CN107072969B - 使用顺式氯米芬治疗雄激素剥夺疗法诱导的热潮红和骨丢失 - Google Patents

Abstract

本发明提供：1)治疗患前列腺癌的雄性受试者中雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折、骨矿物质密度(BMD)的丢失和/或热潮红的方法；2)预防患前列腺癌的雄性受试者中雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折、骨矿物质密度(BMD)的丢失和/或热潮红的方法；3)在患前列腺癌的雄性受试者中遏制或抑制雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折、骨矿物质密度(BMD)的丢失和/或热潮红的方法；和4)通过向受试者施用包含顺式氯米芬或其药学上可接受的盐的药物组合物来降低患前列腺癌的雄性受试者中发展生雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折、骨矿物质密度(BMD)的丢失和/或热潮红的风险的方法。

Description

使用顺式氯米芬治疗雄激素剥夺疗法诱导的热潮红和骨丢失

背景技术

1.技术领域

本发明涉及预防和治疗患前列腺癌的男性中雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折和/或骨矿物质密度(BMD)的丢失和热潮红。更具体地，本发明涉及治疗、预防、遏制、抑制患前列腺癌的男性中雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折和/或BMD的丢失和热潮红或降低患前列腺癌的男性中发展雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折和/或BMD的丢失和热潮红的风险的方法，包括将顺式氯米芬(cis-clomiphene(恩氯米芬))或其药学上可接受的盐施用至患前列腺癌的雄性受试者。

2.相关技术描述

前列腺癌是美国男性中最常诊断的非皮肤癌之一。治疗前列腺癌的方法之一是通过雄激素剥夺疗法(ADT)。雄性性激素、睾酮、刺激癌性前列腺细胞的生长，因此是前列腺癌生长的主要燃料。雄激素剥夺的目的是减少癌性前列腺细胞的睾酮的刺激。睾酮通常由睾丸产生，其响应于来自称为促黄体激素(LH)的激素信号的刺激，所述激素信号又由促黄体激素释放激素(LHRH)刺激。雄激素剥夺疗法通过双侧睾丸切除术在外科方面或通过LHRH激动剂或拮抗剂采用或不采用非类固醇抗雄激素如比卡鲁胺或恩扎鲁胺(enzalutamide)、或裂合酶抑制剂如阿比特龙在化学方面完成。

目前的研究表明，患有微转移疾病的(micrometastatic disease)患者的早期ADT可能确实延长了存活[Messing E M等人(1999)，N Engl J Med 34,1781-1788；Newling(2001)，Urology 58(Suppl 2A)，50-55]。此外，ADT被用于许多新的临床设置，包括在根治性前列腺切除术之前的新辅助治疗，用于在放射或手术后具有复发的高风险的患者的长期辅助治疗，用于辐射的新辅助治疗，以及辐射或手术后的生化复发的治疗[Carroll等人(2001)，Urology 58,14；Horwitz EM，等人(2001)，Int J Radiat Oncol Biol Phy March15；49(4)，947-56]。因此，更多的前列腺癌患者已经成为ADT的候选者并且正在通过ADT治疗。此外，这些前列腺癌患者比过去更早和更长时间进行ADT，ADT在某些情况下可以长达10年或更长时间。

不幸的是，ADT具有显著的不良副作用，如热潮红，骨质疏松，瘦肌肉质量(leanmuscle mass)减少，抑郁和其他情绪变化，性欲丧失和勃起功能障碍[Stege R(2000)，Prostate Suppl 10,38-42]。因此，ADT的并发症现在对患前列腺癌的男性的发病率(在一些情况下，死亡率)有显著贡献。

热潮红的特征在于面部和躯干温度升高的主观感觉，并且伴随着主要在面部，喉部和四肢的皮肤血管舒张，通常随后出现大量出汗。施用LHRH激动剂或拮抗剂后，血清促黄体激素和促卵泡激素的急剧下降以及睾酮和雌激素血液水平的快速和持续降低导致下丘脑儿茶酚胺、特别是去甲肾上腺素的释放。这些严重影响了上部下丘脑(upperhypothalamus)中的体温调节中心，导致异常和不良调节的周围血管舒张以及热潮红和出汗的发生。(Khan等人，2014，Trends Urol.Men's Health 5(1)，31-33)。

