KR20230005415A - 시스-클로미펜을 이용하여 안드로겐 박탈 요법 유발된 일과성 열감 및 골 소실을 치료하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 대상체에 투여함으로써, 1) 전립선암으로 고통받는 남성에서 안드로겐-박탈 유발된 골다공증, 골절, 미네랄 골밀도 (BMD) 손실 및/또는 일과성 열감을 치료하는 방법; 2) 전립선암으로 고통받는 남성에서 안드로겐-박탈 유발된 골다공증, 골절, 미네랄 골밀도 (BMD) 손실 및/또는 일과성 열감을 예방하는 방법; 3) 전립선암으로 고통받는 남성에서 안드로겐-박탈 유발된 골다공증, 골절, 미네랄 골밀도 (BMD) 손실 및/또는 일과성 열감을 저지하거나 억제하는 방법; 및 4) 전립선암으로 고통받는 남성에서 안드로겐-박탈 유발된 골다공증, 골절, 미네랄 골밀도 (BMD) 손실 및/또는 일과성 열감이 발생할 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.

Description

시스-클로미펜을 이용하여 안드로겐 박탈 요법 유발된 일과성 열감 및 골 소실을 치료하는 방법 {TREATING ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY INDUCED HOT FLASHES AND BONE LOSS USING CIS-CLOMIPHENE}

본 발명은 전립선암으로 고통받는 남성의 안드로겐-박탈로 유발된 골다공증, 골절 및/또는 미네랄 골밀도(BMD) 손실 및 일과성 열감의 예방 및 치료에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 전립선암으로 고통받는 수컷 대상체에 투여하는 것을 포함하여, 전립선암으로 고통받는 남성에서 안드로겐-박탈에 의해 유발된 골다공증, 골절 및/또는 BMD 손실 및 일과성 열감을 치료하거나, 예방하거나, 저지하거나, 억제하거나, 이의 발생 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

전립선암은 미국 남성에서 가장 흔히 진단되는 비피부성 암 중 하나이다. 전립선암 치료 방법 중 하나는 안드로겐 박탈 요법 (ADT)이다. 남성 호르몬인 테스토스테론은 암성 전립선 세포의 성장을 자극하며, 따라서 전립선암의 성장을 위한 주요 연료이다. 안드로겐 박탈의 목표는 암성 전립선 세포의 테스토스테론에 의한 자극을 감소시키는 것이다. 테스토스테론은 일반적으로 황체 형성 호르몬 (LH)이라고 불리는 호르몬 신호로부터의 자극에 반응하여 고환에 의해 생성되며, 이는 결국 황체 형성-호르몬 방출 호르몬 (LHRH)에 의해 자극된다. 안드로겐 박탈 요법은 비스테로이드 항안드로겐 예컨대, 바이칼루타미드 또는 엔잘루타미드, 또는 리아제 억제제 예컨대, 아비라테론의 존재 또는 부재하에 LHRH 아고니스트 또는 안타고니스트에 의해 화학적으로 또는 양쪽 고환절제술에 의해 외과적으로 달성된다.

현재 연구는 미세전이 질환이 있는 환자에서 초기 ADT가 실제로 생존을 연장시킬 수 있음을 시사한다 [Messing E M, et al (1999), N Engl J Med 34, 1781-1788; Newling (2001), Urology 58(Suppl 2A), 50-55]. 더욱이, ADT는 근치전립선절제 전 신보강 요법, 방사선 또는 수술 후 재발 위험이 높은 환자를 위한 장기 보강 요법, 방사선을 위한 신보강 요법, 및 방사선 또는 수술 후 생화학적 재발의 치료를 포함하는 수많은 새로운 임상 현장에 사용되고 있다 [Carroll, et al (2001), Urology 58, 14; Horwitz EM, et al (2001), Int J Radiat Oncol Biol Phy 3 월 15 일; 49 (4), 947-56]. 따라서, 더 많은 전립선암 환자가 ADT에 대한 후보자가되어 ADT에 의해 치료를 받고 있다. 게다가, 이들 전립선암 환자들은 과거보다 더 초기에 그리고 더 오래 ADT 처리되고 있는데, 일부 경우에는 10년 또는 그보다 더 오래 걸릴 수 있다.

불행히도, ADT는 심각한 불리한 부작용 예컨대, 일과성 열감, 골다공증, 순수 근육량 감소, 우울증 및 기타 기분 변화, 성욕 감퇴, 및 발기 부전을 갖는다 [Stege R (2000), Prostate Suppl 10, 38-42]. 결과적으로, ADT의 합병증은 현재 전립선암으로 고통받는 남성의 이환율 및 일부 경우에는, 사망률에 현저하게 기여한다.

