JP6743001B2 - シス−クロミフェンを用いたアンドロゲン除去療法によって生じるホットフラッシュ及び骨量減少の治療 - Google Patents

Description

発明の背景
１．発明の分野
本発明は、前立腺癌に罹患している男性における、アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症、骨折及び／又は骨塩密度（BMD）の低下並びにホットフラッシュの予防及び治療に関する。より詳細には、本発明は、前立腺癌に罹患している男性における、アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症、骨折及び／又はBMDの低下及びホットフラッシュを治療し、予防し、抑制し、阻害し、又はそれらを発症するリスク軽減する方法であって、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩を前立腺癌に罹患している男性対象に投与することを含む、方法に関する。

２．関連技術の説明
前立腺癌は米国における男性の間で最も頻繁に診断される非皮膚癌の一つである。前立腺癌の治療に対するアプローチの一つはアンドロゲン除去療法（ADT）によるものである。男性ホルモンであるテストステロンは、癌性前立腺細胞の増殖を刺激し、したがって、前立腺癌の増殖のための主要な燃料である。アンドロゲン除去の目的は癌性前立腺細胞のテストステロンによる刺激を減少させることである。テストステロンは通常、黄体形成ホルモン（LH）と呼ばれるホルモンシグナルによる刺激に応答して精巣で産生され、次に黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）によって刺激される。アンドロゲン除去療法は両側精巣摘除によって外科的に、あるいは、ビカルタミドもしくはエンザルタミドのような非ステロイド性抗アンドロゲン剤、又はアビラテロンのようなリアーゼ阻害剤と併用し又は併用することなくLHRHアゴニスト又はアンタゴニストによって化学的に行われる。

現在の研究は、微小転移性病態を有する患者における早期ADTが実際に生存期間を延長し得ることを示唆している[Messing E M等（1999）；N Engl J Med 34, 1781-1788; Newling（2001）, Urology 58（Suppl 2A）, 50-55]。また、ADTは、根治的前立腺全摘除術（radical prostatectomy）前のネオアジュバント療法、放射線療法又は外科手術後の再発のリスクが高い患者に対する長期アジュバント療法、放射線療法のためのネオアジュバント療法、並びに放射線療法又は外科手術後の生化学的再発の治療を含む、様々な新しい臨床設定で使用されている[Carroll等（2001）, Urology 58, 14; Horwitz EM等（2001）, Int J Radiat Oncol Biol Phy March 15; 49（4）, 947-56]。したがって、より多くの前立腺癌患者がADTの候補となり、ADTによって治療されている。また、これらの前立腺癌患者はこれまでよりも早期にそして長期にADTを受けており、場合によっては10年以上にもなり得る。

残念なことに、ADTはホットフラッシュ、骨粗鬆症、除脂肪筋肉量の減少、うつ病及びその他の気分変化、性欲減退、及び勃起不全などの重大な副作用を有する[Stege R（2000）, Prostate Suppl 10, 38-42]。その結果、現在ADTの合併症は、前立腺癌に罹患している男性の罹患率、及び場合によっては死亡率に大きく寄与する。

ホットフラッシュは、顔及び胴体の温度上昇の自覚的な感覚を特徴とし、及び顔、喉及び四肢での皮膚の血管拡張、次いで、通常、大量の発汗を伴う。LHRHアゴニスト又はアンタゴニストの投与後に、血清黄体形成ホルモン及び卵胞刺激ホルモンの急激な減少、及びテストステロンの急速及び緩やかな減少が続き、及びエストロゲン血中レベルは視床下部カテコールアミン、特にノルエピネフリン、の放出をもたらす。これらは、上部視床下部のある体温調節中枢をみたし（flood）、異常かつほとんど調節されない末梢血管拡張並びにホットフラッシュ及び発汗を引き起こす（Khan等, 2014, Trends Urol. Men's Health 5（1）, 31-33）。

ADTにおける最大80パーセントの患者がホットフラッシュを経験し、患者の27パーセントが最も厄介な副作用としてそれを報告していると推定される。ほとんどの患者は、ADTを受けている限り、これらの症状を経験し続けることになる。ホットフラッシュは、患者の生活の質に重大に影響し得る。ADTへの曝露は、一時的設定で一生にあることもあり、アジュバント設定で２又は３年になることもあることを考慮すると、治療のコンプライアンス及び生活の質を改善するために、すべての関連した副作用を解決し、効率的にそれらを扱う必要性がある（Khan 2014にて論評）。