据估计，多达80％的ADT患者会经历热潮红，高达27％的患者将热潮红报告为其最麻烦的副作用。大多数患者将继续体验这些症状，只要他们接受ADT。热潮红会显著影响患者的生活质量。由于暴露于ADT可能在姑息环境中是终生的，并且在辅助环境中可能是两三年，所以需要解决所有相关的副作用并有效地处理它们，以改善对治疗的顺应性和生活质量。(2014年Khan评论)。

已经确定的是，雄性的骨矿物质密度(BMD)随年龄而降低。骨矿物质含量和密度的减少的量与骨强度降低和易发生骨折有关。非生殖组织中性激素的多效效应的分子机制仅仅开始被理解，但是清楚的是，雄激素和雌激素的生理浓度在整个生命周期中维持骨稳态中起重要作用。因此，当发生雄激素或雌激素剥夺时，骨重塑的速率由此增加，其使吸收和形成的平衡倾斜，有利于吸收，从而导致骨量(bone mass)的整体损失。在雄性中，成熟时性激素的自然下降(雄激素的直接下降以及源自雄激素的外周芳构化的较低水平的雌激素)与骨骼的脆弱性相关。此外，接受ADT的患有前列腺癌的男性中的重要副作用是导致骨质疏松和骨折的骨丢失的发展。BMD的丢失发生在通过ADT治疗6个月的大多数患者中。

在基础科学和临床水平上迫切需要新的创新方法以减少患前列腺癌的ADT男性中雄激素剥夺诱导的热潮红和骨丢失和骨折的发生率。

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供了治疗患有选自由骨质疏松、骨折、骨矿物质密度(BMD)的丢失和热潮红组成组的障碍的受试者的方法，所述方法包括将对于所述受试者而言有效量的药物组合物施用至所述受试者的步骤，所述组合物包含顺式氯米芬或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗热潮红受试者的方法，所述方法包括将顺式氯米芬或其药学上可接受的盐施用至受试者的步骤。

在一个实施方案中，本发明提供了预防受试者中热潮红的方法，所述方法包括将顺式氯米芬或其药学上可接受的盐施用至受试者的步骤。

在一个实施方案中，本发明提供了遏制或抑制受试者中热潮红的方法，所述方法包括将顺式氯米芬或其药学上可接受的盐施用至受试者的步骤。

在一个实施方案中，本发明提供了降低受试者中发展热潮红的风险的方法，所述方法包括将顺式氯米芬或其药学上可接受的盐施用至受试者的步骤。

在一个实施方案中，顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐以约5mg的日剂量施用。在另一个实施方案中，顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐以约15mg的日剂量施用。在另一个实施方案中，所述顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐以约25mg的日剂量施用。在另一个实施方案中，顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐以约50mg的日剂量施用。

本发明提供了用于治疗、预防、遏制、抑制雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折和/或BMD的丢失和热潮红或降低发展雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折和/或BMD的丢失和热潮红的风险的安全有效的方法，并且特别可用于治疗患有前列腺癌的雄性受试者，其具有升高的发展雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折和/或BMD的丢失和热潮红的风险。