일과성 열감은 얼굴과 몸통의 온도 상승에 대한 주관적 감각을 특징으로 하며 주로 얼굴, 목 및 사지에서 피부 혈관 확장을 동반하며 대개 땀을 많이 흘린다. LHRH 아고니스트 또는 안타고니스트의 투여 후, 혈청 황체 형성 호르몬 및 난포 자극 호르몬의 급격한 감소 및 테스토스테론 및 에스트로겐 혈중 농도의 신속하고 지속적인 감소는 시상하부 카테콜아민, 특히 노르에핀에피린의 방출을 유도한다. 이들은 상완 시상하부의 온도 조절 센터를 넘쳐나서 비정상의 불량하게 조절된 말초 혈관 확장 및 일과성 열감 및 땀 발생을 초래한다. (Khan et al. 2014, Trends Urol. Men 's Health 5(1), 31-33).

ADT 환자 중 80%까지 일과성 열감을 경험하며, 환자중 27%까지는 이를 이들의 가장 고질적인 부작용으로서 보고한 것으로 추정된다. 대부분의 환자들은 ADT를 받는 한 이러한 증상을 계속 경험할 것이다. 일과성 열감은 환자의 삶의 질에 중대한 영향을 줄 수 있다. ADT로의 노출이 일시적 처방으로 평생 지속될 수 있으며, 보조 처방으로 2 내지 3년이 될 수 있음을 고려하면, 치료에 대한 적응 및 삶의 질을 개선시키기 위해 모든 관련 부작용을 처리하고 이들을 효과적으로 다룰 필요가 있다. (Reviewed in Khan 2014).

수컷의 미네랄 골밀도(BMD)가 나이가 들면서 감소한다는 것이 잘 알려져 있다. 감소된 골중 미네랄 함량 및 골밀도는 감소된 골 강도와 골절되는 성향과 관련이 있다. 비생식 조직에서 성-호르몬의 다면발현 효과를 좌우하는 분자 메커니즘이 겨우 이해되기 시작했지만, 안드로겐과 에스트로겐의 생리학적 농도가 생애 주기에 걸쳐 골 항성성 유지에 중요한 역할을 수행한다는 것은 분명하다. 결과적으로, 안드로겐 또는 에스트로겐 박탈이 발생하는 경우, 그 결과 골 재형성 속도가 증가하여 재흡수에 유리한 재흡수와 형성의 균형을 깨뜨리며, 이는 전반적인 골질량의 손실에 기여한다. 수컷에서, 성숙시 성-호르몬의 자연적 감소 (안드로겐의 직접적인 감소뿐 아니라 안드로겐의 말초 방향화로부터 유도된 에스트로겐의 더 낮은 수준)는 뼈의 약화와 관련된다. 게다가, ADT로 처리되는 전립선암으로부터 고통받는 남성에서 중요한 부작용은 골다공증 및 골절로 이어지는 골 손실의 발달이다. BMD의 손실은 ADT에 의해 치료되는 대부분의 환자에서 6개월까지 발생한다.

ADT 중인 전립선암으로부터 고통받는 남성에서 안드로겐-박탈 유발된 일과성 열감 및 골 손실 및 골절의 발생을 감소시키기 위해 새로운 혁신적인 접근법이 기초 과학 및 임상 수준 둘 모두에서 시급히 필요하다.

한 구체예에서, 본 발명은 골다공증, 골절, 미네랄 골밀도(BMD) 손실 및 일과성 열감으로 구성된 군으로부터 선택된 질환으로 고통받는 대상체를 치료하는 방법으로서, 이에 대해 유효한 양의 시스-클로미페논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

한 구체예에서, 본 발명은 일과성 열감을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

한 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 일과성 열감을 예방하는 방법으로서, 대상체에 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

한 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 일과성 열감을 저지하거나 억제하는 방법으로서, 대상체에 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

한 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 일과성 열감이 발생할 위험을 감소시키는 방법으로서, 대상체에 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

한 구체예에서, 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 5mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 15mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 25mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50mg의 1일 투여량으로 투여된다.