男性の骨塩密度（BMD）が年齢と共に減少することはよく確立されている。骨塩量及び密度の減少量は、減少した骨強度に関連し、骨折を起こしやすくする。非再生組織での性ホルモンの多面的効果の分子メカニズムは、理解され始めたばかりであるが、アンドロゲン及びエストロゲンの生理学的濃度がライフサイクルにおいて骨の恒常性を維持するのに重要な役割を果たすことは明らかである。したがって、アンドロゲン又はエストロゲン枯渇が起こる場合には、結果的に、再吸収のバランス及び再吸収のための形成を傾かせる、骨再生速度の増加をもたらし、このことは骨量の全体的な減少をもたらす。男性において、成熟期の性ほるもんの自然な衰え（アンドロゲンの直接衰退、及びアンドロゲンの末梢組織における芳香化から起こるエストロゲンのより低レベル）は、骨の弱さに関連する。更に、ADTを経験している前立腺癌に罹患した男性の重要な副作用は、骨粗鬆症及び骨折をもたらす骨量減少の発症である。BMDの減少は、ADTによって治療される患者のほとんどで６ヶ月までに起こる。

新規な革新的アプローチは、ADT中の前立腺癌に罹患している男性において、アンドロゲン除去によって生じるホットフラッシュ、骨量減少及び骨折の発生を減少させるために、基本的な科学的及び臨床的レベルで緊急に必要とされる。

発明の概要
１つの実施態様では、本発明は、骨粗鬆症、骨折、骨塩密度（BMD）の減少、及びホットフラッシュから成る群より選ばれる疾患に罹患している対象の治療方法であって、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。

１つの実施態様では、本発明は、ホットフラッシュに罹患している対象の治療方法であって、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。

１つの実施態様では、本発明は、対象におけるホットフラッシュの予防方法であって、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。

１つの実施態様では、本発明は、対象におけるホットフラッシュの抑制又は阻害方法であって、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。

１つの実施態様では、本発明は、対象におけるホットフラッシュを発症するリスクの減少方法であって、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。

１つの実施態様では、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩は、約5 mgの日量で投与される。別の実施態様では、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩は、約15 mgの日量で投与される。別の実施態様では、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩は、約25 mgの日量で投与される。別の実施態様では、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩は、約50 mgの日量で投与される。

本発明は、アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症、骨折及び／又は骨量減少及びホットフラッシュの発生のリスクを治療、予防、抑制、阻害又は減少させる安全かつ効果的な方法を提供し、本発明は、特に、アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症、骨折及び／又は骨量減少及びホットフラッシュを発症する高いリスクを有する前立腺癌に罹患している男性対象を治療するために特に有用である。

発明の詳細な説明
本発明は、以下を提供する：シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩を投与することによって、1）ホットフラッシュの対象の治療方法; 2）対象におけるホットフラッシュの予防方法; 3）対象におけるホットフラッシュの抑制又は阻害方法; 4）対象におけるホットフラッシュの発症するリスクを減少させる方法; 5）前立腺癌に罹患している男性対象におけるアンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症の治療方法; 6）前立腺癌に罹患している男性対象におけるアンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症の予防方法; 7）前立腺癌に罹患している男性対象におけるアンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症の抑制又は阻害方法; 8）方法前立腺癌に罹患している男性対象におけるアンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症を発症するリスクを減少させる; 9）前立腺癌に罹患している男性対象におけるアンドロゲン除去によって生じるBMDの低下の治療方法; 10）前立腺癌に罹患している男性対象におけるアンドロゲン除去によって生じるBMDの低下の予防方法; 11）前立腺癌に罹患している男性対象におけるアンドロゲン除去によって生じるBMDの低下の抑制又は阻害方法; 12）前立腺癌に罹患している男性対象におけるアンドロゲン除去によって生じるBMDの低下を発症するリスクを減少させる方法; 13）前立腺癌に罹患している男性対象におけるアンドロゲン除去によって生じる骨折の治療方法; 14）前立腺癌に罹患している男性対象におけるアンドロゲン除去によって生じる骨折の予防方法; 15）の抑制又は阻害方法 アンドロゲン除去によって生じる骨折 前立腺癌に罹患している男性対象における; 16）前立腺癌に罹患している男性対象におけるアンドロゲン除去によって生じる骨折を発症するリスクを減少させる方法。

