MXPA04005112A

MXPA04005112A - Prevencion y tratamiento de osteoporosis inducida por privacion de androgeno.

Info

Publication number: MXPA04005112A
Application number: MXPA04005112A
Authority: MX
Inventors: Raghow Sharan
Original assignee: Gtx Inc
Priority date: 2001-11-29
Filing date: 2002-11-27
Publication date: 2005-04-29
Also published as: JP2005515988A; EP2098247A3; EP1574212A1; IL162144A0; EP1460969A2; AU2002356928B2; CN1617691A; WO2003047504A3; AU2008203121A1; DK1666033T3; CA2468719C; CY1108895T1; CN1679956A; EP1862165A2; CA2537913A1; US6899888B2; EP1460969A4; KR100658110B1; DE60226494D1; CA2468719A1

Abstract

Esta invencion proporciona: 1) un metodo para tratar osteoporosis inducida por privacion de androgeno y/o fractura osea y/o perdida de Densidad Mineral Osea (BMD) en un sujeto macho que padece de cancer de prostata; 2) un metodo para prevenir osteoporosis inducida por privacion de androgeno y/o fracturas oseas y/o perdida de Densidad Mineral Osea (BMD) en un sujeto macho que padece de cancer de prostata, 3) un metodo para suprimir o inhibir osteoporosis inducida por privacion de androgeno y/o fracturas oseas y/o perdida de BMD en un sujeto macho que padece de cancer de prostata, y 4) un metodo para reducir el riego de desarrollar osteoporosis inducida por privacion de androgeno y/o fracturas oseas y/o perdida de BMD en un sujeto macho que padece cancer de prostata, al administrar al sujeto una composicion farmaceutica que comprende un agente anti-estrogeno y/o su analogo, derivado, isomero, metabolito, sal farmaceuticamente aceptable, producto farmaceutico, hidrato, N-oxido, o cualquier combinacion de los mismos como se describe en la presente.

Description

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR PRIVACIÓN DE ANDRÓGENO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a reducir la incidencia, inhibición, supresión, prevención, y tratamiento de osteoporosis inducida por privación de andrógeno y/o fracturas óseas y/o pérdida de densidad mineral ósea (BMD) en hombres que padecen de cáncer de próstata. Más particularmente, esta invención se refiere a un método de tratamiento prevención, supresión, inhibición, o reducción del riesgo de desarrollo de osteoporosis inducida por privación de andrógeno y/o pérdida de BMD en hombres que padecen de cáncer de próstata, comprendiendo la administración a un sujeto macho sufriendo de cáncer de próstata de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta bien establecido que la densidad mineral ósea de machos disminuye con la edad. Las cantidades reducidas del contenido mineral óseo y la densidad se correlaciona con la fuerza del hueso disminuida y se predispone a la fractura. Los mecanismos moleculares detrás de los efectos pleiotrópicos de hormonas sexuales en tejidos no reproductivos están solo comenzando a ser entendidos, pero es claro que las concentraciones fisiológicas de estrógenos y andrógenos juegan un rol importante en el mantenimiento de la homeostasis ósea a través del ciclo de vida. Consecuentemente, cuando sucede la privación de andrógeno o estrógeno, existe un incremento resultante en el rango de la remodelación ósea que afecta el balance de resorción y formación a favor de la resorción contribuyendo a una perdida total de la masa ósea. En machos, el declive natural en las hormonas sexuales en la madurez (declive directo en andrógenos así como los niveles más bajos de estrógenos derivados de la aromatización periférica de andrógenos), se asocia con la fragilidad de los huesos. Este efecto también se observa en machos que han sido castrados. El cáncer de próstata es uno de los canceres no cutáneos más frecuentemente diagnosticados en los hombres en los Estados Unidos. U no de los acercamientos al tratamiento de cáncer de próstata es por la privación de andrógeno. La hormona sexual masculina, Testosterona, estimula el crecimiento de células prostéticas cancerosas, y así, es el combustible principal para el crecimiento de cáncer de próstata. La meta de la privación de andrógeno es disminuir la estimulación por testosterona de células cancerosas prostéticas. La testosterona se produce normalmente por las pruebas en respuesta. a la estimulación de una señal hormonal llamada hormona luteinizante (LH), la cual, a su vez, es estimulada por la hormona que libera la hormona luteinizante (LH-RH). La privación de andrógeno se logra ya sea quirúrgicamente por orquidectomia bilateral o químicamente por agonistas LH-RH (LHRH), con o sin antiandrógenos sin esferoides. Estudios actuales sugieren que la temprana privación de andrógeno en pacientes con el padecimiento micrometastático necesitan prolongar la supervivencia [Messing EM, et al ( 1 999) , N Engl J Med 34, 1 781 -1788; Newling (2001 ), Urology 58 (Suppl 2A), 50-55]. Sin embargo, la privación de andrógeno se esta empleando en numerosos establecimientos cl ínicos nuevos incluyendo la terapia neoadyuvante anterior a la prostatectomia radical, la tera pia adyuvante a largo plazo para pacientes con alto riesgo de recurrencia después de radiación o cirug ía, terapia neo adyuvante para radiación, y tratamiento de recurrencia bioq u ímica después de rad iación o cirug ía [Carroll , et al (2001 ), Urology 58, 1 -4; Horwitz E M, et al (2001 ), Int J Radiat Oncol Biol Phy Mar 1 5; 49 (4), 947-56] . As í, muchos pacientes con cáncer de próstata se han convertido en cand idatos para y se están tratado por ablación de and rógeno. Además, estos pacientes con cáncer de próstata están siendo tratados tempranamente y por más tiempo que en el pasado, lo cual en algunos casos puede ser tan largo como 10 años o más de terapia de privación de andrógeno. Desafortunadamente , la terapia de privación de andrógeno tiene efectos secundarios significativos incluyendo destellos calientes, ginecomastia , osteoporosis, masa muscular delgada red ucida , depresión y otros cambios de humor, pérdida del libido y disfunción eréctil [Stege R (2000), Prostate Suppl 10,38-42] . Consecuentemente , las complicaciones del bloqueo de and rógeno ahora contribuyen significantemente a la patolog ía y en algunos casos la mortalidad de hombres q ue padecen de cáncer de próstata . Entendido que muchos pacientes hoy están siendo tratados por privación de andrógeno a largo plazo, la osteoporosis se ha convertido en un efecto secundario clínicamente importante en hombres que padecen de cáncer de próstata experimentado privación de andrógeno. La pérdida de la densidad mineral ósea (BMD) ocurre en la mayoría de los pacientes siendo tratados por privación de andrógenos por 6 meses. Nuevos acercamientos innovadores son urgentemente necesitados tanto en la ciencia básica como en los niveles clínicos para disminuir la incidencia de osteoporosis inducida por privación de andrógeno en hombres que padecen de cáncer de próstata.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método de tratamiento de la osteoporosis inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata, el método comprende el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar la osteoporosis inducida por privación de andrógeno en dicho sujeto. Esta invención se refiere a un método de prevención de la osteoporosis inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata, el método comprendiendo el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para prevenir la osteoporosis inducida por privación de andrógeno en dicho sujeto. Esta invención se refiere a un método de supresión o inhibición de la osteoporosis inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata el método comprendiendo el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para suprimir o inhibir la osteoporosis inducida por privación de andrógeno en dicho sujeto. Esta invención se refiere a un método para reducir el riesgo de? desarrollo de la osteoporosis inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata, el método comprendiendo el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para reducir la osteoporosis inducida por privación de andrógeno en dicho sujeto. Esta invención se refiere á un método de tratamiento de pérdida de BMD inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata, el método comprendiendo el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar la pérdida ósea inducida por privación de andrógeno en dicho sujeto. Esta invención se refiere a un método de prevención de pérdida de BMD inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata, el método comprendiendo el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para prevenir la pérdida ósea inducida por privación de andrógeno en dicho sujeto. Esta invención se refiere a un método de supresión o inhibición de pérdida de BMD inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata el método comprendiendo, el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para suprimir o inhibir la pérdida ósea inducida por privación de andrógeno en dicho sujeto. Esta invención se refiere a un método para reducir el riesgo de desarrollar la pérdida de BMD inducida por privación de andrógeno en sujeto macho que padece de cáncer de próstata, el método comprendiendo el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para reducir el riesgo de desarrollo de la pérdida ósea inducida por privación de andrógeno en dicho sujeto. Esta invención se refiere a un método de tratamiento de las fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata, el método comprendiendo el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar las fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en dicho sujeto. Esta invención se refiere a un método de prevención de fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata, el método comprendiendo el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para prevenir las fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en dicho sujeto. Esta invención se refiere a un método de supresión e inhibición de fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata, el método comprendiendo el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para suprimir o inhibir fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en dicho sujeto. Esta invención se refiere a un método de reducir el riesgo de desarrollar fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata, el método comprendiendo el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/ó su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para reducir el riesgo de desarrollo de fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en dicho sujeto. En una modalidad el anti-estrógeno es un modulador receptor selectivo de estrógeno (SE M). En otra modalidad, el anti-estrógeno es un trifeniletileno. En otra modalidad el anti-estrógeno es Toremifeno. La presente invención proporciona un método seguro y efectivo; para el tratamiento, prevención, supresión, inhibición o reducción del riesgo de desarrollo de la osteoporosis inducida por privación de andrógeno y/o pérdida de BMD y es particularmente útil para el tratamiento de sujetos machos que padecen de cáncer de próstata teniendo un riesgo elevado de desarrollar osteoporosis inducida por privación de andrógeno y/o pérdida de BMD.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIG URAS La presente invención se entenderá y apreciara más completamente a partir de la siguiente descripción detallada tomada en conjunto con las figuras adjuntas las cuales describen: Figura 1 : Efecto de Toremifeno sobre C-telopéptido de colágeno de rata I (ELISA de lameduras de rata). Figura 2: Efecto de Toremifeno en niveles de osteocalcina de suero. A) 10 y 30 d ías; B) 60 y 120 días.