본 발명은 안드로겐-박탈 유발된 골다공증, 골절 및/또는 BMD의 손실 및 일과성 열감을 치료하거나, 예방하거나, 저지하거나, 억제하거나 이의 발생 위험을 감소시키는 안전하고 효과적인 방법을 제공하며, 안드로겐-박탈 유발된 골다공증, 골절 및/또는 BMD 손실 및 일과성 열감을 발생시킬 위험이 증가된 전립선암으로부터 고통받는 수컷 대상체를 치료하는데 특히 유용하다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 대상체에 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 1) 일과성 열감을 갖는 대상체를 치료하는 방법; 2) 대상체에서 일과성 열감을 예방하는 방법; 3) 대상체에서 일과성 열감을 저지하거나 억제하는 방법; 4) 대상체에서 일과성 열감이 발생할 위험을 감소시키는 방법; 5) 전립선암으로 고통받는 수컷 대상체에서 안드로겐-박탈 유발된 골다공증을 치료하는 방법; 6) 전립선암으로 고통받는 수컷 대상체에서 안드로겐-박탈 유발된 골다공증을 예방하는 방법; 7) 전립선암으로 고통받는 수컷 대상체에서 안드로겐-박탈 유발된 골다공증을 저지하거나 억제하는 방법; 8) 전립선암으로 고통받는 수컷 대상체에서 안드로겐-박탈 유발된 골다공증이 발생할 위험을 감소시키는 방법; 9) 전립선암으로 고통받는 수컷 대상체에서 안드로겐-박탈 유발된 BMD 손실을 치료하는 방법; 10) 전립선암으로 고통받는 수컷 대상체에서 안드로겐-박탈 유발된 BMD 손실을 예방하는 방법; 11) 전립선암으로 고통받는 수컷 대상체에서 안드로겐-박탈 유발된 BMD 손실을 저지하거나 억제하는 방법; 12) 전립선암으로 고통받는 수컷 대상체에서 안드로겐-박탈 유발된 BMD 손실이 발생할 위험을 감소시키는 방법; 13) 전립선암으로 고통받는 수컷 대상체에서 안드로겐-박탈 유발된 골절을 치료하는 방법; 14) 전립선암으로 고통받는 수컷 대상체에서 안드로겐-박탈 유발된 골절을 예방하는 방법; 15) 전립선암으로 고통받는 수컷 대상체에서 안드로겐-박탈 유발된 골절을 저지하거나 억제하는 방법; 16) 전립선암으로 고통받는 수컷 대상체에서 안드로겐-박탈 유발된 골절이 발생할 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.

시스-클로미펜은 하기 화학 구조를 갖는다:

시스-클롬펜 (a.k.a. 주클로미펜)

시스-클로미펜은 약 50:50 내지 약 70:30 범위의 트랜스:시스 이성질체의 비율로 2개의 거울상이성질체인 트랜스-클로미펜과 시스-클로미펜의 혼합물인 CLOMID®의 구성요소로 현재 시판되고 있다. 시스-클로미펜은 이 들 두개중 더욱 에스트로겐성인 이성질체이다. 실질적으로 순수한 시스-클로미펜 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 이미 널리 공지되어 있으며 (예를 들어, 본원에 참고로 인용된 미국 특허 번호 3,848,030 참조), 게다가, 이들이 당업계에 널리 공지되어 있지 않는 경우라도, 이들이 제조될 수 있는 방법은 당업자에게 잘 알려지고 이들의 기술 내에 있다. "실질적으로 순수한"은 거울상이성질체 혼합물의 총 중량을 기준으로 하여 10중량% 미만의 트랜스-클로미펜, 바람직하게는, 5중량% 미만, 더욱 바람직하게는, 2중량% 미만, 가장 바람직하게는, 미량 이하의 트랜스-클로미펜을 함유하는 시스-클로미펜을 의미한다.

포장 삽입물에 기록된 바와 같이 CLOMID®의 중요 부작용 중 하나는 일과성 열감이다. 따라서 CLOMID®는 일과성 열감을 치료하지 않는다. 뜻밖의 발견은 에스트로겐 이성질체인 시스-클로미펜 이성질체가 일과성 열감 및 골 손실 및 골절을 치료하고 예방할 수 있다는 것이다. 본 방법은 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 고려한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 고려한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 CLOMID®와 비교하여 시스-클로미펜이 풍부한 클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 고려한다. 따라서, 본 구체예에서, 본 발명은 49:51 내지 0:100, 바람직하게는, 25:75 내지 0:100, 가장 바람직하게는, 10:90 내지 0:100 범위의 트랜스:시스 비로 트랜스-이성질체 및 시스-이성질체 둘 모두를 포함하는 클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 고려한다.

추가의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 100중량%의 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 고려한다. 이와 관련하여, "약 100중량%의 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염"은 투여된 조성물이 2 중량% 미만의 트랜스-이성질체, 바람직하게는, 미량 이하의 트랜스-이성질체를 포함함을 의미한다.

투여량 범위의 다양한 구체예가 본 발명에 의해 고려된다. 한 구체예에서, 투여량은 1-80mg/일의 범위이다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 5-80mg/일의 범위이다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 35-66mg/일의 범위이다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 20-80mg/일의 범위이다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 20-60mg/일의 범위이다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 40-60mg/일의 범위이다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 45-60mg/일의 범위이다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 15-25mg/일의 범위이다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 55-65mg/일의 범위이다. 한 구체예에서, 투여량은 5mg/일이다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 15mg/일이다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 25mg/일이다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 50mg/일이다.