シス−クロミフェンは以下の化学的構造を有する：

シス−クロミフェンは、２つのエナンチオマー、すなわちトランス−クロミフェンとシス−クロミフェンとの約50:50〜約70:30のトランス：シス異性体率での混合物である、クロミド（登録商標）の成分として現在市販されている。シス−クロミフェンは、これらの２つの内でよりエストロゲン異性体である。実質的に純粋なシス−クロミフェン及びその薬学的に許容される塩は、当該分野で既に周知であり（例えば、本明細書に参照として組み込まれる米国特許第3,848,030号明細書参照）、それらは当該分野で周知でないとしても、それが調製される方法は当業者に周知であり、その技術の範囲内である。「実質的に純粋な」とは、シス−クロミフェンが、トランス−クロミフェンとのエナンチオマー混合物の総重量基準で、10重量％未満、好ましくは5重量％未満、より好ましくは2重量％未満のトランス−クロミフェンを含み、最も好ましくは痕跡未満のトランス−クロミフェンを含むこと、を意味する。

添付文書に列挙されたクロミド（登録商標）の重要な副作用の１つは、ホットフラッシュである。したがって、クロミド（登録商標）はホットフラッシュを治療しない。予想外の発見は、シス−クロミフェン異性体、すなわちエストロゲン異性体がホットフラッシュ、骨量減少、及び骨折を治療及び予防できることである。本発明の方法は、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩の投与を考慮する。

別の実施形態では、本発明は、実質的に純粋なクロミフェン又はその薬学的に許容される塩の投与を考慮する。

別の実施形態では、本発明は、クロミド（登録商標）と比べてシス−クロミフェン過剰のクロミフェン又はその薬学的に許容される塩の投与を考慮する。したがって、この実施形態では、本発明は、トランス−クロミフェン及びシス−クロミフェンを49:51〜 0:100、好ましくは 25:75〜0:100、最も好ましくは 10:90〜0:100のトランス：シスの比で含む投与を考慮する。

さらに別の実施形態では、本発明は、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩の約100重量%を含む、クロミフェン又はその薬学的に許容される塩の投与を考慮する。この文脈において、「シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩の約100重量%」とは、投与された組成物がトランス異性体の2重量%未満、好ましくはトランス異性体の痕跡量以下を含むことを意味する。

本発明によって、投薬の様々な実施形態が考慮される。１つの実施態様では、投薬量は1〜80 mg/dayの範囲である。別の実施形態では、投薬量は5〜80 mg/dayの範囲である。別の実施形態では、投薬量は35〜66 mg/dayの範囲である。別の実施形態では、投薬量は20〜80 mg/dayの範囲である。別の実施形態では、投薬量は20〜60 mg/dayの範囲である。別の実施形態では、投薬量は40〜60 mg/dayの範囲である。別の実施形態では、投薬量は45〜60 mg/dayの範囲である。別の実施形態では、投薬量は12〜25 mg/dayの範囲である。別の実施形態では、投薬量は55〜65 mg/dayの範囲である。１つの実施態様では、投薬量は5 mg/dayの範囲である。別の実施形態では、投薬量は15 mg/dayの範囲である。別の実施形態では、投薬量は25 mg/dayの範囲である。別の実施形態では、投薬量は50 mg/dayの範囲である。

したがって、１つの実施態様では、本発明は、ホットフラッシュを有する対象の治療方法であって、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩を約5 mg〜約50 mg／日の投薬量で該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

１つの実施態様では、本発明は、対象におけるホットフラッシュの予防治療方法であって、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩を約5 mg〜約50 mg／日の投薬量で該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

１つの実施態様では、本発明は、対象におけるホットフラッシュの抑制又は阻害方法であって、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩を約5 mg〜約50 mg／日の投薬量で該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