发明详述

本发明提供：1)治疗热潮红受试者的方法；2)预防受试者中的热潮红的方法；3)遏制或抑制受试者中的热潮红的方法；4)降低受试者中发展热潮红的风险的方法；5)治疗患前列腺癌的雄性受试者中雄激素剥夺诱导的骨质疏松的方法；6)预防患前列腺癌的雄性受试者中雄激素剥夺诱导的骨质疏松的方法；7)遏制或抑制患前列腺癌的雄性受试者中雄激素剥夺诱导的骨质疏松的方法；8)降低患前列腺癌的雄性受试者中发展雄激素剥夺诱导的骨质疏松的风险的方法；9)治疗患前列腺癌的雄性受试者中雄激素剥夺诱导的BMD的丢失的方法；10)预防患前列腺癌的雄性受试者中雄激素剥夺诱导的BMD的丢失的方法；11)遏制或抑制患前列腺癌的雄性受试者中雄激素剥夺诱导的BMD的丢失的方法；12)降低患前列腺癌的雄性受试者中发展雄激素剥夺诱导的BMD的丢失的风险的方法；13)治疗患前列腺癌的雄性受试者中雄激素剥夺诱导的骨折的方法；14)预防患前列腺癌的雄性受试者中雄激素剥夺诱导的骨折的方法；15)遏制或抑制患前列腺癌的雄性受试者中雄激素剥夺诱导的骨折的方法；16)通过向患前列腺癌的雄性受试者施用顺式氯米芬或其药学上可接受的盐来降低所述受试者中发展雄激素剥夺诱导的骨折的风险的方法。

顺式氯米芬具有以下化学结构：

顺式氯米芬目前作为

的组分而销售，

是两种对映体，反式氯米芬和顺式氯米芬的混合物，反式：顺式异构体的比例为约50:50至约70:30。顺式氯米芬是两者中更多的雌激素异构体。基本上纯的顺式氯米芬及其药学上可接受的盐在本领域中是已知的(参见例如美国专利3,848,030，通过引用并入本文)，此外，即使它们在本领域方法中不是公知的，可以制备它们的方法是普通技术人员熟知的并且在普通技术人员的技术范围内。“基本上纯的”是指基于反式氯米芬的对映异构体混合物的总重量计，包含小于10重量％、优选小于5％、更优选小于2％、最优选不大于微量的反式氯米芬的顺式氯米芬。

包装插页中列出的

的重要副作用之一是热潮红。因此，

不能治疗热潮红。意想不到的发现是顺式氯米芬异构体，雌激素异构体可以治疗和预防热潮红和骨丢失和骨折。本发明的方法考虑施用顺式氯米芬或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明涵盖施用基本上纯的氯米芬或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明涵盖施用与

相比富含顺式氯米芬的氯米芬或其药学上可接受的盐。因此，在该实施方案中，本发明涵盖施用包含反式异构体和顺式异构体二者的氯米芬或其药学上可接受的盐，反式异构体和顺式异构体的反式：顺式比范围为49:51至0:100，优选25:75至0:100，最优选10:90至0:100。

在另一个实施方案中，本发明涵盖施用氯米芬或其药学上可接受的盐，其包含约100重量％的顺式氯米芬或其药学上可接受的盐。在本文中，“约100重量％的顺式氯米芬或其药学上可接受的盐”是指所施用的组合物包含小于2重量％的反式异构体，优选不大于痕量的反式异构体。

本发明涵盖剂量范围的各种实施方案。在一个实施方案中，剂量在1-80mg/天的范围内。在另一个实施方案中，剂量在5-80mg/天的范围内。在另一个实施方案中，剂量在35-66mg/天的范围内。在另一个实施方案中，剂量在20-80mg/天的范围内。在另一个实施方案中，剂量在20-60mg/天的范围内。在另一个实施方案中，剂量在40-60mg/天的范围内。在另一个实施方案中，剂量在45-60mg/天的范围内。在另一个实施方案中，剂量在15-25mg/天的范围内。在另一个实施方案中，剂量在55-65mg/天的范围内。在一个实施方案中，剂量为5mg/天。在另一个实施方案中，剂量为15mg/天。在另一个实施方案中，剂量为25mg/天。在另一个实施方案中，剂量为50mg/天。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗热潮红受试者的方法，所述方法包括以约5mg至约50mg/天的剂量向受试者施用顺式氯米芬或其药学上可接受的盐的步骤。