따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 일과성 열감을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 5mg 내지 약 50mg/일의 투여량으로 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

한 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 일과성 열감을 예방하는 방법으로서, 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 5mg 내지 약 50mg/일의 투여량으로 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

한 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 일과성 열감을 저지하거나 예방하는 방법으로서, 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 5mg 내지 약 50mg/일의 투여량으로 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

한 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 일과성 열감이 발생할 위험을 감소시키는 방법으로서, 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 5mg 내지 약 50mg/일의 투여량으로 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

한 구체예에서, 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 5mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 15mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 25mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 50mg의 1일 투여량으로 투여된다.

일과성 열감은 ADT에 의해 유발된 낮은 수준의 테스토스테론 및 에스트로겐으로 인해 체온조절 기능이상에 의해 발생하며, 가벼운 정도부터 심한 정도까지의 땀 발생 및 오한이 다양한 빈도로 나타난다. 중등도 내지 중증의 일과성 열감은 대상체가 정상적인 일상 활동을 계속할 수 없게 할 수 있다. 일과성 열감은 환자가 이들의 항암성 안드로겐 박탈 요법을 따르지 않게하는 주된 이유 중 하나이다. 골다공증은 낮은 골 질량과 뼈 조직의 악화 그 결과, 골 약화 및 골절 가능성 증가를 특징으로 하는 전신 골격 질환이다. 골다공증 환자의 경우, 골 강도가 비정상적이며, 그 결과 골절의 위험이 증가한다. 골다공증은 뼈에서 일반적으로 발견된 칼슘 및 단백질 콜라겐 둘 모두를 고갈시켜 비정상적인 골의 질 또는 감소된 골밀도를 초래한다. 골다공증의 영향을 받는 뼈는 단지 경미한 낙상 또는 일반적으로는 골절을 초래하지 않는 부상으로도 골절을 일으킬 수 있다. 골절은 크랙킹 (엉덩이 골절에서와 같이) 또는 붕괴 (척추의 압박 골절에서와 같이)의 형태일 수 있다. 척추, 엉덩이 및 손목은 골다공증 골절의 일반적인 영역이지만 골절은 다른 골격 영역에서도 발생할 수 있다.

미네랄 골밀도는 벼의 실제 질량의 측정된 계산값이다. BMD에 의해 측정된 뼈의 절대량은 일반적으로 뼈 강도와 체중을 견딜 수 있는 이의 능력과 관련이 있다. 혈압 측정이 뇌졸증 위험 예측을 도울 수 있는 것과 동일한 방식으로, BMD를 측정함으로써, 골절 위험을 예측하는 것이 가능하다.

한 구체예에서, 미네랄 골밀도는 공지된 골-미네랄 함량 맵핑 기법에 의해 측정될 수 있다. 엉덩이, 척추, 손목 또는 종골의 골밀도는 다양한 기술로 측정될 수 있다. BMD 측정의 바람직한 방법은 이중-에너지 x-선 농도측정법 (DXA)이다. 이 기술을 사용하여 엉덩이, 전후 척추, 측면 척추 및 손목의 미네랄 골밀도를 측정할 수 있다. 임의의 부위에서의 측정이 전반적인 골절 위험을 예측하지만, 특정 부위로부터의 정보는 그 부위에서의 골절의 가장 우수한 예측인자이다. 정량적 전산화 단층촬영 또한 척추의 BMD를 측정하는데 이용된다. 예를 들어, 문헌 ["Nuclear Medicine: "Quantitative Procedures", by Wahner H W, Dunn W L, Thorsen H C, et al, published by Toronto Little, Brown & Co., 1983, (see pages 107-132)] 참조. 타이틀 "Assessment of Bone Mineral Part 1"의 논문은 문헌 [Journal of Nuclear Medicine, pp 1134-1141, (1984)]에 실렸다. 타이틀 "Bone Mineral Density of The Radius"의 또 다른 논문은 문헌 [Vol. 26, No. 11, (1985) Nov. Journal of Nuclear Medicine at pp 13-39]에 실렸다. 골-미네랄 함량 측정을 위한 감마 카메라 사용에 대한 요약은 문헌 [(a) S. Hoory et al, Radiology, Vol. 157(P), p. 87 (1985), and (b) C. R. Wilson et al, Radiology, Vol. 157(P), p. 88 (1985)]에 있다.

본 발명은 안드로겐-박탈 유발된 골다공증 및/또는 BMD 손실을 치료하거나, 예방하거나, 저지하거나, 억제하거나 이의 발생 위험을 감소시키는 안전하고 효과적인 방법을 제공하며, 특히 안드로겐-박탈 유발된 골다공증 발생 위험에 의해 유발된 상승된 중등증 내지 중증의 일과성 열감증을 갖는 전립선암으로부터 고통받는 수컷 대상체를 치료하는데 유용하다. 한 구체예에서, 수컷 대상체는 포유동물 대상체이다. 또 다른 구체예에서, 수컷 대상체는 인간 대상체이다.