DESC RI PCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN La invención proporciona: 1 ) un método de tratamiento de osteoporosis inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata; 2) un método de prevención de osteoporosis inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata; 3) un método de supresión o inhibición de osteoporosis inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata; 4) un método de reducción del riesgo de desarrollo de. osteoporosis inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata; 5) un método de tratamiento de pérdida de BMD inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata 6) un método de prevención de pérdida de BMD inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata; 7) un método de supresión o inhibición de pérdida de BMD inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata; 8) un método de reducción de riesgo de desarrollo de pérdida de BMD inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata; 9) un método de tratamiento de fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata; 1 0) un método de prevención de fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata; 1 1 ) un método de supresión o inhibición de fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata; 12) un método de reducción del riesgo de desarrollo de fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en un sujeto macho que padece de cáncer de próstata por la administración al sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos. Como se proporcionó aqu í, los resultados demuestran que la administración de un anti-estrógeno, tal como por ejemplo, Toremifeno, se exceptúa del hueso. Esto es determinado al medir los niveles de los indicadores de suero especifico de hueso que indican la resorción y. formación ósea. Adicionalmente, la invención demuestra que un anti-estrógeno tal como, por ejemplo, Toremifeno (y/o 17-? -Estradiol), incrementa la densidad mineral ósea. En una modalidad el anti-estrógeno que trata, previene, suprime, inhibe, o reduce el riesgo de desarrollo de osteoporosis inducida por privación de andrógeno y/o pérdida de BMD es un modulador receptor, selectivo de estrógeno (SERM), y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, los SERMs que están comprendidos por la presente invención incluyen, pero no están limitados a las siguientes modalidades: trifenilalquilenos tales como trifeniletilenos, los cuales incluyen Tamoxifen, Droloxifeno, Toremifeno, Idoxifeno, Clomifeno, Enclomifeno y Zuclomifeno; derivados de benzotifeno tales como Raloxifeno y LY 353381 ; derivados de benzopirano tales como EM 800 (SCH 57050), y su metabolito EM 652; derivados de naftaleno tales como Lasofoxifeno (CP 336, 156); crómanos tales como Levormeloxifeno y/o sus análogos, derivados, isómeros, o metabolitos, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, N-óxidos o mezclas de los mismos. Toremifeno es un ejemplo de un compuesto trifenilalcalino descrito en las Patentes de E.U . Nos. 4,696,949 y 5,491 , 173, para Toivola et al; las revelaciones de las cuales son incorporadas aqu í para referencia. La administración parenteral y tópica a sujetos mamíferos de formulaciones conteniendo Toremifeno se describe en la Patente de E. U. No. 5,571 ,534 para Jalonen et al. y en la Patente de E. U. No. 5,605,700 para DeGregorío et al; las revelaciones de las cuales se incorporan aquí para referencia. Como se contempla aquí, otras modalidades de anti estrógenos que son comprendidos por la presente invención pero no están limitados de ninguna manera a las siguientes modalidades: Cicladieno, Merck Index, 10th ed. #385 y Pat. de E. U . No. 2,464,203 y Pat. de E.U. No. 2,465,505, Nafoxidino, USAN y USP Dictionary of Drug Ñames, p327 (1983); CI-680, Unlisted Drugs, 28 (1 0): 169 (o), (1976); CI-628, Unlisted Drugs, 26 (7): 1 06 (l),(1974); CN-55, 945-27, o citrato de nitromifeno, Unlisted Drugs, 27 (12): 194(n), (1975); R2323 o 1 3-etil-17a-etinil-1 7B-hidroxigona-4,9, 1 1 -trien-3-ona, Unlisted Drugs, 23 (3): 34 (b), (1 971 ); MER-25; U-1 1 .555A; U-1 1.100A; ICI-46,669 e IC-46,474; todas mostradas en L. Terenius, et al; "Aspects on the Mode of Action of Antiestrogens and Antiprogestrogens," Hormones and Antagonists. Gynec. Invest.3: 98; hidrocriseno de difenil; eritro-MEA; y Park Davis CM-55945; todas reveladas en C. Geynet. et al; "Estrogens and antiestrogens," Hormones and antagonists. Gynec. Invest. 3: 12-13 ( 1972); ácido alenólico y ciclofenilo, revelado en C. Geynet, et al; Hormones and antagonists. Gynec. Invest. 3: 17 (1972); Clorotrianiseno, Merck Index, 1 0,hed; #2149; Etamoxitrifetol, Merck Index, 10th ed; #3668; and Triparanol, Merck Index, 10,h ed; #9541 y Pat. de E. U. No. 2,914,562. La osteoporosis es un padecimiento sistemico esqueletal, caracterizado por baja masa ósea y el deterioro del tejido óseo, con un incremento consecuente en la fragilidad ósea y susceptibilidad a la fractura. En los pacientes osteoporoticos, la fuerza ósea no es normal, con un incremento resultante en el riesgo de fractura. La osteoporosis reduce ambos, el calcio y colágeno de proteína normalmente encontrados en el hueso, resultando ya sea en calidad ósea anormal o densidad ósea disminuida. Los huesos que son afectados por osteoporosis se pueden fracturar con solo una caída menor o daño que normalmente no causaría una fractura de hueso. La fractura puede ser ya sea en forma de ruptura (como en fractura de cadera) o colapso (como en una fractura de compresión de la columna), la columna, caderas, y muñecas son áreas comunes de fracturas óseas por osteoporosis, aunq ue las fracturas pueden también ocurrir en otras áreas esquelétales. BMD es un cálculo medido de la masa real del hueso. La cantidad absoluta de hueso, como se mide por la densidad mineral ósea (B D), generalmente se correlaciona con la fuerza ósea y su habilidad para aguantar el peso. Midiendo BMD, es posible predecir el riesgo de fractura en la misma manera que se mide la presión sanguínea y puede ayudar a predecir el riesgo de golpe. BMD en una modalidad se puede medir por contenido de mineral óseo conocido por técnicas de mapeo. La densidad ósea de la cadera, columna, muñeca o calcáneo puede ser medida por una variedad de técnicas. El método preferido de medición de BMD es densitometría energía dual de rayos X (DXA). BMD de la cadera, columna antero-posterior (AP), columna lateral, y muñeca se puede medir utilizando esta tecnología. La medición en cualquier lugar predice el riesgo total de fractura, pero la información de un lugar específico es el mejor predictor de fractura en ese lugar La tomografía cuantitativa computarizada (QCT), también se utiliza para medir BMD de la columna. Ver por ejemplo, "Nuclear Medicine: "Quantitative Procedures. by Wahner H W, Dunn W L. , Thorsen H C et al, publicado por Toronto Little, Brown & Co. , 1983, (ver páginas 107-132). Un artículo titulado "Assessment of Bonne Mineral Part 1 " apareció en el Journal of Nuclear Medicine, pp. 1 134-1 141 , 1984). Otro artículo titulado "Bone Mineral Density of The Radlus" apareció en Vol. 26, No. 1 1 , ( 1985), Nov, Journal of Nuclear Medicine en pp 1 3-39. Los resúmenes del uso de las cámaras gama para las mediciones del contenido mineral óseo son (a), S. Hoory et al, Radiology, Vol. 1 57 (P), p.87 ( 1985), y (b), C. R Wilson et al, Radiology, Vol. 157 (P), p.88. ( 1985). La presente invención proporciona un método seguro y efectivo para el tratamiento, prevención, supresión, inhibición o reducción del riesgo de desarrollo de osteoporosis inducida por privación de andrógeno y/o pérdida de BMD y es particularmente útil para el tratamiento de sujetos machos que padecen de cáncer de próstata teniendo un riesgo elevado de desarrollo de osteoporosis inducida por privación de andrógeno. En una modalidad, el sujeto macho es un sujeto mamífero. En otra modalidad f? sujeto macho es un sujeto humano. Adicionalmente los anti-estrógenos presentados aquí son efectivos en el tratamiento, supresión o inhibición de osteopenia acompañada por pérdida ósea. "Osteopenia" se refiere a la disminución de calcificación o densidad ósea. Este es un termino el cual acompaña todos los sistemas esqueléticos en los cuales se nota tal condición. Como se contempla aquí, la presente invención se refiere ál uso de un compuesto anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutica, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, para el tratamiento, prevención, supresión, inhibición o reducción del riesgo de desarrollo de osteoporosis inducida por privación de andrógeno y/o pérdida de BMD. Así, en una modalidad, los métodos de la presente invenció n comprenden la administración de un análogo del anti-estrógeno. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración de un derivado del antiestrógeno. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración de u i isómero del anti-estrógeno. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración de un metabolito del anti- estrógeno. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración de una sal farmacéuticamente aceptable del antiestrógeno. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración de un producto farmacéutico del anti-estrógeno. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración de un hidrato del anti-estrógeno. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración de un N-óxido del anti-estrógeno. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración de cualquier combinación de un análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, o N-óxidb del anti-estrógeno. Como se define aquí, el termino "Isómero" incluye, pero no está limitado a isómeros ópticos y análogos, isómeros estructurales y análogos, isómeros conformacionales y análogos, y lo similar. En una modalidad, esta invención comprende el uso de varios isómeros ópticos del compuesto anti-estrógeno. Se apreciara por aquellos expertos en el arte que los anti-estrógenos de la presente invención contienen por los menos un centro quiral. De acuerdo con lo anterior, los anti-estrógenos utilizados en los métodos de la presente invención pueden existir en, y ser aislados en, formas racémicas u ópticamente activas. Algunos compuestos pueden también exhibir polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención comprende cualquier forma racémica ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica o mezclas de las mismas, tal forma posee propiedades útiles en el tratamiento de condiciones relacionadas con el andrógeno descritas aquí. En una modalidad, los anti-estrógenos son (R)-isómeros puros. En otra modalidad, los anti-estrógenos son (S)-isómeros puros. En otra modalidad, los anti-estrógenos son una mezcla de los isómeros (R) y (S). En otra modalidad los antiestrógenos son una mezcla racémica comprendiendo un cantidad igual de isómeros (R) y (S). Es bien conocido en el arte como preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis de los materiales iniciales ópticamente activos, por síntesis quiral, o por separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral). La invención incluye "sales farmacéuticamente aceptables" de compuestos amino-substituidos con ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo ácido cítrico y ácido hidroclórico. La invención además incluye N-óxidos de substituyentes amino de los compuestos descritos aquí. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser preparadas de los compuestos fenólicos por tratamiento con bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxido de sodio. Además, ésteres de compuestos fenólicos que pueden ser hechos con ácidos alifáticos y carboxílicos aromáticos, por ejemplo, ácido acético y ésteres de ácido benzoico. Esta invención además incluye derivados de anti-estrógenos.