在一个实施方案中，本发明提供了预防受试者中热潮红的方法，所述方法包括以约5mg至约50mg/天的剂量向受试者施用顺式氯米芬或其药学上可接受的盐的步骤。

在一个实施方案中，本发明提供遏制或抑制受试者中热潮红的方法，所述方法包括以约5mg至约50mg/天的剂量向受试者施用顺式氯米芬或其药学上可接受的盐的步骤。

在一个实施方案中，本发明提供了降低受试者中发展热潮红的风险的方法，所述方法包括以约5mg至约50mg/天的剂量将顺式氯米芬或其药学上可接受的盐施用至受试者的步骤。

在一个实施方案中，顺式氯米芬或其药学上可接受的盐以约5mg的日剂量施用。在另一个实施方案中，顺式氯米芬或其药学上可接受的盐以约15mg的日剂量施用。在另一个实施方案中，顺式氯米芬或其药学上可接受的盐以约25mg的日剂量施用。在另一个实施方案中，顺式氯米芬或其药学上可接受的盐以约50mg的日剂量施用。

热潮红是由体温调节功能障碍引起的，其原因在于由ADT诱导的低水平的睾酮和雌激素，并且通过不同频率的出汗和寒意(可以是轻度至严重的强度)表现出来。中度至严重的热潮红可能导致受试者无法继续正常的日常活动。热潮红是患者变得不耐受他们的抗癌，雄激素剥夺治疗的主要原因之一。骨质疏松是一种全身性骨骼疾病，其特征在于低骨量和骨组织的恶化，从而导致骨脆性和骨折易感性增加。在骨质疏松患者中，骨强度是异常的，导致骨折风险的增加。骨质疏松消耗通常在骨中发现的钙和蛋白质胶原，导致骨质异常或骨密度降低。受骨质疏松影响的骨骼可以仅通过通常不会引起骨折的轻微跌倒或损伤而骨折。骨折可以是裂纹(如在髋骨骨折中)或塌陷(如在脊柱的压缩骨折中)的形式。脊柱，髋和腕是骨质疏松性骨折的常见区域，虽然骨折也可发生在其他骨骼区域。

骨矿物质密度是骨的真实质量的测量计算。通过BMD测量的骨的绝对量通常与骨强度及其承受体重的能力相关。通过测量BMD，可以以测量血压有助于预测中风风险的相同方式预测骨折风险。

在一个实施方案中，骨矿物质密度可以通过已知的骨-矿物质含量作图技术来测量。髋，脊柱，腕或跟骨的骨密度可以通过各种技术测量。BMD测量的优选方法是双能X射线光密度测定法(DXA)。可以使用该技术测量髋，前后-脊柱，侧向脊柱和腕的骨矿物质密度。任何部位的测量预测骨折整体风险，但来自特定部位的信息是该部位骨折的最佳预测因子(predictor)。定量计算机断层扫描也用于测量脊柱的BMD。参见例如由Toronto Little，Brown&Co.，出版的Wahner H W，Dunn W L，Thorsen H C等人的"Nuclear Medicine:"Quantitative Procedures"1983(见第107-132页)。标题为"Assessment of Bone MineralPart 1"的文章出现在Journal of Nuclear Medicine，pp 1134-1141，(1984)中。另一篇题为“Bone Mineral Density of The Radius”的文章出现在Vol.26，No.11，(1985)Nov.Journal of Nuclear Medicine，在pp 13-39。关于将γ照相机用于骨矿物质含量测量的摘要是(a)S.Hoory等人，Radiology，Vol.157(P)，第87页(1985)，以及(b)C.R.Wilson等人，Radiology，Vol.157(P)，第88页(1985)。

本发明提供了用于治疗、预防、遏制、抑制雄激素剥夺诱导的骨质疏松和/或BMD的丢失或降低发展雄激素剥夺诱导的骨质疏松和/或BMD的丢失的风险的安全且有效的方法，并且特别可用于治疗患前列腺癌的雄性受试者，其具有由发展雄激素剥夺诱导的骨质疏松的风险诱导的中度至严重热潮红。在一个实施方案中，雄性受试者是哺乳动物受试者。在另一个实施方案中，雄性受试者是人受试者。