또한, 본원에 제시된 항-에스트로겐인 시스-클로미펜 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 골 손실에 의해 수반되는 골감소증을 치료하거나, 저지하거나 억제하는데 효과적이다. "골감소증"은 감소된 석회화 또는 골밀도를 나타낸다. 이는 그러한 상태가 언급되는 모든 골격계를 포함하는 용어이다.

본원에서 고려되는 바와 같이, 본 발명은 약 5mg 내지 약 50mg/일의 투여량으로 안드로겐-박탈 유발된 골다공증 및/또는 BMD의 손실을 치료하거나, 예방하거나, 저지하거나, 억제하거나 이의 발병 위험을 감소시키기 위한 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 이와 같이, 한 구체예에서, 본 발명의 방법은 시스-클로미펜을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 시스-클로미펜의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 유기 및 무기 산 예를 들어, 시트르산 및 염산과의 아미노-치환된 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"을 포함한다. 본 발명은 또한 아미노 치환기의 N-옥사이드를 포함한다.

약제 조성물

한 구체예에서, 본 발명의 방법은 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함한다. 약제 조성물은 전립선암으로부터 고통받는 수컷 대상체에서 안드로겐-박탈 유발된 골다공증 및/또는 BMD 손실을 치료하고/거나 예방하고/거나; 안드로겐-박탈 유발된 골다공증 및/또는 BMD 손실을 저지하거나 억제하고/거나; 안드로겐-박탈 유발된 골다공증 및/또는 BMD 손실이 발생할 위험을 감소시키기 위해 수컷 대상체에 투여된다.

본원에 사용된 바와 같은 "약제 조성물"은 "치료학적 유효량"의 활성 성분 즉, 시스-클로미펜 및/또는 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 "치료학적 유효량"은 주어진 조건 및 투여 요법으로 치료학적 효과를 제공하는 그러한 양을 나타낸다.

시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 방법 예컨대, 비경구, 역동맥, 경점막, 경피, 근육내, 정맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내, 두개내, 질동맥내 또는 종양내로 대상체에 투여될 수 있다.

한 구체예에서, 약제 조성물은 경구 투여되고, 따라서 경구 투여에 적합한 형태, 즉 고체 또는 액체 제조물로 제형화된다. 적합한 고체 경구 제형은 정제, 캡슐, 환제, 과립, 펠렛 및 기타 등등을 포함한다. 적합한 액체 경구 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 및 기타 등등을 포함한다. 본 발명의 한 구체예에서, 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 캡슐에서 제형화된다. 본 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 이외에, 활성 화합물 및 불활성 담체 또는 희석제, 경질 겔화 캡슐을 포함한다.

또한, 또 다른 구체예에서, 약제 조성물은 액체 제조물의 정맥내, 동맥내, 비내 또는 근육내 주입에 의해 투여된다. 적합한 액체 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 및 기타 등등을 포함한다. 한 구체예에서, 약제 조성물은 정맥내 투여되고, 따라서 정맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 약제 조성물은 동맥내 투여되고, 따라서 동맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 약제 조성물은 근육내 투여되고, 따라서 근육내 투여에 적합한 형태로 제형화된다.

추가로, 또 다른 구체예에서, 약제 조성물은 신체 표면으로 국소 투여되며, 따라서 국소 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 적합한 국소 제형은 겔, 연고, 크림, 로션, 점적제 및 기타 등등을 포함한다. 국소 투여를 위해, 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 담체의 존재 또는 부재하에 생리학적으로 허용되는 희석제 중의 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 제조되고 도포된다.

또한, 또 다른 구체예에서, 약제 조성물은 좌제, 예를 들어 직장 좌제 또는 요도 좌제로서 투여된다. 또한, 또 다른 구체예에서, 약제 조성물은 펠렛의 피하 이식에 의해 투여된다. 추가의 구체예에서, 펠렛은 일정 기간에 걸쳐 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제어된 방출을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 활성 화합물은 소포 특히, 리포솜에서 전달될 수 있다 (문헌 [Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Treat et al, in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp.353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327] 참조; 일반적으로 상기 문헌들 참조).

본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제"는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 담체 또는 희석제는 고체 제형을 위한 고체 담체 또는 희석제, 액체 제형을 위한 액체 담체 또는 희석제, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

고체 담체/희석제는 검, 전분(예를 들어, 옥수수 전분, 프리젤라틴화된 전분), 당(예를 들어, 락토스, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스), 셀룰로스 물질(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 아크릴레이트(예를 들어, 폴리메틸아크릴레이트), 탄산 칼슘, 산화마그네슘, 탈크 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

액제 제형의 경우, 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 오일일 수 있다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 주입가능한 유기 에스테르 예컨대, 에틸 올레에이트이다. 수성 담체는 염수 및 완충된 매질을 포함하는 현탁액, 물, 알콜/수성액, 또는 에멀젼을 포함한다. 오일의 예로는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 미네랄유, 올리브유, 해바라기유 및 어류-간 유가 있다.