El termino "derivados" incluye pero no está limitado a derivados de éter, derivados ácidos, derivados de amida, derivados de éster y los similar. En adición, esta invención además incluye hidratos de los compuestos anti-estrógenos. El termino "hidrato" incluye pero no está limitado a hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato y lo similar.

Esta i nvención también incluye metabolitos de los compuestos anti-estrógenos. El término "metabolito" significa cualquier sustancia producida por otra sustancia por metabolismo o un proceso metabólico. La invención adicionalmente incluye productos farmacéuticos de compuestos anti-estrógenos. El término "producto farmacéutico" significa una composición adecuada para uso farmacéutico (composición farmacéutica), como se define aq u í. En ad ición , la invención comprende isómeros puros (Z) y (E) de los compuestos anti-estrógenos definidos aqu í y mezclas de los mismos, as í como también parejas de enantiómeros (RR.SS) y (RS. SR) y mezclas de los mismos. Composiciones Farmacéuticas En una modalidad , los métodos de la presente invención comprenden la administración de una composición farmacéutica comprendiendo el anti-estrógeno y/o derivado, isómero, metabolito, sal; farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos; y un transportador farmacéuticamente aceptable . La composición farmacéutica es administrada a un sujeto macho q ue padece de cáncer de próstata; para tratamiento y/o prevención de la osteoporosis inducida por privación de andrógeno y/o pérdida de BMD; para suprimir o inhibir la osteoporosis inducida por privación de andrógeno y/o pérdida de BMD; y/o para reducir el riesgo de desarrollo de osteoporosis ind ucida por privación de andrógeno y/o pérdida de BM D en el sujeto macho. Como se usa aqu í, "composición farmacéutica" sig nifica una "cantidad terapéuticamente efectiva" del ingrediente activo, es decir, el anti-estrógeno junto con un transportador farmacéuticamente aceptable o diluente. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza aquí se refiere a esa cantidad la cual proporciona un efecto terapéutico para una condición dada y un régimen de administración. Las composiciones farmacéuticas conteniendo el anti-estrógeno, pueden ser administradas a un sujeto por cualquier método conocido por una persona experta en el arte, tal como parenteral, paracanceral, transmucosal, transdermal, intramuscular, intravenosa, intradermal, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular, intracraneal, ¡ntravaginal o ¡ntratumoralmente. En una modalidad , las composiciones farmacéuticas se administran oralmente, y estas son así formuladas en una forma adecuada para administración oral, es decir, como una preparación líquida o sólida. Formulaciones adecuadas sólidas orales, incluyen tabletas, cápsulas, pildoras, gránulos, pastillas y lo similar. Formulaciones adecuadas l íquidas orales incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y lo similar. En una modalidad de la presente invención, los compuestos anti-estrógenos se formulan en una cápsula. De acuerdo con esta modalidad , las composiciones de la presente invención, comprenden en adición al compuesto anti-estrógeno activo y el transportador interno o diluente, una cápsula de gel dura. Adicionalmente, en otra modalidad, las composiciones farmacéuticas son administradas de manera intravenosa , intraarterial o por inyección intramuscular de una preparación líquida. Formulaciones adecuadas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y lo similar. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas son administradas intravenosamente, y así son formuladas en una forma adecuada para administración intravenosa. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran intraarterialmente, y de esta manera así son formuladas en una forma adecuada para administración intraarterial. En otra modalidad , las composiciones farmacéuticas se administran intramuscularmente, y son así formuladas en una forma adecuada para administración intramuscular. Adicionalmente en otra modalidad, las composiciones farmacéuticas son administradas tópicamente a superficies del cuerpo, y son así formuladas en una forma adecuada para administración tópica. Las formulaciones adecuadas tópicas incluyen geles, pomadas, cremas, lociones, gotas y lo similar. Para la administración tópica, los compuestos anti-estrógenos o sus derivados tolerados fisiológicamente tales como sales, ésteres, N-óxidos y lo similar, se preparan y se aplican como soluciones, suspensiones o emulsiones en un diluyente aceptable fisiológicamente con o sin el transportador farmacéutico. Adicionalmente, en otra modalidad, las composiciones farmacéuticas son administradas como un supositorio, por ejemplo, un supositorio rectal o un supositorio uretral. Adicionalmente, en otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran por implantación subcutánea de una pildora. En una modalidad adicional la pildora se proporciona para la liberación controlada de un agente anti-estrógeno durante un periodo de tiempo.

En otra modalidad, el compuesto activo puede ser suministrado en una vesícula, en particular un liposoma (ver Langer, Science 249: 1527-1533 ( 1990); Treat et al; in Liposomes in the Teraphy of Infectious Disease and Cáncer, Lopez-Berestein and Fidler (eds. ), Liss, New Cork, pp. 353-365 (1 989); López Berestein, Ibid. , pp.317-327; ver generalmente ibid). Como se utiliza aquí, "transportadores farmacéuticamente aceptables o diluentes" son bien conocidos para aquellos expertos en el arte. El transportador o diluente puede ser un transportador sólido o un diluente para formulaciones sólidas, un transportador líquido o un diluente para formulaciones líquidas, o mezclas de los mismos. Los transportadores/diluyentes sólidos incluyen pero no están limitados a una goma, un almidón (por ejemplo, almidón de maíz, y almidón pregelanitizado), un azúcar (por ejemplo, lactosa, manitol, sucrosa, dextrosa), un material celulósico (por ejemplo, celulosa microcristalina), un acrilato (por ejemplo, polimetilacrilato), carbonato de calcio, óxido de magnesio, talco, o mezclas de los mismos. Para formulaciones líquidas, los transportadores farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, o aceites. Ejemplos de solventes no acuosos son glicol de propileno, glicol de polietileno y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Transportadores acuosos incluyen agua , soluciones alcohólicas/acuosas, emulsiones o suspensiones, incluyendo medios regulados y salinos. Ejemplos de aceites son aquellos como petróleo, origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de soya, aceite mineral, aceite de olivo, aceite de girasol y aceite de hígado de pescado. Vehículos parenterales (para inyección intramuscular, intrarterial, intravenosa o subcutánea) incluye una solución de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, aceites fijos y de Ringer lactados. Vehículos intravenosos, incluyen rellenos fluidos y nutrientes, rellenos de electrolito tales como aquellos basados en la dextrosa de Ringer, y lo similar. Ejemplos son líquidos estériles tales como agua y aceites, con o sin la adición de un surfactante y otros adyuvantes farmacéuticamente aceptables. En general, agua, salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como glicoles de propileno o glicol de polietileno son transportadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables. Ejemplos de aceites son aquellos de petróleo, origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de soya, aceite mineral, aceite de olivo, aceite de girasol y aceite de hígado de pescado. En adición, las composiciones pueden adicionalmente comprender aglutinantes (por ejemplo acacia, almidón de maíz, gelatina, carbómero, celulosa de etilo, goma guar, celulosa de hidroxipropilo, celulosa de metil hidroxipropilo, povidona), agentes desintegrantes (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa, ácido alg ínico, dióxido de silicona, sodio de croscarmelosa, crospovídona, goma guar, glicolato de almidón de sodio), reguladores (por ejemplo, Tris-HCI. , acetato, fosfato) o de varias fuerzas iónicas y pH, aditivos tales como albúmina o gelatina para prevenir la absorción a superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronico F68, sales acidas biliares), inhibidores de proteasa, surfactantes (por ejemplo, sulfato de lauril de sodio), aumentadores de permeación, agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, glicerol de polietileno), anti-oxidantes (por ejemplo ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, hidroxanisola butilada), estabilizadores (por ejemplo, celulosa de hidroxipropilo, celulosa de hiroxipropilmetilo) agente que incrementan la viscosidad (por ejemplo, carbómero, dióxido de silicona coloidal, celulosa de etilo, goma guar), endulzantes (por ejemplo, aspartarmo, ácido cítrico), preservativos (por ejemplo, Timerosal, bencilo, alcohol, parabenos), lubricantes, (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, g I i col de polietileno, sulfato de lauril de sodio), auxiliares de flujo (por ejemplo, dióxido de silicona coloidal), plastificadores (por ejemplo, eftalato de dietilo, citrato de trietilo), emulsificadores (por ejemplo, carbómero, celulosa de hidroxipropilo, sulfato de lauril de sodio), cubiertas de pol ímero (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas), agentes formadores de película y cubierta (por ejemplo, celulosa de etilo, acrilatos, polimetacrilatos) y/o adyuvantes. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí son composiciones de liberación controlada, es decir, composiciones en las cuales el compuesto anti estrógeno es liberado durante un periodo de tiempo después de la administración. Las composiciones de liberación sostenida o controlada, incluyen formulación en depósitos lipof ílicos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites, etc.) En otra modalidad, la composición, es una composición de liberación inmediata, es decir, una composición en la cual todo el compuesto anti-estrógeno, se libera inmediatamente después de la administración.