此外，本文提供的抗雌激素顺式氯米芬及其药学上可接受的盐在治疗，遏制或抑制伴随骨丢失的骨质减少方面是有效的。“骨质减少”是指骨的钙化或密度降低。这是包括所有骨骼系统的术语，在所述骨骼系统中注意到这种病症。

如本文所考虑的，本发明涉及顺式氯米芬或其药学上可接受的盐用于治疗、预防、遏制、抑制雄激素剥夺诱导的骨质疏松和/或BMD的丢失或降低发展雄激素剥夺诱导的骨质疏松和/或BMD的丢失的风险的用途，所述顺式氯米芬或其药学上可接受的盐采用约5mg至约50mg/天的剂量。因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括施用顺式氯米芬。在另一个实施方案中，本发明的方法包括施用顺式氯米芬的药学上可接受的盐。

本发明包括氨基取代的化合物与有机和无机酸(例如柠檬酸和盐酸)的“药学上可接受的盐”。本发明还包括氨基取代基的N-氧化物。

药物组合物

在一个实施方案中，本发明的方法包括施用药物组合物，其包含顺式氯米芬或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。将所述药物组合物施用至患前列腺癌的雄性受试者；用于治疗和/或预防雄激素剥夺诱导的骨质疏松和/或BMD的丢失；用于遏制或抑制雄激素剥夺诱导的骨质疏松和/或BMD的丢失；和/或用于降低雄性受试者中发展雄激素剥夺诱导的骨质疏松和/或BMD的丢失的风险。

如本文所用，“药物组合物”是指“治疗有效量”的活性成分，即顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。本文所用的“治疗有效量”是指对给定病症和给药方案提供治疗效果的量。

含有顺式氯米芬或其药学上可接受的盐的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法(例如胃肠外，癌旁，经粘膜，经皮，肌内，静脉内，皮内，皮下，腹膜内，心室内，颅内，阴道内或瘤内)施用至受试者。

在一个实施方案中，药物组合物经口服施用，因此配制成适于口服施用的形式，即作为固体或液体制剂。合适的固体口服制剂包括片剂，胶囊，丸剂(pills)，颗粒剂，小丸(pellet)等。合适的液体口服制剂包括溶液，悬浮液，分散体，乳液，油等。在本发明的一个实施方案中，顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐配制在胶囊中。根据该实施方案，除了顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐活性化合物和惰性载体或稀释剂之外，本发明的组合物还包含硬的凝胶化胶囊。

此外，在另一个实施方案中，药物组合物通过静脉内、动脉内、鼻内或肌内注射液体制剂来施用。合适的液体制剂包括溶液，悬浮液，分散液，乳液，油等。在一个实施方案中，药物组合物通过静脉内施用，并因此配制成适于静脉内施用的形式。在另一个实施方案中，药物组合物经动脉内施用，并因此配制成适于动脉内施用的形式。在另一个实施方案中，药物组合物通过肌内施用，并因此配制成适于肌内施用的形式。

此外，在另一个实施方案中，药物组合物局部施用于体表，因此配制成适于局部施用的形式。合适的局部制剂包括凝胶，软膏，乳膏剂，洗剂，滴剂等。为了局部施用，顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐作为在具有或不具有药物载体的生理学上可接受的稀释剂中的溶液、悬浮液或乳液而被制备并施用。

此外，在另一个实施方案中，药物组合物作为栓剂施用，例如作为直肠栓剂或尿道栓剂。此外，在另一个实施方案中，药物组合物通过皮下植入小丸来施用。在另一个实施方案中，所述小丸提供顺式氯米芬或其药学上可接受的盐在一段时间内的控制释放。

在另一个实施方案中，活性化合物可以在囊泡(vesicle)，特别是脂质体中递送(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Treat等，在Liposomes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(eds.)中，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，出处同上，pp.317-327；一般参见同上)。

