración de cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra forma de realización, la presente invención contempla la administración de clomifeno sustancialmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra forma de realización, la presente invención contempla la administración de clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo enriquecido en cis-clomifeno en comparación con CLOMID®. Por lo tanto, en esta forma de realización, la presente invención contempla la administración de clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende tanto el isómero trans como el isómero cis en una relación trans:cis que varía de 10:90 hasta 0:100.

En otra forma de realización más, la presente invención contempla la administración de clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende aproximadamente el 100% en peso de cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En este contexto, "aproximadamente el 100% en peso de cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" significa que la composición administrada comprende menos del 2% en peso de isómero trans, preferentemente no más de una cantidad traza de isómero trans.

La presente invención contempla diversas formas de realización de intervalos de dosificación. En una forma de realización, la dosis se encuentra en el intervalo de 1-80 mg/día. En otra forma de realización, la dosis se encuentra en el intervalo de 5-80 mg/día. En otra forma de realización, la dosis se encuentra en el intervalo de 35 a 66 mg/día. En otra forma de realización, la dosis se encuentra en el intervalo de 20 a 80 mg/día. En otra forma de realización, la dosis se encuentra en el intervalo de 20 a 60 mg/día. En otra forma de realización, la dosis se encuentra en el intervalo de 40 a 60 mg/día. En otra forma de realización, la dosis se encuentra en el intervalo de 45 a 60 mg/día. En otra forma de realización, la dosis se encuentra en el intervalo de 15-25 mg/día. En otra forma de realización, la dosis se encuentra en el intervalo de 55 a 65 mg/día. En una forma de realización, la dosis es de 5 mg/día. En otra forma de realización, la dosis es de 15 mg/día. En otra forma de realización, la dosis es de 25 mg/día. En otra forma de realización, la dosis es de 50 mg/día.

En consecuencia, en una forma de realización, la presente invención proporciona cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de los sofocos, en el que se administra cisclomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg por día.

En una forma de realización, la divulgación proporciona un procedimiento para prevenir los sofocos en un sujeto, comprendiendo el procedimiento la etapa de administrar al sujeto cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg por día.

En una forma de realización, la presente invención proporciona cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la supresión o la inhibición de los sofocos, en el que se administra cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg por día.

En una forma de realización, la presente invención proporciona cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la reducción del riesgo de desarrollar sofocos, en el que se administra cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg por día.

En una forma de realización, el cis-clomifeno o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de aproximadamente 5 mg. En otra forma de realización, el cis-clomifeno o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de aproximadamente 15 mg. En otra forma de realización, el cis-clomifeno o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de aproximadamente 25 mg. En otra forma de realización, el cis-clomifeno o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de aproximadamente 50 mg.

Los sofocos están provocados por una disfunción termorreguladora debido a los bajos niveles de testosterona y estrógeno inducidos por el TPA y se manifiestan por medio de frecuencias variables de sudoración y escalofríos que pueden ser de intensidad leve a grave. Los sofocos moderados a graves pueden hacer que el sujeto no pueda continuar con sus actividades diarias normales. Los sofocos son una de las principales razones por las que los pacientes dejan de cumplir con su tratamiento de privación de andrógenos contra el cáncer. La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica, caracterizada por baja masa ósea y deterioro del tejido óseo, con el consiguiente aumento de la fragilidad ósea y la susceptibilidad a fracturas. En los pacientes osteoporóticos, la resistencia ósea es anormal, con el consiguiente aumento del riesgo de fractura. La osteoporosis agota tanto el calcio como la proteína colágeno que normalmente se encuentra en el hueso, lo que da como resultado una calidad ósea anormal o una densidad ósea disminuida. Los huesos que se ven afectados por la osteoporosis pueden fracturarse con solo una caída o una lesión leve que normalmente no causaría una fractura ósea. La fractura puede ser en forma de agrietamiento (tal como en una fractura de cadera) o colapso (tal como en una fractura por compresión de la columna vertebral). La columna vertebral, las caderas y las muñecas son zonas comunes de fracturas óseas por osteoporosis, aunque las fracturas también pueden tener lugar en otras zonas esqueléticas.