Aún en otra modalidad, la composición farmacéutica puede ser suministrada en un sistema de liberación controlada. Por ejemplo, el agente puede ser administrado utilizando infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas, u otros modos de administración. En una modalidad, una bomba puede ser utilizada (ver Langer, supra; Sefton, CRC, Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N.,Engl., J. Med. 321:574 (1989). En otra modalidad, se pueden utilizar materiales poliméricos. Aún en otra modalidad, un sistema de liberación controlada se puede colocar en proximidad al objetivo terapéutico, es decir, el cerebro, requiriendo solamente una fracción de la dosis sistemática (ver, por ejemplo, Goodson, in Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol 2, pp 115-138 (1984). Otros sistemas de liberación controlada se discuten en la revisión por Langer (Science 249:1527-1533 (1990). Las composiciones pueden también incluir la incorporación del material activo dentro o sobre las preparaciones de partícula de los compuestos poliméricos tales como un ácido poliláctico, ácido poliglicólico, hidrogeles, etc., o sobre liposomas, microemulsiones, micelas, vesículas unilamelares o multimelares, fantasmas de eritrocito o esferoplastos). Tales composiciones, influirán el estado físico, la solubilidad, la estabilidad o la velocidad de liberación in vivo, y liberación de despejo in vivo. Además se comprenden por la invención composiciones de particulado cubiertas con polímeros (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas) y el compuesto acoplado a los anticuerpos dirigidos contra los receptores específicos de tejido, ligados o antígenos o acoplados a ligandos de receptores específicos de tejido. Además también se comprenden por la invención compuestos modificados por la unión covalente de polímeros solubles en agua tales como glicol de polietileno, copol ímeros de glicol de polietileno y glicol de polipropileno, celulosa de carboximetilo, dextran, alcohol de pol ivinilo, poli vinilpirrolidona o poliprolina. Los compuestos modificados son conocidos por exhibir vidas medias sustancialmente más largas en la sangre después de la inyección intravenosa que los compuestos no modificados correspondientes (Abuchowski et al. , 1 981 ; Newmark et al. , 1982; and Katre et al. , 1987. ) Tales modificaciones pueden además incrementar la solubilidad del compuesto en la solución acuosa , elimi nar la agregación, mejorar la estabilidad física y qu ímica del compuesto. , y reducir grandemente la inmunogenicidad y reactividad del compuesto Como un resultado, la actividad biológica in vivo deseada se puede log rar por la administración de tales abductos de compuesto de polímero menos frecuentemente o en dosis más bajas que con el compuesto no modificado. La preparación de las composiciones farmacéuticas, las cuales contienen un componente activo, es bien entend ido en el arte , por ejemplo, por mezcla, g ranulación o procesos de formación de tabletas. El ingrediente terapéutico activo es frecuentemente mezclado con excipientes los cuales son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo. Para ad min istración oral, los agentes anti-estrógenos o sus derivados fisiológicamente tolerados tales como sales , ésteres , N-óxidos , y lo similar son mezclados con aditivos comunes para su propósito, tales como vehículos, estabilizadores, o diluyentes inertes, y se convierten por métodos comunes en formas adecuadas para administración, tales como tabletas, tabletas cubiertas, cápsulas de gelatina suaves o duras, soluciones acuosas, alcohólicas o de aceite. Para la administración parenteral, los agentes de anti-estrógeno o sus derivados fisiológicamente tolerados tales como sales, ésteres, N-óxidos y lo similar se convierten en una solución, suspensión o emulsión, si se desea con las sustancias comunes y adecuadas para este propósito, por ejemplo, solubilizantes u otros. Un componente activo puede ser formulado en la composición como las formas de sal neutralizadas farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen la sales de adición ácidas (formadas con los grupos libres de amino del polipéptido o molécula anticuerpo), las cuales se forman con ácidos inorgánicos tales como por ejemplo, ácidos hidroclóricos o ácidos fosfóricos, o tales ácidos orgánicos como acéticos, oxálicos, tartáricos, mandélicos y lo similar. Sales formadas de los grupos libres de carboxilo pueden también ser derivadas de bases inorgánicas, tales como por ejemplo, sodio, potasio, amonio, calcio, o hidróxidos férricos, y tales bases orgánicas como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína y lo similar. Para uso en medicina, las sales de los anti-estrógenos son sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden , sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo a la invención de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición acidas, las cuales pueden, por ejemplo ser formadas al mezclar una solución del compuesto de acuerdo a la invención con una solución de ácido farmacéuticamente aceptable, tai como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Como se define aquí "contacto" significa que el compuesto anti-estrógeno de la presente invención se introduce en una muestra conteniendo la enzima en un tubo de prueba, matraz, cultivo de tejido, chip, conjunto, placa, microplaca, capilar o lo similar, y se incuba a temperatura y tiempo suficiente para permitir la unión del anti-estrógeno a la enzima. Los métodos para contactar las muestras con el anti-estrógeno u otros componentes específicos de unión son conocidos por aquellos expertos en el arte y pueden ser seleccionados dependiendo en el tipo de protocolo de ensayo por correr. Los métodos de incubación son también estándar y también son conocidos por aquellos expertos en el arte. En otra modalidad, el término "contacto" significa que el compuesto anti estrógeno de la presente invención, se introduce en un sujeto recibiendo tratamiento y el compuesto anti-estrógeno permite estar en contacto con el receptor andrógeno in vivo. Como se utiliza aquí, el término "tratamiento" incluye tratamiento preventivo así como remitativo del desorden. Como se utiliza aquí, el término "reducción", "supresión", e "inhibición", tiene su significado comúnmente entendido de disminución o reducción. Como se utiliza aquí, el término "progresión" significa incremento en el alcance o severidad, avance, crecimiento, o