本文所用的“药学上可接受的载体或稀释剂”是本领域技术人员熟知的。载体或稀释剂可以是用于固体制剂的固体载体或稀释剂，用于液体制剂的液体载体或稀释剂，或它们混合物。

固体载体/稀释剂包括但不限于胶，淀粉(例如玉米淀粉，预胶化淀粉)，糖(例如乳糖，甘露醇，蔗糖，葡萄糖(dextrose))，纤维素材料(例如微晶纤维素)，丙烯酸酯或盐(例如聚丙烯酸甲基酯)，碳酸钙，氧化镁，滑石，或其混合物。

对于液体制剂，药学上可接受的载体可以是水性或非水性溶液，悬浮液，乳液或油。非水性溶剂的实例是丙二醇，聚乙二醇和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。水性载体包括水，醇/水溶液，乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。油的实例是石油，动物，植物或合成来源的那些油，例如花生油，大豆油，矿物油，橄榄油，向日葵油和鱼肝油。

胃肠外媒介物(用于皮下，静脉内，动脉内或肌内注射)包括氯化钠溶液，林格氏葡萄糖(Ringer's dextrose)，葡萄糖和氯化钠，乳酸林格氏液(lactated Ringer's)和不挥发油。静脉内媒介物包括流体和营养补充剂(nutrient replenisher)，电解质补充剂例如基于林格氏葡萄糖的那些，等等。实例是无菌液体，例如水和油，添加或不添加表面活性剂和其它药学上可接受的佐剂。通常，水，盐水，葡萄糖水溶液和相关糖溶液以及二醇如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液。油的实例是石油，动物，植物或合成来源的那些油，例如花生油，大豆油，矿物油，橄榄油，向日葵油和鱼肝油。

此外，组合物还可包含粘合剂(例如阿拉伯胶，玉米淀粉，明胶，卡波姆，乙基纤维素，瓜尔胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚维酮)，崩解剂(例如玉米淀粉，马铃薯淀粉，藻酸，二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，瓜尔胶，淀粉羟乙酸钠)，各种pH和离子强度的缓冲剂(例如Tris-HCl，乙酸盐，磷酸盐)，添加剂如白蛋白或明胶以预防吸收到表面，洗涤剂(例如，Tween 20，Tween 80，Pluronic F68，胆汁酸盐)，蛋白酶抑制剂，表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)，渗透促进剂，增溶剂(例如甘油，聚乙烯甘油)，抗氧化剂(例如抗坏血酸，偏亚硫酸氢钠，丁基化羟基苯甲醚)，稳定剂(例如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素)，粘度增加剂(例如卡波姆，胶体二氧化硅，乙基纤维素，瓜尔胶)，甜味剂(例如阿司帕坦(aspartame)，柠檬酸)，防腐剂(例如硫柳汞，苯甲醇，对羟基苯甲酸酯)，润滑剂(例如硬脂酸，硬脂酸镁，聚乙二醇，十二烷基硫酸钠)，流动助剂(例如胶体二氧化硅)，增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯，柠檬酸三乙酯)，乳化剂(例如卡波姆，羟丙基纤维素，十二烷基硫酸钠)，聚合物涂层(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺(poloxamine))，涂层和成膜剂(例如乙基纤维素，丙烯酸酯或盐，聚甲基丙烯酸酯或盐)和/或佐剂。

在一个实施方案中，本文提供的药物组合物是控释组合物，即其中顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐在施用后一段时间内释放的组合物。控释或缓释组合物包括在亲脂性贮库(例如脂肪酸，蜡，油)中的制剂。在另一个实施方案中，组合物是立即释放组合物，即其中所有顺式氯米芬或其药学上可接受的盐在施用后立即释放的组合物。

在另一个实施方案中，药物组合物可以在控释系统中递送。例如，可以使用静脉内输注，可植入渗透泵，透皮贴剂，脂质体或其它施用模式施用药剂。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，supra；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88：507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574(1989)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料。在另一个实施方案中，控释系统可以放置在治疗靶(即脑)的附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson，在Medical Applications ofControlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984)中)。其它控释系统在Langer的综述(Science 249：1527-1533(1990)中被讨论。