La densidad mineral ósea es un cálculo medido de la verdadera masa ósea. La cantidad absoluta de hueso medida por la DMO generalmente se correlaciona con la resistencia ósea y su capacidad para soportar peso. Mediante la medición de la DMO, es posible predecir el riesgo de fractura de la misma forma que la medición de la presión arterial puede ayudar a predecir el riesgo de apoplejía.

La densidad mineral ósea en una forma de realización puede medirse mediante técnicas conocidas de mapeo del contenido mineral óseo. La densidad ósea de la cadera, la columna vertebral, la muñeca o el calcáneo se puede medir mediante diversas técnicas. El procedimiento preferido de medición de la DMO es la densitometría de rayos X de energía dual (DXA). La densidad mineral ósea de la cadera, la columna vertebral anteroposterior, la columna vertebral lateral y la muñeca se puede medir con esta tecnología. La medición en cualquier sitio predice el riesgo general de fractura, pero la información de un sitio específico es el mejor predictor de fractura en ese sitio. También se utiliza tomografía computarizada cuantitativa para medir la DMO de la columna vertebral. Véase, por ejemplo, "Nuclear Medicine: "Quantitative Procedures", de Wahner H W, Dunn W L, Thorsen H C, et al., publicado por Toronto Little, Brown & Co., 1983, (véanse las páginas 107-132). Un artículo titulado "Assessment of Bone Mineral Part 1 "apareció en el Journal of Nuclear Medicine, páginas 1134-1141, (1984). Otro artículo titulado "Bone Mineral Density of The Radius" apareció en el vol. 26, N° 11, (1985) Nov. Journal of Nuclear Medicine en las páginas 13-39. Resúmenes sobre el uso de cámaras gamma para medir el contenido mineral óseo son (a) S. Hoory et al., Radiology, vol. 157 (P), página 87 (1985), y (b) C. R. Wilson et al., Radiology, vol. 157 (P), página 88 (1985). Se divulga un procedimiento seguro y eficaz para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir el riesgo de desarrollar osteoporosis y/o pérdida de DMO inducidas por privación de andrógenos y es particularmente útil para tratar sujetos masculinos que padecen cáncer de próstata que tienen un nivel elevado de moderado a grave de sofocos inducidos por el riesgo de desarrollar osteoporosis inducida por privación de andrógenos. En una forma de realización, el sujeto masculino es un sujeto mamífero. En otra forma de realización, el sujeto masculino es un sujeto humano. Además, los antiestrógenos presentados en el presente documento cis-clomifeno y sus sales farmacéuticamente aceptables son eficaces para tratar, suprimir o inhibir la osteopenia acompañada de pérdida ósea. "Osteopenia" se refiere a una disminución de la calcificación o la densidad del hueso. Este es un término que abarca todos los sistemas esqueléticos en los que se observa dicha afección.

También se divulga el uso de cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir el riesgo de desarrollar osteoporosis y/o pérdida de DMO inducidas por privación de andrógenos a una dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg por día. Por lo tanto, en una forma de realización, los procedimientos de la presente divulgación comprenden administrar cis-clomifeno. En otra forma de realización, los procedimientos de la presente divulgación comprenden administrar una sal farmacéuticamente aceptable del cis-clomifeno.

La invención incluye "sales farmacéuticamente aceptables" del compuesto sustituido con amino con ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, ácido cítrico y ácido clorhídrico. La divulgación también incluye N-óxidos del sustituyente amino.

Composiciones farmacéuticas

En una forma de realización, los procedimientos de la presente divulgación comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende el cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se administra a un sujeto masculino que padece cáncer de próstata; para tratar y/o prevenir osteoporosis y/o pérdida de DMO inducidas por privación de andrógenos; para suprimir o inhibir osteoporosis y/o pérdida de DMO inducidas por privación de andrógenos; y/o para reducir el riesgo de desarrollar osteoporosis y/o pérdida de DMO inducidas por privación de andrógenos en el sujeto masculino.

Tal como se utiliza en el presente documento, "composición farmacéutica" significa una "cantidad terapéuticamente eficaz" del ingrediente activo, es decir, el cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Una "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la cantidad que proporciona un efecto terapéutico para una afección y un régimen de administración dados.

Las composiciones farmacéuticas que contienen cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden administrar a un sujeto mediante cualquier procedimiento conocido por un experto en la técnica, tal como por vía parenteral, paracanceral, transmucosal, transdérmica, intramuscular, intravenosa, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular, intracraneal, intravaginal o intratumoral.