１つの実施態様では、本発明は、対象においてホットフラッシュを発症するリスクを減少させる方法であって、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩を約5 mg〜約50 mg／日の投薬量で該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

１つの実施態様では、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩は、約5 mg日量で投与される。別の実施形態では、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩は、約15 mg日量で投与される。別の実施形態では、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩は、約25 mg日量で投与される。別の実施形態では、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩は、約50 mg日量で投与される。

ホットフラッシュは、ADTによって誘発されたテストステロン及びエストロゲンの低レベルのために温度調節不全によって起こり、強さが中度から重度まであり得る発汗及び悪寒の頻度を変えることによって明らかになる。中度〜重度のホットフラッシュは、対象に通常の日常活動を継続させることができないことがある。ホットフラッシュは、なぜ患者がその抗癌剤、アンドロゲン除去療法に不従順になるのかという主な理由の一つである。骨粗鬆症は、低骨量及び骨組織の悪化、その結果、骨脆弱及び骨折しやすさの増加を伴うことによって特徴付けられる全身性骨格疾患である。骨粗鬆症患者において、骨強度は異常であり、骨折のリスクをもたらす。骨粗鬆症は、骨で一般的に見出されるカルシウム及びタンパク質コラーゲンを枯渇する。骨粗鬆症によって冒される骨は、通常骨折を引き起こさない些細な落下又は傷のみで骨折する。骨折は、クラッキングの形態（尻骨折としての）又は崩壊（脊椎の圧縮骨折での）でもよい。骨折は他の骨格部位でも起こり得るが、脊椎、尻及び手首は、骨粗鬆症の骨折の共通部位である。

骨塩密度は、真の骨量の測定された計算値である。BMDによって測定された骨の絶対量は、一般に、骨強度及び体重を支えるする能力と関連する。BMDを測定することによって、血圧測定が卒中のリスクを予測することができる同一の方法で骨折リスクを予測することができる。

１つの実施形態では、骨塩密度は、公知の骨密度量マッピング技術によって測定され得る。尻、脊椎及び手首又は踵骨の骨密度は、様々な方法によって測定され得る。好ましいBMDの測定方法は、二重エネルギーX線吸収測定法（DXA）である。尻、前−後棘（antero-posterior spine）、側棘、側棘及び手首の骨塩密度は、この技術を用いて測定され得る。任意の部位での測定は、骨折のリスク全体を予測するが、特定部位からの情報は当該部位での骨折の最良の予測者である。

脊椎のBMDを測定するために、定量的コンピューター断層撮影も使用される。例えば、「核医学：」"定量法," Wahner H W, Dunn W L, Thorsen H C等により、Toronto Little, Brown & Co.によって発行, 1983,（107-132頁参照）参照。「骨塩の評価 パート1」との標題の論文も、Journal of Nuclear Medicine, pp 1134-1141,（1984）にある。「ラディウスの骨塩密度」との標題の論文も、Vol.26, No.11,（1985）Nov., Journal of Nuclear Medicine, 13-39頁にある。骨塩量測定のためのガンマカメラの使用についてのアブストラクトは、（a）S. Hoory等、Radiology, Vol.157（P）, p.87（1985）、及び（b）C. R. Wilson等、Radiology, Vol.157（P）, p.88（1985）である。

本発明は、アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症、及び／又はBMD減少の発症のリスクを治療、予防、抑制、阻害又は減少させるための、安全及び有効な方法、アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症の発症のリスクによって油発された上昇した中度〜重度のホットフラッシュを有する前立腺癌に罹患している男性対象を治療するために特に有用である安全及び有効な方法を提供する。１つの実施態様では、男性対象は、哺乳動物対象である。別の実施態様では、男性対象はヒト対象である。

更に、本明細書に記載の抗エストロゲン剤、シス−クロミフェン及びその薬学的に許容される塩は、骨減少が伴う骨粗鬆症を治療、抑制又は阻害する点で有効である。「骨粗鬆症」は、減少した石灰化又は骨密度を意味する。これは、このような症状が認めれるすべての骨格系を包含する用語である。