volverse peor. Como se utiliza aquí el término "recu rrencia" significa el regreso de una enfermedad después de la remisión . Como se utiliza, el término "administración" se refiere a traer al sujeto en contacto con un anti-estrógeno de la presente invención . Como se utiliza aq u í la administración puede ser lograda in vitro, es decir, , en un tubo de prueba, o ¡n vivo, es decir, en células o tejidos de organismos vivos, por ejemplo humanos . En una modalidad, la presente invención, comprende la administración de los compuestos de la presente invención a un sujeto. En una modalidad , los métodos de la presente invención comprenden la admin istración de un compuesto anti-estrógeno como el ingred iente activo ú nico. Sin embargo, también se comprenden, dentro del alcance de la presente invención métodos para terapia de hormona , para el tratamiento de cáncer de próstata, para retrasar el progreso del cáncer de próstata y para prevenir y/o tratar la recurrencia del cáncer de próstata , el cual comprende la administración de los compuestos anti-estrógenos en combinación con uno o mas agentes terapéuticos. Estos agentes incluyen, pero no están limitadas a: análogos LH RH, antiandrógenos reversibles (tales como bicalutamida o flutamida), a nti-estrógenos ad iciona les, d rogas anticáncer, inhibidores de 5-alfa reductasa, inhibidores de aromatasa, progestinas, moduladores receptores selectivos de estrógeno (SARMS) o agentes de actuación a través de otros receptores nucleares de hormona. Así en una modalidad , los métodos de la presente invención incluyen utilizar composiciones y composiciones farmacéuticas comprendiendo un anti-estrógeno en combinación con un análogo LHRH. En otra modalidad, los métodos de la presente invención incluyen la utilización de composiciones y composiciones farmacéuticas comprendiendo un anti-estrógeno, en combinación con un antiandrógeno reversible. En otra modalidad, los métodos de la presente invención incluyen la utilización de composiciones y composiciones farmacéuticas comprendiendo un anti-estrógeno, en combinación con un anti-estrógeno adicional. En otra modalidad, los métodos de la presente invención incluyen la utilización de composiciones y composiciones farmacéuticas comprendiendo un anti-estrógeno, en combinación con una droga anticáncer. En otra modalidad, los métodos de la presente invención, incluyen la utilización de composiciones farmacéuticas comprendiendo un anti-estrógeno, en combinación con un inhibidor de 5-alfa reductasa. En otra modalidad, los métodos de la presente invención incluyen la utilización de composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un antiv estrógeno, en combinación con un inhibidor de aromatasa. En otra modalidad, los métodos de la presente invención incluyen la utilización de las composiciones y las composiciones farmacéuticas comprendiendo un anti-estrógeno en combinación con un progestina. En otra modalidad, los métodos de la presente invención incluyen la utilización de las composiciones y las composiciones farmacéuticas comprendiendo un anti-estrógeno, en combinación con un SAR . En otra modalidad, los métodos de la presente invención incluyen la utilización de composiciones y composiciones farmacéuticas comprendiendo un anti-estrógeno, en combinación con un agente de actuación a través de otros receptores nucleares de hormona. Varias modalidades de los rangos de dosis se contemplan por esta invención. La dosis puede estar en el rango de 1 -80 mg/día. La dosis puede estar en el rango de 5-80 mg/día. En otra modalidad la dosis está en el rango de 35-66 mg/día. En otra modalidad la dosis está en el rango de 20-60 mg/día. En otra modalidad la dosis está en el rango de 40-60 mg/día. En otra modalidad la dosis esta en el rango de 45-60mg/día. En otra modalidad la dosis está en el rango de 15-25 mg/d ía. En otra modalidad la dosis está en el rango de 55-65 mg/día. En otra modalidad la dosis es 20 mg/día. En otra modalidad la dosis es 40 mg/día. En otra modalidad la dosis es 60 mg/día. Los siguientes ejemplos se presentan para ¡lustrar de manera más completa las modalidades preferidas de la invención. Ellos no deberán de ninguna manera, sin embargo, ser construidos como limitantes del alcance amplio de la invención. SECCIÓN DE DETALLES EXPERI M ENTALES EJEM PLO 1 Efecto de Toremifeno de cambio óseo en sujetos humanos mascul inos. En un tratamiento clínico Fase lia para determinar si Toremifeno tiene actividad quimioprevéntiva contra el cáncer de próstata, 1 8 hombres con alto grado de neoplasia intraepitelial prostética (HGPIN) se trataron con 60mg/d de Toremifeno por 4 meses. En el d ía 120 existe una reducción significativa de la base en calcio de suero (promedio -0.12, p=0.005) y en ambos d ías 60 y 120, fosfatasa alcalina fue disminuida significativamente en comparación con la línea base, (promedio-18.7 en el día 60 y -21 .0 en el d ía 1 20, y p<0.001 para ambas visitas). Estas informaciones clín icas demuestran que el toremifeno anti-estrógeno mostró efectos estrogénicos en hueso afectando favorablemente los marcadores dé cambio óseo en los hombres. EJEMPLO 2 : EFECTO DE TOREMIFENO EN H UESO EN RATAS MACHO Sistema de suministro de drogas El artículo de prueba, de control positivo y placebo se suministraron por bombas ALZÁ fabricadas por Durect Corporation (Cupertino, CA). Las bombas se implantaron en una bolsa subcutánea uti lizando una técnica q uirúrgica apropiada . Las bombas empleadas en este estudio suministran un rango conti nuo de droga d urante un periodo de 30 días con Toremifeno formulado para liberar 1 .8 mg/d ía (bomba de 2mL) y 17-p-Estradiol (control positivo) se libera en 70 µg/d ía . La información proporcionada por el fabricante de bombas valida el rango constante del suministro de droga d urante un periodo de 28 d ías, y sugiere q ue el rango constante se puede esperar por varios d ías adicionales. Se anestesiaron animales y se rea lizo un reemplazo de bomba para cada grupo de dosis en los d ías 31 , 61 y 91 para proporcionar la administración de droga durante un periodo de 120 d ías. Cada animal en el estudio tuvo una pildora implantada para controlar las variables de confusión potencial asociadas con cirug ía para implantación. Gru pos de estudio: Ratas Sprague-Dawley adultas macho ( 14 semanas de edad en el comienzo del estudio) pesando aproximadamente 0.35 kg , se utilizaron en los experimentos. Este estudio empleo 5 gru pos de estudio de 1 2 ratas .