En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas se administran por vía oral y, por lo tanto, se formulan en una forma adecuada para la administración oral, es decir, como preparación sólida o líquida. Las formulaciones de uso oral sólidas adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, gránulados, gránulos y similares. Las formulaciones de uso oral líquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y similares. En una forma de realización de la presente invención, el cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se formulan en una cápsula. Según esta forma de realización, las composiciones de la presente invención comprenden, además del compuesto activo cis-clomifeno y/o su sal farmacéuticamente aceptable y el vehículo o diluyente inerte, una cápsula de gelificación dura.

Además, en otra forma de realización, las composiciones farmacéuticas se administran mediante inyección intravenosa, intraarterial, intranasal o intramuscular de una preparación líquida. Las formulaciones líquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y similares. En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas se administran por vía intravenosa y, por lo tanto, se formulan en una forma adecuada para la administración intravenosa. En otra forma de realización, las composiciones farmacéuticas se administran por vía intraarterial y, por lo tanto, se formulan en una forma adecuada para la administración intraarterial. En otra forma de realización, las composiciones farmacéuticas se administran por vía intramuscular y, por lo tanto, se formulan en una forma adecuada para la administración intramuscular.

Además, en otra forma de realización, las composiciones farmacéuticas se administran por vía tópica a las superficies corporales y, por lo tanto, se formulan en una forma adecuada para la administración tópica. Las formulaciones tópicas adecuadas incluyen geles, ungüentos, cremas, lociones, gotas y similares. Para la administración tópica, el cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se preparan y se aplican como soluciones, suspensiones o emulsiones en un diluyente fisiológicamente aceptable con o sin un vehículo farmacéutico.

Además, en otra forma de realización, las composiciones farmacéuticas se administran como un supositorio, por ejemplo, un supositorio rectal o un supositorio uretral. Además, en otra forma de realización, las composiciones farmacéuticas se administran mediante implantación subcutánea de un gránulo. En una forma de realización adicional, el gránulo proporciona una liberación controlada de cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a lo largo de un periodo de tiempo.

En otra forma de realización, el compuesto activo se puede administrar en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Treat et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, Nueva York, páginas 353-365 (1989); López-Berestein, anteriormente, páginas 317-327; véase en general anteriormente).

Tal como se utiliza en el presente documento, los "vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables" son bien conocidos por los expertos en la técnica. El vehículo o diluyente puede ser un vehículo o diluyente sólido para formulaciones sólidas, un vehículo o diluyente líquido para formulaciones líquidas o mezclas de los mismos.

Los vehículos/diluyentes sólidos incluyen, pero sin limitación, una goma, un almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón pregelatinizado), un azúcar (por ejemplo, lactosa, manitol, sacarosa, dextrosa), un material celulósico (por ejemplo, celulosa microcristalina), un acrilato (por ejemplo, polimetilacrilato), carbonato de calcio, óxido de magnesio, talco o mezclas de los mismos.

Para formulaciones líquidas, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones, suspensiones, emulsiones o aceites acuosos o no acuosos. Ejemplos de disolventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Los vehículos acuosos incluyen agua, soluciones, emulsiones o suspensiones alcohólicas/acuosas, incluidos medios salinos y tamponados. Ejemplos de aceites son los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de girasol y aceite de hígado de pescado.

Los vehículos de uso parenteral (para inyección subcutánea, intravenosa, intraarterial o intramuscular) incluyen solución de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, lactato de Ringer y aceites fijos. Los vehículos de uso intravenoso incluyen reabastecedores de líquidos y nutrientes, reabastecedores de electrolitos tales como los basados en dextrosa de Ringer y similares. Algunos ejemplos son líquidos estériles tales como agua y aceites, con o sin la adición de un tensioactivo y otros adyuvantes farmacéuticamente aceptables. En general, el agua, la solución salina, la dextrosa acuosa y las soluciones de azúcares relacionadas, y los glicoles tales como propilenglicoles o polietilenglicol, son vehículos líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables. Ejemplos de aceites son los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de girasol y aceite de hígado de pescado.