비경구 비히클 (피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주입용)은 소듐 클로라이드 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드, 젖산 링거액 및 고정유를 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충제, 전해질 첨가액 예컨대, 링거 덱스트로스를 기반으로 하는 것들, 및 기타 등등을 포함한다. 예로는 계면활성제 및 기타 약제학적으로 허용되는 보조제의 존재 또는 부재하의 멸균액 예컨대, 물 및 오일이 있다. 일반적으로, 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 및 글리콜 예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 특히 주입용 용액을 위한 바람직한 액체 담체이다. 오일의 예로는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 미네랄유, 올리브유, 해바라기유 및 어류-간 유가 있다.

또한, 조성물은 결합제 (예를 들어, 아카시아, 옥수수전분, 젤라틴, 카르보머, 에틸 셀룰로스, 구아르 검, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 포비돈), 붕해제 (예를 들어, 옥수수전분, 감자 전분, 알긴산, 실리콘 디옥사이드, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 구아르 검, 소듐 전분 글리콜레이트), 각종 pH 및 이온 강도의 완충제 (예를 들어, Tris-HCl, 아세테이트, 포스페이트), 표면으로의 흡수를 방지하기 위한 첨가제 예컨대, 알부민 또는 젤라틴, 청정제 (예를 들어, Tween 20 , Tween 80, Pluronic F68, 담즙산 염), 프로테아제 억제제, 계면활성제 (예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트), 침투 촉진제, 가용화제 (예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산, 소듐 메타바이설파이트, 부틸화된 하이드록시아니솔), 안정화제 (예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 점도 증가제 (예를 들어, 카르보머, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 에틸 셀룰로스, 구아르 검), 감미제 (예를 들어, 아스파르탐, 시트르산), 보존제 (예를 들어, 티메로살, 벤질 알콜, 파라벤), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트), 흐름 보조제 (예를 들어, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드), 가소제 (예를 들어, 디에틸 프탈레이트, 트리 에틸 시트레이트), 에멀젼화제 (예를 들어, 카르보머, 하이드록시프로필 셀룰로스, 소듐 라우릴 설페이트), 폴리머 코팅 (예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 필름 형성제 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트) 및/또는 보조제를 추가로 포함할 수 있다.

한 구체예에서, 본원에서 제공된 약제 조성물은 제어된-방출 조성물, 즉 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여 후 일정 기간 동안 방출되는 조성물이다. 제어된 또는 서방형 조성물은 친유성 데폿 (예를 들어, 지방산, 왁스, 오일) 중의 제형을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 즉시-방출 조성물, 즉 모든 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 모두가 투여 직후에 방출되는 조성물이다.

또 다른 추가의 구체예에서, 약제 조성물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 상기 제제는 정맥내 주입, 이식가능한 삼투압 펌프, 경피 패치, 리포좀 또는 다른 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 펌프가 사용될 수있다 (문헌 [Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al, Surgery 88:507 (1980); Saudek et al, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)] 참조). 또 다른 구체예에서, 폴리머 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 추가의 구체예에서, 제어된 방출 시스템은 치료 표적물, 즉 뇌에 근접하여 배치될 수 있으므로, 전신 투여량의 일부만을 필요로 한다 (예를 들어, 문헌 [Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 기타 제어된-방출 시스템은 랑거(Langer)의 보고서에 논의된다 (Science 249: 1527-1533 (1990).

조성물은 또한, 폴리머 화합물의 입자 제조물 예컨대, 폴리락트산, 폴글리콜산, 하이드로겔, 등등의 내로 또는 상으로, 또는 리포좀, 마이크로에멀젼, 미셀, 단일라멜라 또는 다중라멜라 소포, 적혈구 고스트 또는 스페로플라스트 상으로의 활성 물질의 혼입을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 물리적 상태, 용해도, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체 내 제거 속도에 영향을 미칠 것이다.

또한, 폴리머 (예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민)로 코팅된 미립자 조성물 및 조직-특이 적 수용체, 리간드 또는 항원에 대해 유도된 항체에 커플링되거나 조직-특이적 수용체의 리간드에 커플링된 화합물이 본 발명에 의해 고려된다.

수용성 폴리머 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 코폴리머, 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리프롤린의 공유 결합에 의해 변형된 화합물이 또한 본 발명에 의해 고려된다. 변형된 화합물은 상응하는 비변형된 화합물보다 정맥내 주입 후 실질적으로 더 긴 혈중 반감기를 나타내는 것으로 공지되어 있다 (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; and Katre et al., 1987). 이러한 변형은 또한 수용액에서 화합물의 용해도를 증가시키고, 응집을 제거하며, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성을 향상시키고, 화합물의 면역원성 및 반응성을 크게 감소시킬 수 있다. 그 결과, 요망되는 생체 내 생물학적 활성은 비변형된 화합물보다 더 낮은 빈도 또는 더 낮은 용량으로 그러한 폴리머-화합물 업덕트(abduct)의 투여에 의해 달성될 수 있다.