本明細書で考慮されるように、本発明は、アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症、及び／又はBMD減少の発症のリスクを治療、予防、抑制、阻害又は減少させるための、約5 mg〜約50 mg／日の投薬量でのシス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。したがって、１つの実施態様では、本発明の方法は、シス−クロミフェンの投与を含む。別の実施態様では、本発明の方法は、シス−クロミフェンの薬学的に許容される塩の投与を含む。

本発明は、有機酸又は無機酸、例えば、クエン酸及び塩酸、を有するアミノ置換化合物の「薬学的に許容される塩」を含む。本発明はまた、アミノ置換体のN-オキシドを含む。

１つの実施態様では、本発明の方法は、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩;及び薬学的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む。医薬組成物は、前立腺癌に罹患している男性対象に；アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症及び／又はBMDの低下を治療し及び／又は予防するために；アンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症及び／又はBMDの低下を抑制し又は阻害するために；及び／又は男性対象におけるアンドロゲン除去によって生じる骨粗鬆症及び／又はBMDの低下を発症するリスクを軽減するために、投与される。

本明細書で用いる「医薬組成物」は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせた活性成分、すなわち、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩の「治療上有効量」を意味する。本明細書で用いる「治療上有効量」は、所定の症状又は投与レジメンに治療的効果を与える量を意味する。

シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、例えば、非経口的に、前がん状態で、経粘膜に、経皮に、筋肉内に、静脈内に、皮内に、皮下に、腹腔内に、膣内に、頭蓋内に、心室内に又は腫瘍内に、当業者に公知の任意の方法によって対象に投与され得る。

１つの実施態様では、医薬組成物は経口的に投与され、経口投与に好適な形態、すなわち固体として又は液体調製物として製剤化される。好適な固体経口製剤は、錠剤、カプセル剤、ピル剤、顆粒剤、ペレット等を含む。好適な液体経口製造は、液剤、懸濁剤、分散剤、エマルション、油等を含む。本発明の１つの実施態様では、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩は、カプセルとして製剤化される。この実施態様によれば、本発明の組成物は、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩に加えて、活性化合物及び不活性担体又は希釈剤、硬ゼラチンカプセルを含む。

さらに、別の実施形態では、医薬組成物は、液体調製物の静脈内、動脈内、鼻腔内又は筋肉内注射によって投与される。好適な液体製剤は、液体、懸濁液、分散液、エマルション、油等を含む。１つの実施態様では、医薬組成物は静脈内で投与され、したがって静脈内投与に好適な形態で製剤化される。別の実施態様では、医薬組成物は動脈内で投与され、したがって静脈内投与に好適な形態で製剤化される。別の実施態様では、医薬組成物は筋肉内で投与され、したがって筋肉内投与に好適な形態で製剤化される。

さらに、別の実施形態では、医薬組成物は、体表に局所的に投与され、局所投与に好適な形態で製剤化される。好適な局所製剤は、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、液滴等を含む。局所投与のためには、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩は、薬学的担体を含む又は含まない生理学的に許容される希釈剤での、溶液、懸濁液又はエマルションとして調製され適用される。

さらに、別の実施形態では、医薬組成物は、坐剤、例えば直腸坐剤又は尿道坐剤として投与される。さらに、別の実施形態では、医薬組成物は、ペレットの皮下移植によって投与される。さらなる実施形態では、ペレットは、長時間、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩の制御された放出を提供する。

別の実施形態では、活性化合物は、小胞、特にリポソームで送達され得る（Langer、Science 249: 1527-1533（1990）；Treat等, 感染性疾患及び癌の治療におけるリポソーム, Lopez-Berestein及びFidler（著）, Liss、New York, pp.353-365（1989）; Lopez-Berestein, 前記, pp.317-327；一般に前記参照）。

本明細書で使用される「薬学的に許容される担体又は希釈剤」は、当業者に周知である。担体又は希釈剤は、固体製剤については固体担体又は希釈剤でよく、液体製剤については液体担体又は希釈剤でよく、又はそれらの混合物でもよい。

固体担体/希釈剤は、ガム、デンプン（例えば、コーンスターチ、アルファデンプン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース物質（例えば、微結晶セルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

液体製剤については、薬学的に許容される担体は、水溶液でも又は非水溶液でもよく、懸濁液、エマルション又は油でもよい。非水溶溶媒の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルである。