Además, las composiciones pueden comprender también aglutinantes (por ejemplo, goma arábiga, almidón de maíz, gelatina, carbómero, etilcelulosa, goma guar, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona), agentes disgregantes (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, dióxido de silicio, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, almidón glicolato de sodio), tampones (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) de pH y fuerza iónica variables, aditivos tales como albúmina o gelatina para evitar la absorción a superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de ácidos biliares), inhibidores de proteasa, tensioactivos (por ejemplo, laurilsulfato de sodio), potenciadores de la permeación, agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicerol), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, hidroxianisol butilado), estabilizantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), agentes que aumentan la viscosidad (por ejemplo, carbómero, dióxido de silicio coloidal, etilcelulosa, goma guar), edulcorantes (por ejemplo, aspartamo, ácido cítrico), conservantes (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico, parabenos), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, polietilenglicol, laurilsulfato de sodio), excipientes auxiliares de la fluidez (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal), plastificantes (por ejemplo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo), emulsionantes (por ejemplo, carbómero, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato de sodio), revestimientos poliméricos (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas), agentes de revestimiento y formadores de película (por ejemplo, etilcelulosa, acrilatos, polimetacrilatos) y/o adyuvantes.

En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento son composiciones de liberación controlada, es decir, composiciones en las que el cis-clomifeno y/o su sal farmacéuticamente aceptable se libera a lo largo de un periodo de tiempo después de la administración. Las composiciones de liberación controlada o mantenida incluyen formulaciones en depósitos lipofílicos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites). En otra forma de realización, la composición es una composición de liberación inmediata, es decir, una composición en la que todo el cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se libera inmediatamente después de la administración.

En otra forma de realización más, la composición farmacéutica se puede administrar en un sistema de liberación controlada. Por ejemplo, el agente puede administrarse utilizando infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas u otros modos de administración. En una forma de realización, se puede utilizar una bomba (véase Langer, anteriormente; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989). En otra forma de realización, pueden utilizarse materiales poliméricos. En otra forma de realización más, se puede disponer un sistema de liberación controlada en las proximidades de la diana terapéutica, es decir, el cerebro, requiriendo así solo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, páginas 115-138 (1984). Otros sistemas de liberación controlada se analizan en la revisión de Langer (Science 249: 1527-1533 (1990).

Las composiciones también pueden incluir la incorporación del material activo en o sobre preparaciones particuladas de compuestos poliméricos tales como poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), hidrogeles, etc., o sobre liposomas, microemulsiones, micelas, vesículas unilaminares o multilaminares, fantasmas de eritrocitos o esferoplastos). Dichas composiciones influirán en el estado físico, la solubilidad, la estabilidad, la velocidad de liberación in vivo y la velocidad de eliminación in vivo.

También están comprendidos en la invención las composiciones en partículas revestidas con polímeros (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas) y el compuesto acoplado a anticuerpos dirigidos contra receptores, ligandos o antígenos específicos de tejido o acoplado a ligandos de receptores específicos de tejido.

También están comprendidos en la invención compuestos modificados por unión covalente de polímeros solubles en agua tales como polietilenglicol, copolímeros de polietilenglicol y polipropilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona o poliprolina. Se sabe que los compuestos modificados muestran semividas en sangre sustancialmente más prolongadas después de la inyección intravenosa que los correspondientes compuestos no modificados (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; y Katre et al., 1987). Dichas modificaciones también pueden aumentar la solubilidad del compuesto en solución acuosa, eliminar la agregación, mejorar la estabilidad física y química del compuesto y reducir significativamente la inmunogenicidad y la reactividad del compuesto. Como resultado, la actividad biológica in vivo deseada puede lograrse mediante la administración de dichos aductos de polímero-compuesto con menor frecuencia o en dosis más bajas que con el compuesto no modificado.

La preparación de composiciones farmacéuticas que contienen un componente activo es bien conocida en la técnica, por ejemplo, mediante procesos de mezclado, granulación o formación de comprimidos. El ingrediente terapéutico activo a menudo se mezcla con excipientes que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo. Para la administración oral, el cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mezclan con aditivos habituales para este fin, tales como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes, y se transforman mediante procedimientos habituales en formas adecuadas de administración, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Para la administración parenteral, el cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se transforman en una solución, suspensión o emulsión, si se desea con las sustancias habituales y adecuadas para este fin, por ejemplo, solubilizantes u otras sustancias.