활성 성분을 함유하는 약제 조성물의 제조는 예를 들어, 혼합, 과립화 또는 정제-형성 과정에 의해 당업계에 잘 알려져있다. 활성 치료 성분은 종종 약제학적으로 허용되고 활성 성분과 양립가능한 부형제와 혼합된다. 경구 투여에 있어서, 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이러한 목적에 대해 통상적인 첨가제 예컨대, 비히클, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합되고, 통상적인 방법에 의해 적합한 투여 형태, 예컨대, 정제, 고팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알코올 또는 유성 용액으로 전환될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 필요에 따라, 본 목적에 통상적이고 적합한 물질 예를 들어, 가용화제 또는 기타와 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 전환된다.

활성 성분은 중화된 약제학적으로 허용되는 염 형태로서 조성물내로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 및 기타 등등과 같은 그러한 유기산과 형성된 산 부가 염(분자의 아미노기로 형성됨)을 포함한다.

의약 사용에 있어서, 시스-클로미펜의 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 기타 염은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가 염을 포함하며, 이는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 용액을 약제학적으로 허용되는 산 예컨대, 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산의 용액과 혼합시킴으로써 형성될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 용어 "접촉"은 본 발명의 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료를 받는 대상체에게 도입되고, 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 생체 내에서 안드로겐 수용체와 접촉 허용됨을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는"은 예방은 물론 질환 외과적 치료를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "감소시키는", "저지하는" 및 "억제하는"은 감소되거나 저하되는의 이들의 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "진행"은 범위 또는 중증도, 발전, 성장 또는 악화의 증가를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "재발"은 치료 후 질환의 재발생을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "투여"는 대상체를 본 발명의 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 투여는 시험관내 즉, 시험 튜브내에서 또는 생체내 즉, 살아있는 유기체 예를 들어, 인간의 세포 또는 조직 내에서 달성될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 본 발명의 방법은 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독 활성 성분으로서 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 전립선암을 치료하고, 전립선암의 진행을 지연시키고, 전립선암의 재발을 예방하고/거나 치료하기 위한 호르몬 요법을 위한 방법으로서, 하나 이상의 치료제와 조합된 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 또한, 본 발명의 범위 내에 또한 포함된다. 이들 치료제는 비제한적으로 하기를 포함한다: LHRH 아고니스트, LHRH 안타고니스트, 가역성 항안드로겐 (예컨대, 바이칼루타미드, 플루타미드, 엔잘루타미드, 및 ARN-509), 리아제 억제제 (아비라테론), 기타 항-에스트로겐, 항암 약물, 5-알파 환원효소 억제제, 아로마타제 억제제, 프로게스틴, 선택성 안드로겐 수용체 조절인자 (SARMS) 또는 기타 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 제제.

따라서, 한 구체예에서, 본 발명의 방법은 LHRH 아고니스트 또는 안타고니스트와 조합된 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 약제 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 가역성 항안드로겐과 조합된 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 약제 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐과 조합된 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 약제 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 항암 약물과 조합된 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 약제 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 5-알파 환원효소 억제제와 조합된 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 약제 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 아로마타제 억제제와 조합된 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 약제 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 프로게스틴과 조합된 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 약제 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 SARM과 조합된 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 약제 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 기타 핵 호르론 수용체를 통해 작용하는 제제와 조합된 시스-클로미펜 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 약제 조성물을 사용하는 것을 포함한다.

약제학적으로 유효한 투여량의 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유효 기간 바람직하게는, 2년 및 가장 바람직하게는 연속적으로 (환자의 잔여 수명 동안) 환자에게 투여된다. 예를 들어, 1일 1회 또는 2회 5-10mg의 1일 용량으로 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 일과성 열감의 빈도에서 목표 감소를 달성하도록 투여되며, 따라서 투여량 조절이 이루어져야 하는지의 여부를 나타내는 표지를 제공할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 보다 충분히 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 이들은 결코 본 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예

실시예 1 : 일과성 열감의 치료

전립선암에 대한 테스토스테론의 해로운 영향으로 인해, 진행된 전립선암에 대한 황금 표준 치료(gold standard treatment)는 환자의 외과적 또는 화학적 거세이다. 그러나, 생성된 낮은 테스토스테론 및 에스트로겐 수준은 골다공증으로 이어지는 골 손실, 및 골절은 물론 일과성 열감을 포함하는 심각한 부작용을 가질 수 있다. 일과성 열감의 부작용은 주로 삶의 질의 문제이다. 그러나, 일과성 열감은 이들 남성에게 ADT를 포함하는 항암요법을 준수하지 못하게 하는 가장 큰 이유로서 인용된다.