Los grupos de tratamiento representan control placebo (castrados y operados substitutos), 17-p-estradiol (castrados) y Toremifino (castrados y operados substitutos). 5 animales de cada grupo de tratamiento se sacrificaron en el día 60 y en el d ía 120 y los marcadores de metabolismo de hueso se midieron y el hueso se recolecto para prueba de densidad y fuerza biomecánica. Tabla 1 Grupos de tratamiento para efectos de Toremifino en hueso.

Observaciones: Observaciones Clínicas: Se hicieron observaciones a la jaula lateral y se registraron una vez a la semana (chequeos diarios de la jaula se anotan sin excepción). Se observaron efectos en funciones vitales. Cualquier animal encontrado moribundo o presentando signos de toxicidad aguda se anestesiaron por una inyección intramuscular de quetamina/xilazina (87/1 3) y se les aplicó eutanasia por desangramientos de la aorta abdominal. Peso del cuerpo: Los pesos del cuerpo se tomaron por triplicado y se promediaron una vez por semana. Se hicieron sacrificios en los días 60 y 120. Cada sacrificio involucró 5 ratas de cada grupo de tratamiento, y 2 ratas en los días 30, 60, 90 y 120 para verificar la droga en plasma (se refiere a la Tabla 1 para la ubicación de grupo para el tratamiento y sacrificio). Se anestesiaron los animales por una inyección de quetamina/xilazina (87/1 3) y se sacrificaron por desangramientos de la aorta abdominal. La sangre recolectada en los desangramientos se procesaron para recolectar suero. El remodelado de los huesos se valoró por marcadores de suero para analizar la resorción y formación ósea de las ratas de tratamiento. Las pruebas listadas en la Tabla 2 indican la categoría del remodelado óseo y las cantidades de suero requeridas para análisis. Los análisis químicos de suero de los niveles de calcio en la sangre, fósforo, bilirrubina y queratina, y fosfatasa alcalina especifica de hueso, se desarrollaron en AniLytics, Inc. (Gaithersburg, MD).

Tabla 2. Ensayos para marcadores de suero de remodelado de hueso en un ratón.