Se puede formular un componente activo en la composición como formas salinas neutralizadas farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido (formadas con el grupo amino de la molécula), que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como acético, oxálico, tartárico, mandélico y similares.

Para su uso en medicina, las sales de cis-clomifeno son sales farmacéuticamente aceptables. No obstante, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos según la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto según la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico.

En otra forma de realización, el término "poner en contacto" significa que el cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención se introduce en un sujeto que recibe tratamiento, y se permite que el cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo entre en contacto con el receptor de andrógenos in vivo.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "tratar" incluye tanto el tratamiento preventivo como el tratamiento de remisión del trastorno. Tal como se utiliza en el presente documento, los términos "reducir", "suprimir" e "inhibir" tienen su significado comúnmente entendido de atenuar o disminuir. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "progresión" significa aumentar en alcance o gravedad, avanzar, crecer o empeorar. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "recurrencia" significa el retorno de una enfermedad después de una remisión.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "administrar" se refiere a poner en contacto un sujeto con el cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención. Tal como se utiliza en el presente documento, la administración se puede lograr in vitro, es decir, en un tubo de ensayo, o in vivo, es decir, en células o tejidos de organismos vivos, por ejemplo humanos. En una forma de realización, la presente invención comprende la administración de los compuestos de la presente invención a un sujeto.

En una forma de realización, la presente invención comprende administrar el cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como único ingrediente activo. Sin embargo, también se incluyen dentro del alcance de la presente divulgación procedimientos para tratamiento hormonal, para tratar el cáncer de próstata, para retrasar la progresión del cáncer de próstata y para prevenir y/o tratar la recurrencia del cáncer de próstata, que comprenden la administración de cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Estos agentes incluyen, pero sin limitación: agonistas de LHRH, antagonistas de LHRH, antiandrógenos reversibles (tales como bicalutamida, flutamida, enzalutamida y ARN-509), inhibidores de liasa (abiraterona), otros antiestrógenos, medicamentos contra el cáncer, inhibidores de 5-alfa-reductasa, inhibidores de aromatasa, progestinas, moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM) o agentes que actúan a través de otros receptores hormonales nucleares.

Por lo tanto, en una forma de realización, la presente invención incluye el uso de composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un agonista o antagonista de LHRH. En otra forma de realización, la presente invención incluye el uso de composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un antiandrógeno reversible. En otra forma de realización, la presente invención incluye el uso de composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un antiestrógeno. En otra forma de realización, la presente invención incluye el uso de composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un fármaco contra el cáncer. En otra forma de realización, la presente invención incluye el uso de composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un inhibidor de 5-alfa-reductasa. En otra forma de realización, la presente invención incluye el uso de composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un inhibidor de aromatasa. En otra forma de realización, la presente invención incluye el uso de composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con una progestina. En otra forma de realización, la presente invención incluye el uso de composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un SARM. En otra forma de realización, la presente invención incluye el uso de composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden cis-clomifeno y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un agente que actúa a través de otros receptores hormonales nucleares.

Se administra a los pacientes una dosis farmacéuticamente eficaz del cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un periodo de tiempo eficaz, preferentemente, durante 2 años y de la forma más preferida de forma continua (durante el resto de la vida del paciente). Por ejemplo, se administra cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una dosis diaria de 5-10 mg, una o dos veces al día, para obtener una reducción objetivo en la frecuencia de los sofocos y, por lo tanto, puede dar una indicación de si se debe realizar un ajuste de la dosis.

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar más completamente las formas de realización preferidas de la invención. Sin embargo, de ninguna forma deben interpretarse como limitantes del amplio alcance de la invención.

Ejemplos

Ejemplo 1: Tratamiento de sofocos

Debido a los efectos nocivos de la testosterona sobre el cáncer de próstata, el tratamiento estándar de oro para el cáncer de próstata avanzado es la castración quirúrgica o química del paciente. Sin embargo, los niveles bajos de testosterona y estrógeno resultantes pueden tener efectos secundarios importantes, incluida pérdida ósea que conduce a osteoporosis y fracturas, así como sofocos. El efecto adverso de los sofocos es principalmente un problema de calidad de vida. Sin embargo, los sofocos a menudo se citan como la razón número uno de la falta de cumplimiento del tratamiento contra el cáncer, incluido el TPA, en estos varones.