ADT 중인 진행된 전립선암을 갖는 일과성 열감으로 고통받는 남성에게 적어도 3달의 기간 동안 25mg의 1일 투여량의 시스-클로미펜 시트레이트 (약 100% 시스-이성질체)를 제공하였다. 평가는 기저선에서 및 치료 3개월 후에 일과성 열감의 빈도 및 중증도에 대해 실시된다.

실시예 2: 골교체에 대한 시스-클로미펜의 효과

ADT 중인 진행된 전립선암을 갖는 남성을 6개월 동안 50mg/d의 실질적으로 시스-클로미펜으로 처리하였다. 180일째에, 혈청 골 특이적 알칼리 포스파타제와 같은 기저선 골교체 마커는 현재 값은 물론 DEXA에 의한 BMD와 비교되었다. 시스-클로미펜이 뼈에 에스트로겐 효과를 나타내며 이는 남성에서 골교체 마커 및 BMD에 유리한 영향을 끼치는 것으로 예상된다.

골 분석 방법은, 관련 내용이 본원에 참조로서 통합된 미국 특허 공개 번호 2004/0214898에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.

본 발명이 상기 특정하게 제시되고 기술된 바에 의해 제한되지 않음이 당업자에게 자명할 것이다. 그보다는, 본 발명의 범위는 하기 청구범위에 의해 규정된다:

Claims (22)

1. 골다공증, 골절, 미네랄 골밀도(BMD)의 손실 및 일과성 열감으로 구성된 군으로부터 선택된 질환으로부터 고통받는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기에 대해 유효한 양의 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
2. 제 1항에 있어서, 상기 투여가 액체 형태의 상기 약제 조성물을 상기 대상체에 정맥내, 동맥내, 비내 스프레이, 또는 근육내 주입하거나; 상기 약제 조성물을 함유하는 펠렛을 상기 대상체에 피하 이식하거나; 액체 또는 고체 형태의 상기 약제 조성물을 상기 대상체에 경구 투여하거나; 상기 약제 조성물을 상기 대상체의 피부 표면에 국소 도포하는 것을 포함하는 방법.
3. 제 2항에 있어서, 상기 약제 조성물이 펠렛, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌제 또는 비경구 제형인 방법.
4. 제 1항에 있어서, 상기 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 5mg/일의 투여량으로 투여되는 방법.
5. 제 1항에 있어서, 상기 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 15mg/일의 투여량으로 투여되는 방법.
6. 제 1항에 있어서, 상기 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 25mg/일의 투여량으로 투여되는 방법.
7. 제 1항에 있어서, 상기 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 50mg/일의 투여량으로 투여되는 방법.
8. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, 질환이 골다공증인 방법.
9. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, 질환이 골절인 방법.
10. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, 질환이 미네랄 골밀도의 손실인 방법.
11. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, 질환이 일과성 열감인 방법.
12. 안드로겐-박탈 요법으로 처리중인 대상체에서 골다공증, 골절, 미네랄 골밀도(BMD)의 손실 및 일과성 열감으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 저지하거나, 억제하거나 이의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기에 대해 유효한 양의 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
13. 제 12항에 있어서, 상기 투여가 액체 형태의 상기 약제 조성물을 상기 대상체에 정맥내, 동맥내, 비내 스프레이, 또는 근육내 주입하거나; 상기 약제 조성물을 함유하는 펠렛을 상기 대상체에 피하 이식하거나; 액체 또는 고체 형태의 상기 약제 조성물을 상기 대상체에 경구 투여하거나; 상기 약제 조성물을 상기 대상체의 피부 표면에 국소 도포하는 것을 포함하는 방법.
14. 제 12항에 있어서, 상기 약제 조성물이 펠렛, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌제 또는 비경구 제형인 방법.
15. 제 12항에 있어서, 상기 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 5mg/일의 투여량으로 투여되는 방법.
16. 제 12항에 있어서, 상기 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 15mg/일의 투여량으로 투여되는 방법.
17. 제 12항에 있어서, 상기 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 25mg/일의 투여량으로 투여되는 방법.
18. 제 12항에 있어서, 상기 시스-클로미펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 50mg/일의 투여량으로 투여되는 방법.
19. 제 12항 내지 제 18항 중의 어느 한 항에 있어서, 질환이 골다공증인 방법.
20. 제 12항 내지 제 18항 중의 어느 한 항에 있어서, 질환이 골절인 방법.
21. 제 12항 내지 제 18항 중의 어느 한 항에 있어서, 질환이 미네랄 골밀도의 손실인 방법.
22. 제 12항 내지 제 18항 중의 어느 한 항에 있어서, 질환이 일과성 열감인 방법.