水性担体は、水、アルコール性／水溶液、エマルション又は懸濁液、生理食塩水及び緩衝媒体を含む。油の例は、石油、動物、植物又は合成起源の油であり、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油、及び新鮮な肝油である。

非経口ビヒクル（皮下、静脈内、動脈内又は筋肉内注射用）は、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル及び固定油を含む。静脈内日々来るは、液体及び栄養補充座位、電解質補充剤、例えばリンゲルデキストロース等に基づくものを含む。例は、界面活性剤及び他の薬学的に許容されるアジュバントを含むか又は含まない、水及び油等の殺菌液である。一般に、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液、グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール、が特に注射溶液用の好ましい液体担体である。油の例は、石油、動物、植物又は合成起源の油であり、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油、及び新鮮な肝油である。

加えて、組成物は、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポピドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、グアールガム、デンプングルコール酸ナトリウム）、様々なpH及びイオン強度のバッファ（例えば、Tris-HCL、酢酸塩、リン酸塩）、添加剤、例えば、表面への吸収を抑制するためのアルブミン又はゼラチン、界面活性剤（例えば、ツイーン20、ツイーン80、プルロニックF68、胆汁酸塩）、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過性エンハンサー、溶解剤（例えば、グルコール、ポリエチレングリコール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアールガム）、甘味料（例えば、アスパルテーム、クエン酸）、保存料（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、フローエイド（flow-aid）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、ジエチルフタレート、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプ路ピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）、コーティング及びフィルム形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）、及び/又はアジュバントを更に含んでいてよい。

１つの実施態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、制御さらた放出組成物、すなわち、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩が投与後長時間に放出される組成物である。制御された又は徐放性組成物は、親油性デポー（例えばば、脂肪酸、ワックス、油）の製剤を含む。別の実施態様では、組成物は、速放性組成物、すなわち、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩のすべてが投与後直ちに放出される組成物である。

更に別の実施態様では、医薬組成物は、制御された放出系で送達され得る。例えば、物質は、静脈内注入、移植可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は別の投与形式を用いて投与され得る。１つの実施態様では、ポンプが使用され得る（Langer, 前掲; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald等, Surgery 88:507 (1980); Saudek等, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)参照）。別の実施態様では、ポリマー性材料が使用され得る。更に別の実施態様では、制御された放出系が治療標的、すなわち脳の近くに配置され、よって全身性投薬量の分画のみを必要とする（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 前掲, 第2巻, pp. 115-138 (1984)参照）。他の制御された放出系は、Langerによるレビューで考察される（Science 249: 1527-1533 (1990)）。

組成物は、活性物質の、ポリマー性化合物、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ハイドロゲル等の粒状調製物への導入又はその上への導入、あるいはリポゾーム、マイクロエマルション、ミセル、単層小胞又は多層小胞、赤血球影（erythrocyte ghosts）又はスフェロプラストの上への導入を含んでもよい。このような組成物は、身体状態、溶解性、安定性、インビボ放出の速度、及びインビボクリアランスの速度に影響を与えることになる。

ポリマー（ポリキサマー又はポロキサミン）でコートされた粒状組成物、及び組織特異的受容体リガンドに対する抗体に結合した化合物又は組織特異的受容体のリガンドに結合した抗原も本発明に包含される。

水溶性ポリマー、例えばポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン又はポリプロリン、の共有結合によって修飾された化合物も本発明に包含される。修飾された化合物は、対応する非修飾化合物よりも、静脈内投与後に、実質的に長い血中半減期を示すことが知られている (Abuchowski等, 1981; Newmark等, 1982; 及びKatre等, 1987)。かかる修飾は、水溶液中の化合物の安定性を増加させ、凝集を除き、化合物の物理化学的安定性を亢進させることもでき、化合物の免疫原性及び反応性を相当減少させることがある。結果として、所望のインビボでの生物学的活性は、このようなポリマー−化合物の付加物（abducts）の投与によって、非修飾化合物のよりもより少ない頻度で又はより低用量で達成され得る。