La colección de espécimen incluyo huesos de femoral en: adición a la sangre. La sangre se proceso para el suero. El suero se alícuota y congeló a -80°C hasta su análisis. Las pruebas de suero se desarrollaron en GTx Inc. para los niveles de osteocalcina (el marcador de formación ósea) y c-telopéptido (el marcador de resorción ósea). Después de que se retiró el fémur de cada animal, se extrajo el tejido extraño y se almacenó a -20°C hasta fuerza biomecánica y análisis de densidad mineral ósea. ALEATORIZACIÓN/ASIG ACIÓN A GRUPOS: Antes del estudio, 10 grupos se aleatorizaron a los tratamientos, después se ordenaron sesenta (60) ratas de 1 2 semanas de edad, se marcaron las orejas y se pesaron por el Gerente de Recursos Animales. Sesenta animales se aleatorizaron a 10 grupos de tratamiento de 8 animales cada uno. Un ANOVA se desarrollo para establecer la presencia o ausencia de diferencia significante en el peso del cuerpo. (dentro del 10% de peso del cuerpo promedio es aceptable). La población ya era restringida y no podía ser restringida más. Si hubiera una diferencia significativa sería notada, pero los cambios en la tarea no se hicieron. Los parámetros de los huesos no se normalizaron al peso del cuerpo. Los valores para los parámetros de huesos se reportaron como absolutos y evaluaron basados en los medios de grupos comparados con los controles apropiados. COMPUESTOS Artículo de prueba 1 : Identificación: Toremifeno Descripción: Polvo blanco cristalino, que es extraído de tabletas de Toremifeno como ingrediente activo. Artículo de prueba 2 (Control Positivo): Identificación: 17- -Estradiol (Sigma Aldrich, para uso de investigación de laboratorio). EJEMPLO 3 EFECTO DE TOREMIFENO EN LA DENSIDAD ÓSEA Y MARCADORES DE SUERO PARA EL REMODELADO DE HUESO EN RATAS MACHO El propósito de este estudio es determinar si la administración de Toremifeno a ratas maduras macho es exceptuando hueso como puede ser actualmente medido por los niveles de marcadores de suero específicos de hueso que indican ia resorción ósea y formación (donde 17- ß-Estradiol se utiliza como un control positivo). El efecto de Toremifeho (y 17-p-Estradiol) en la pérdida ósea inducida por privación de andrógeno también se determinó a través de la prueba de fuerza mecánica y densidad ósea. Está bien establecido que la densidad mineral ósea de los machos, similar a aquellos de las hembras, incrementa con la edad. Las cantidades disminuidas del contenido mineral óseo y la densidad se correlacionan con la fuerza ósea disminuida, y se predispone a la fractura. El mecanismo molecular subyacente a los efectos pleitrópicos de las hormonas sexuales en los tejidos no reproductivos solo están comenzando a ser entendidos, pero es claro que las concentraciones fisiológicas de androgenos y estrógenos juegan un importante rol para mantener la homeostasis ósea a través del ciclo de vida. Consecuentemente, cuando la privación del andrógeno y/o estrógeno ocurre, existe un incremento resultante en el rango de la remodelación ósea que rompe el balance de resorción y la formación a favor de la resorción, contribuyendo a la pérdida total de masa ósea. En machos, el decline natural en la hormona sexual en madurez (directamente declina en los androgenos así como los niveles más bajos de estrógenos derivados de la aromatización periférica de androgenos) es asociado con la fragilidad de los huesos. Este efecto es también observado en los machos que han sido castrados. Estudios anteriores demuestran en los ratones que la terapia farmacológica con compuestos de modulador receptor selectivo de estrógeno (SERM) en machos deficientes por andrógeno tiene un efecto positivo en la densidad mineral ósea y q ue el hueso puede mantenerse o incluso incrementarse (Broulik, Horm Metab Res, 2000:32: 1 81 -1 84) Se sugiere que en los humanos, esta intervención detendría el inicio de osteoporosis o por lo menos reduciría su severidad . De manera importante, información h umana reciente i ndica que la pérdida de estrógeno en hombres mayores es mas critica para cambios del hueso a corto plazo que la pérdida de andrógenos. Se cree q ue el modulador receptor selectivo de estrógeno Toremifeno (marca registrada es Acapodene™) y su nombre genérico es toremifeno) tendrá propiedades similares de construcción de huesos cuando se compara con . otros anti-estrógenos no esferoidales. (por ejemplo Tamoxifina , (Broulik, Horm, Metab Res, 2000: 32: 1 81 - 184), y será una droga clínica útil para prevenir la osteoporosis y mantener la densidad ósea en hombres mayores. El modelo utilizado aqu í es un modelo de orquidectomia , el cual es un modelo experimental uti lizado para imitar el tipo de privación de andrógeno que no causaría , por ejemplo, terapia agonista LHRH en cáncer de próstata. MATERIALES Y MÉTODOS Diseño del estudio Las ratas macho Sprag ue-Dawley (Harlen Sprag ue Dawley) se colocaron en el estudio a 14 semanas de edad . Se aleatorizaron y divid ieron en cinco grupos de tratamiento: solo de veh ículo (placebo o P) después de la operación substituía, vehículo después orq uidectomia (Orx) Toremifeno (5 mg/kg/d ía) después de la operación substituta, y Toremifeno después de la orq uidectomia , y 1 7-p-estradiol (0.5 mg/kg/d ía) después de la orq uidectomia . Los artículos de prueba se entregaron su bcutáneamente por bombas Alzet. Las bombas se re-implantaron cada 30 d ías hasta el final del estud io. De ci nco a seis animales de cada g rupo de sacrifico después de los d ías 60 y 120 de tratamiento, y los fémures se recolectaron , se cortaron en tiras del tejido suave y el músculo y se almacenaron individualmente en frascos de polipropileno a -80°C hasta el análisis de la densidad ósea y la prueba de fuerza mecán ica . Adicionalmente, el suero se recolectó en los d ías 1 5, 30, 60, 90 y 120 para medir los marcadores del metabolismo óseo y desarrollar la q u ímica de suero. Después de la recolección, se d ivid ió el suero en 3 alícuotas y se almacenaron a -80°C hasta su análisis, 1 25 µ? para la bioquímica del suero desarrollada por Ani Lytics, Gaithersburg , D (Fosfatasa alcalina específica de hueso, Calcio, Fósforo, Creatinina y Bilirrubina). 