Los varones que padecen sofocos que tienen cáncer de próstata avanzado en TPA reciben dosis diarias de 25 mg de citrato de cis-clomifeno (aproximadamente 100% de isómero cis) durante un periodo de al menos tres meses. Se evalúan la frecuencia y la gravedad de los sofocos al inicio y después de tres meses de tratamiento.

Ejemplo 2: Efecto del cis-clomifeno sobre el recambio óseo (ejemplo de referencia)

Los varones que tienen cáncer de próstata avanzado en TPA se tratan con 50 mg/día de cis-clomifeno sustancialmente durante 6 meses. El día 180, los marcadores de recambio óseo de referencia, tales como la fosfatasa alcalina específica del hueso sérica, se comparan con los valores actuales, así como con la DMO mediante DEXA. La expectativa es que el cis-clomifeno muestre efectos estrogénicos sobre el hueso que afecten favorablemente a los marcadores de recambio óseo y la DMO en los varones.

La metodología de análisis óseo se puede llevar a cabo tal como se describe en la publicación de patente de Estados Unidos N° 2004/0214898.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende tanto el isómero trans como el isómero cis en una relación trans:cis que varía de 10:90 a 0:100, para su uso en el tratamiento de sofocos.

2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en el que dicha composición se administra por vía intravenosa, intraarterial, o mediante pulverización intranasal, o inyectando por vía intramuscular a un sujeto dicha composición farmacéutica en forma líquida; implantando por vía subcutánea en un sujeto un gránulo que contiene dicha composición farmacéutica; administrando por vía oral a un sujeto dicha composición farmacéutica en forma líquida o sólida; o aplicando por vía tópica a la superficie de la piel de un sujeto dicha composición farmacéutica.

3. La composición para su uso según la reivindicación 2, en el que dicha composición farmacéutica es un gránulo, un comprimido, una cápsula, una solución, una suspensión, una emulsión, un elixir, un gel, una crema, un supositorio o una formulación parenteral.

4. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que dicho cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis de 5 mg por día.

5. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que dicho cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis de 15 mg por día.

6. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que dicho cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis de 25 mg por día.

7. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que dicho cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis de 50 mg por día.

8. Una composición farmacéutica que comprende clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende tanto el isómero trans como el isómero cis en una relación trans:cis que varía de 10:90 a 0:100 para su uso en la supresión, la inhibición o la reducción del riesgo de un trastorno en un sujeto que se está sometiendo a un tratamiento de privación de andrógenos, siendo el trastorno sofocos.

9. La composición para su uso según la reivindicación 8, en el que dicha composición se administra por vía intravenosa, intraarterial, o mediante pulverización intranasal, o inyectando por vía intramuscular a dicho sujeto dicha composición farmacéutica en forma líquida; implantando por vía subcutánea en dicho sujeto un gránulo que contiene dicha composición farmacéutica; administrando por vía oral a dicho sujeto dicha composición farmacéutica en forma líquida o sólida; o aplicando por vía tópica a la superficie de la piel de dicho sujeto dicha composición farmacéutica.

10. La composición para su uso según la reivindicación 8, en el que dicha composición farmacéutica es un gránulo, un comprimido, una cápsula, una solución, una suspensión, una emulsión, un elixir, un gel, una crema, un supositorio o una formulación parenteral.

11. La composición para su uso según la reivindicación 8, en la que dicho cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis de 5 mg por día.

12. La composición para su uso según la reivindicación 8, en la que dicho cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis de 15 mg por día.

13. La composición para su uso según la reivindicación 8, en la que dicho cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis de 25 mg por día.

14. La composición para su uso según la reivindicación 8, en la que dicho cis-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis de 50 mg por día.

15. La composición para su uso según la reivindicación 1 u 8, en el que el tratamiento de los sofocos se realiza en un paciente que se está sometiendo a un tratamiento de privación de andrógenos y el tratamiento incluye además el tratamiento, la prevención, la supresión, la inhibición o la reducción del riesgo de osteoporosis ósea, fracturas óseas y/o pérdida de densidad mineral ósea inducidas por la privación de andrógenos.