例えば、混合、顆粒化、又は錠剤形成工程による、活性成分を含む医薬組成物の調製は、当該分野でよく理解されている。活性治療成分は、薬学的に許容され、活性成分と相性の良い、賦形剤と一般的に混合される。経口投与にためには、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩は、この目的のために、ビヒクル、安定剤又は不活性な希釈剤等の慣用的な添加物と混合され、慣用的な方法によって投与に好適な形態、例えば、錠剤、コート錠剤、硬又は軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性又は油性溶液に変換される。非経口投与のためには、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩は、必要ならば、この目的のために慣用的で好適な物質、例えば溶解剤等と共に、溶液、懸濁液、又はエマルションに変換される。

活性成分は、中和された薬学的に許容される塩の形態として組成物に製剤化され得る。薬学的に許容される塩は、無機酸、例えば塩酸又はリン酸、又は有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等で形成される、酸付加塩（分子のアミノ基で形成された）を含む。

医薬での使用のためには、シス−クロミフェンの塩は、薬学的に許容される塩である。しかしながら、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製において、他の塩も有用である。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される塩、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸又はリン酸の溶液と混合することによって形成され得る、酸付加塩を含む。

別の実施形態では、用語「接触させること」は、本発明のシス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩が治療を受ける対象に導入され、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩がインビボでアンドロゲン受容体と接触することを意味する。

本明細書で用いる用語「治療すること」は、予防的治療及び寛解的治療を含む。本明細書で用いる用語「軽減すること」、「抑制すること」及び「阻害すること」は、減少すること又は減ることを意味すると通常理解される。本明細書で用いる用語「進行」は、範囲又は深刻さの増加、進行すること、増殖すること又は悪化することを意味する。本明細書で用いる用語「再発」は、寛解後の疾患の戻りを意味する。

本明細書で用いる用語「投与すること」は、本発明のシス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩と対象とを接触させることを意味する。本明細書で用いる用語「投与」は、インビトロ、すなわち試験管内で、又はインビボ、すなわち 細胞内で又は生物、例えばヒトの組織内で行われる。１つの実施態様では、本発明は、本発明の化合物を対象に投与することを含む。

１つの実施態様では、本発明の方法は、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を単独の活性成分として投与すること含む。

しかしながら、１以上の治療剤と組み合わせてシス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ホルモン療法、前立腺癌を治療する、前立腺癌の進行を遅らせる、及び前立腺癌の再発を予防し及び／又は治療するための方法も本発明の方法の範囲に含まれる。これらの治療剤は、LHRHアゴニスト、LHRHアンタゴニスト、可逆性抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、及びARN-509）、リアーゼ阻害剤（アビラテロン）、他の抗エストロゲン剤、抗癌剤、5α-還元酵素阻害剤、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、選択的アンドロゲン受容体調節剤（SARMS）、又は他の核内ホルモン受容体によって作用する薬剤、を含むが、これらに限定されない。

したがって、１つの実施形態では、本発明の方法は、LHRHアゴニスト又はアンタゴニストと組み合わせた、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を含むに許容される塩を含む組成物及び医薬組成物を使用すること含む。別の実施形態では、本発明の方法は、可逆性抗アンドロゲン剤と組み合わせた、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を含むに許容される塩を含む組成物及び医薬組成物を使用すること含む。別の実施形態では、本発明の方法は、抗エストロゲンと組み合わせた、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を含むに許容される塩を含む組成物及び医薬組成物を使用すること含む。別の実施形態では、抗癌剤と組み合わせた、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を含むに許容される塩を含む組成物及び医薬組成物を使用すること含む。別の実施形態では、5α-還元酵素阻害剤と組み合わせた、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を含むに許容される塩を含む組成物及び医薬組成物を使用すること含む。別の実施形態では、アロマターゼ阻害剤と組み合わせた、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を含むに許容される塩を含む組成物及び医薬組成物を使用すること含む。別の実施形態では、プロゲスチンと組み合わせた、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を含むに許容される塩を含む組成物及び医薬組成物を使用すること含む。別の実施形態では、SARMと組み合わせた、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を含むに許容される塩を含む組成物及び医薬組成物を使用すること含む。別の実施形態では、他の核内ホルモン受容体によって作用する物質と組み合わせた、シス−クロミフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を含むに許容される塩を含む組成物及び医薬組成物を使用すること含む。