所述组合物还可包括将活性材料并入聚合化合物(例如聚乳酸，聚乙醇酸，水凝胶等)的颗粒制剂中或将活性材料并在聚合化合物(例如聚乳酸，聚乙醇酸，水凝胶等)的颗粒制剂上，或者将活性材料并在脂质体、微乳液、胶束、单层或多层囊泡、红细胞影(erythrocyte ghost)或原生质球(spheroplast)上。这样的组合物将影响物理状态，溶解性，稳定性，体内释放速率和体内清除速率。

本发明还包括用聚合物(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)包被的颗粒组合物，以及与针对组织特异性受体、配体或抗原的抗体偶联的或与组织特异性受体的配体偶联的化合物。

本发明还包括通过共价连接以下而改性的化合物：水溶性聚合物如聚乙二醇，聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物，羧甲基纤维素，葡聚糖，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸。已知经修饰的化合物在静脉注射后显示比相应的未修饰的化合物显著更长的血液半衰期(Abuchowski等人，1981；Newmark等人，1982；和Katre等人，1987)。这样的修饰也可以增加在水溶液中的化合物的溶解性，消除聚集，增强化合物的物理和化学稳定性，大大降低了化合物的免疫原性和反应性。结果，通过以比未修饰的化合物更低的频率或更低的剂量施用这样的聚合物-化合物加合物(abduct)，可以实现所需的体内生物活性。

含有活性组分的药物组合物的制备在本领域中是众所周知的，例如通过混合，制粒或片剂形成方法。活性治疗成分通常与药学上可接受的并与活性成分相容的赋形剂混合。为了口服施用，将顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐与常规用于此目的的添加剂如媒介物，稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化为用于施用的适合形式，例如片剂，包衣片剂，硬或软明胶胶囊，含水、含醇或油性溶液。为了胃肠外施用，如果需要，采用常规和适合用于此目的的物质(例如增溶剂或其它)将顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐转化为溶液，悬浮液或乳液。

活性组分可以作为中和的药学上可接受的盐形式而配制到组合物中。药学上可接受的盐包括酸加成盐(与分子的氨基形成)，所述盐是与无机酸例如盐酸或磷酸或有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成的。

为了在医药中使用，顺式氯米芬的盐是药学上可接受的盐。然而，其它盐可用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过以下而形成：混合根据本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸(例如盐酸，硫酸，甲磺酸酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，乙酸，苯甲酸，草酸，柠檬酸，酒石酸，碳酸或磷酸)的溶液。

在另一个实施方案中，术语“接触”是指将本发明的顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐引入接受治疗的受试者，并允许顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐在体内与雄激素受体接触。

如本文所用，术语“治疗”包括预防性以及障碍缓解性治疗。如本文所使用的，术语“减少”，“遏制”和“抑制”具有通常理解的减轻或减退的含义。如本文所用，术语“发展”是指范围或严重性增加，进展，增长或变得更糟。如本文所用，术语“复发”是指在缓解后疾病的返回。

如本文所用，术语“施用”是指使受试者与本发明的顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐接触。如本文所用，施用可以在体外，即在试管中，或在体内，即在活生物体例如人的细胞或组织中完成。在一个实施方案中，本发明包括向受试者施用本发明的化合物。

在一个实施方案中，本发明的方法包括施用顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐作为唯一的活性成分。然而，也包括在本发明范围内的是用于激素治疗，用于治疗前列腺癌，用于延迟前列腺癌的发展和用于预防和/或治疗前列腺癌的复发的方法，其包括施用顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂的组合。这些药剂包括但不限于：LHRH激动剂，LHRH拮抗剂，可逆性抗雄激素(例如比卡鲁胺，氟他胺，恩扎鲁胺(enzalutamide)和ARN-509)，裂合酶抑制剂(阿比特龙)，其它抗雌激素，抗癌药，5-α还原酶抑制剂，芳香酶抑制剂，孕激素(progestin)，选择性雄激素受体调节剂(SARMS)或通过其它核激素受体起作用的药剂。