ス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩の薬学的に有効量は、有効期間、好ましくは、２年間、及び最も好ましくは連続的に（患者の余命の間）患者に投与される。例えば、１日に1回又は２回、5〜10 mgの日量で、シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩は、ホットフラッシュの頻度の標的減少を得るために投与され、よって、投薬調整が開始されるべきか否かの指標を与え得る。

以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を依り十分に例証するために提供される。それらは、本発明の広い範囲を限定するものと解釈されてはならない。

実施例１：ホットフラッシュの治療
前立腺癌に対するテストステロンの有害な効果のために、進行した前立腺癌のゴールドスタンダート治療は、患者の外科的又は化学的去勢である。しかしながら、得られる低テストステロン及びエストロゲンレベルは、骨粗鬆症、骨折及びホットフラッシュをもたらす骨の減少を含む重大な副作用を有することがある。ホットフラッシュの逆の効果は、主に生命組織の質である。しかしながら、ホットフラッシュは、これらの男性におけるADTを含む抗癌剤治療とのコンプライアンスを欠く１番の理由として一般に挙げられる。

ADTに対して進行した前立腺癌を有するホットフラッシュに罹患した男性は、少なくとも３ヶ月間、シス−クロミフェンクエン酸（約100%シス異性体）の25 mg日量を投与される。評価は、ベースライン及び３ヶ月の治療後の、ホットフラッシュの頻度及び重度について行う。

実施例２：シス−クロミフェンの骨のターンオーバーに対する効果
ADTに対して進行した前立腺癌を有する男性は、６ヶ月間、実質的にシス−クロミフェンの50 mg/日で治療される。180日目に、ベースラインの骨ターンオーバーマーカーは、血清の骨特異的アルカリホスファターゼに類似し、DEXAによって現在の値及びBMDと比較される。期待は、シス−クロミフェンが、男性において、骨ターンオーバーマーカー及びBMDに好ましい影響を与える骨に対するエストロゲン効果を示す、ことである。

骨分析の方法は、米国特許公開第2004/0214898号に記載されているようにして行うことができる。その関連する内容は参照によって本明細書に組込まれる。

本発明が上記に具体的に示された及び記載されたものによって限定されないことを当業者は承知されたい。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって定義される。

Claims (11)

1. 前立腺癌の治療のためのアンドロゲン除去療法を受けている男性患者におけるホットフラッシュを抑制し、又は阻害するための医薬組成物であって、前記男性患者に投与される前記医薬組成物の前記男性患者のための有効量は、（Ａ）シス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩と（Ｂ）１０重量％未満のトランス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩とを含有し、前記１０重量％未満は、（Ａ）＋（Ｂ）の総重量に基づいている、医薬組成物。
2. 前記男性患者が加えて、骨粗鬆症、骨折及び／又は骨塩密度（BMD）の低下を患っている、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 経口投与のために製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニストからなる群から選択された少なくとも１つの追加の治療剤をさらに備える、請求項３に記載の医薬組成物。
5. 皮下または筋肉内の投与のために製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
6. 皮下移植のために製剤化される、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニストからなる群から選択された少なくとも１つの追加の治療剤をさらに備える、請求項５に記載の医薬組成物。
8. 前記投与は、５重量％未満のトランス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩を備える前記医薬組成物を前記男性患者に、経口、皮下又は筋肉内投与することを備え、前記５重量％未満は、（Ａ）＋（Ｂ）の総重量に基づいており、前記投与はオプションで、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニストからなる群から選択された少なくとも１つの追加の治療剤を伴い、オプションで、前記男性患者は加えて、骨粗鬆症、骨折及び／又は骨塩密度（ＢＭＤ）の低下を患っている、請求項１に記載の医薬組成物。
9. ２重量％未満のトランス−クロミフェン又はその薬学的に許容される塩を備え、前記２重量％未満は、（Ａ）＋（Ｂ）の総重量に基づいている、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニストからなる群から選択された少なくとも１つの追加の治療剤をさらに備える、請求項８に記載の医薬組成物。
11. 前記男性患者は加えて、骨粗鬆症、骨折及び／又は骨塩密度（ＢＭＤ）の低下を患っている、請求項８に記載の医薬組成物。