因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括使用包含与LHRH激动剂或拮抗剂组合的顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用包含与可逆性抗雄激素组合的顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用包含与抗雌激素组合的顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用包含与抗癌药物组合的顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用包含与5-α还原酶抑制剂组合的顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用包含与芳香酶抑制剂组合的顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用包含顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐与孕激素联合的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用包含与SARM组合的顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用包含与通过其它核激素受体起作用的药剂组合的顺式氯米芬和/或其药学上可接受的盐的组合物和药物组合物。

将药学有效剂量的顺式氯米芬或其药学上可接受的盐施用至患者有效时间段，优选2年，最优选连续(持续患者生命的其余时间)。例如，以5-10mg的日剂量每天一次或两次，施用顺式氯米芬或其药学上可接受的盐，以获得热潮红频率的目标减少，并且因此可以指示是否应当调整剂量。

提供以下实施例是为了更充分地说明本发明的优选实施方案。然而，它们绝不应被解释为限制本发明的广泛范围。

实施例

实施例1：热潮红的治疗

由于睾酮对前列腺癌的有害作用，晚期前列腺癌的金标准治疗是患者的手术或化学阉割。然而，所产生的低睾酮和雌激素水平可能具有显著的副作用，包括导致骨质疏松的骨丢失，以及骨折以及热潮红。热潮红的不利影响主要是生活质量问题。然而，热潮红经常被认为是这些男性缺乏对抗癌治疗(包括ADT)的顺应性的首要原因。

患有晚期前列腺癌的热潮红的采用ADT的男性每天施用25mg的剂量的顺式氯米芬柠檬酸盐(约100％顺式异构体)，持续至少三个月的期间。对基线和治疗三个月后的热潮红的频率和严重程度进行评估。

实施例2：顺式氯米芬对骨转换的影响

患有晚期前列腺癌的采用ADT的男性用50mg/d的基本上顺式氯米芬治疗6个月。在第180天，基线骨转换标记物如血清骨特异性碱性磷酸酶和与电流值以及BMD通过DEXA进行比较。必然的是顺式氯米芬显示对骨的雌激素作用，有利地影响男性的骨转换标记物和BMD。

骨分析方法可以如美国专利公开号2004/0214898中所述进行，其相关内容通过引用并入本文。

本领域技术人员应当理解，本发明不限于上文具体示出和描述的内容。相反，本发明的范围由所附权利要求限定。

Claims (6)

1.(A)顺式氯米芬或其药学上可接受的盐和(B)小于10重量％的反式氯米芬或其药学上可接受的盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗热潮红，其中所述的小于10重量％基于(A)+(B)的总重量计。

2.根据权利要求1所述的用途，其中将液体形式的所述药物组合物静脉内、动脉内、鼻内喷雾或肌内注射至所述受试者；在所述受试者中皮下植入含有所述药物组合物的小丸；将液体或固体形式的所述药物组合物口服施用至所述受试者；或将所述药物组合物局部施用至所述受试者的皮肤表面。

3.根据权利要求2所述的用途，其中所述药物组合物是小丸，片剂，胶囊，溶液，悬浮液，乳剂，酏剂，凝胶，乳膏剂，栓剂或胃肠外制剂。

4.(A)顺式氯米芬或其药学上可接受的盐和(B)小于10重量％的反式氯米芬或其药学上可接受的盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于遏制，抑制经历雄激素剥夺疗法的受试者的热潮红或降低经历雄激素剥夺疗法的受试者的热潮红的风险，其中所述的小于10重量％基于(A)+(B)的总重量计。

5.根据权利要求4所述的用途，其中将液体形式的所述药物组合物静脉内、动脉内、鼻内喷雾或肌内注射至所述受试者；在所述受试者中皮下植入含有所述药物组合物的小丸；将液体或固体形式的所述药物组合物口服施用至所述受试者；或将所述药物组合物局部施用至所述受试者的皮肤表面。

6.根据权利要求4所述的用途，其中所述药物组合物是小丸，片剂，胶囊，溶液，悬浮液，乳剂，酏剂，凝胶，乳膏剂，栓剂或胃肠外制剂。