100 µ? para suero de rata de ELI SA de Osteocalcina y ELISA de lamed uras de rata de suero para la determinación de telopéptidos con terminal C. El resto del suero recolectado se dejó para repetir la prueba si es necesa rio. Los huesos se cortaron en tiras de tejido suave y músculos y se almacenaron ind ividualmente en frascos de 1 5 mi a -80°C, hasta pruebas posteriores. Análisis de marcadores de cambio óseo del suero de rata ELISA de lameduras de rata de suero, Osteometro BioTech A/S, Dinamarca El ensayo se desarrollo en duplicados, cada uno de 20 µ? de suero así como también estándares y control. Brevemente, 1 00 µ? de antígeno de lamed uras de rata biotini lado se incubaron 30 mi n utos en cada cavidad, las tiras se lavaron y 20 µ? de muestras estándar, control y desconocidas se agregaron a cavidades apropiadas, seguidos por 100 µ? de anticuerpo primario (policlonal Ab levantado contra un péptido sintético EKSQDGGR, especifico para una parte del telopéptido de terminal C alfa 1 cadena de colágeno tipo I de rata) Después durante la noche de incubación a 4 C, las cavidades se lavaron y 100 µ? de Peroxidasa conjugada con anticuerpo IgG anti-conejo de cabra se agregó a cada cavidad y se incubo 60 minutos. Después de lavar las tiras 100 µ? de la solución de sustrato cromogénico se agrego a cada cavidad, y después de 1 5 minutos ka reacción se detuvo y la absorción se midió a 450 nm. Los promedios de determinación de absorbancia duplicada se calcularon, y una curva estándar se construyó utilizando un ajuste de curva paramétrica logística. Las concentraciones de lameduras de rata muestra se determinaron por interpolación. EIA de Osteocalcina de rata, Biomedical Technologies, MA. Este ensayo es especifico para la Osteocalcina de rata y tanto Osteocalcina de rata decarboxilada como carboxilada se reconocen. Un anticuerpo monoclonal contra la región de la terminal N de Osteocalcina se limite a las cavidades de poliestireno. El ensayo se desarrolló en duplicados. 100 µ? de estándares, control y 1 a 20 muestras diluidas se agregaron a las cavidades apropiadas y se incubaron toda la noche a 4 C. Después de lavar las tiras, 100 µ? de anticuerpo policlonal de Cabra de alta especificidad para término C de Osteocalcina de rata se agregaron y se incubaron 60 minutos a 37 C. Después de lavar, 100 µ? de anticuerpo conjugado de peroxidasa de IgG anti-cabra de burro se agregó e incubó 60 minutos a 22 C. Las cavidades se lavaron y una mezcla de TMB y la solución de peróxido se agregaron e incubaron 30 minutos a 22 C en la oscuridad. La reacción se detuvo y la absorción se midió a 450 nm. Una curva estándar se construyo utilizando ajuste de curva logística 4-paramétrica. Las concentraciones de osteocalcina muestra se determinaron por interpolación. Metodología de Análisis de Hueso. Tomografía computerizada cuantitativa periférica (pQCT) Los fémures derechos se sometieron al análisis pQCT utilizando un Stratec XCT-RM con paquetería asociada (Stratec Medizintechnik GmBH, Pforzheim, Alemania Software versión 5.40 C) Los fémures se escanearon en dos lugares 20% y 50% de la longitud total femoral medida del fémur distal. La posición se verifico utilizando vistas de alcance, y se escanean los resultados de dos rebanadas de 0.5mm perpendiculares al eje largo del fémur se grabaron. Prueba Mecánica Utilizando un sistema de prueba de material (Modelo 5501 R Instron Corp. , Cantón, MA) dos tipos de prueba mecánica se desarrollaron en el fémur derecho. Las curvas de carga y extensión se recolectaron por la paquetería déla máquina (Merlin I I, Instron Corp. ) Todas las pruebas se condujeron utilizando una célula de carga 5kN en una velocidad de carga constante de 6 mm/min. Las aplicaciones generales de las pruebas se describieron en Turner and Burr (Bone, 1993; 14: 595-608) y Ke et al (Bone, 1 998:23, 249-255) Prueba de Compresión del Fémur Distal Una prueba de compresión se utilizó para determinar las propiedades mecánicas del fémur distal. El espécimen de prueba de fémur distal se obtuvo al remover un segmento de 3 mm directamente próximo al distal utilizando una aguja de diamante de baja velocidad con constante irrigación salina. Un calibre electrónico se utilizó para medir el diámetro promedio anterior/posterior (a), diámetro medio/lateral (b), y la altura del hueso (h). Los parámetros extrínsecos, carga máxima (Fu), dureza (S) y energía (W), se obtuvieron de la curva de carga y extensión. Los siguientes parámetros intrínsecos se calcularon de los valores medidos: El área cruzada (CSA)=(n*a*b)/4; última fuerza (o)=Fu/CSA módulos elásticos (E)= S/(CSA/h); aspereza (T)=W/(CSA*h). RESULTADOS / DISCUSIÓN Análisis de marcadores de suero de cambio de hueso Los marcadores de cambio óseo se han demostrado como una herramienta efectiva , validada para los científicos clínicos para monitorear la actividad ósea. Últimamente la información de mayor consecuencia para evaluar nuevos terapéuticos auxiliados en tratamiento de osteoporosis y la prevención es una mejora demostrada en la calidad ósea. Sin embargo, debido a los cambios en el hueso, los marcadores se correlacionan bien con las pruebas de fuerza ósea, en el estudio presente analizamos los niveles de telopéptido C y osteocalcina para el análisis interino y la información suplementaria para el soporte de la efectividad del tratamiento. Telopéptido C de colágeno tipo I Como se demuestra en la Figura 1 . los niveles de telopéptido C en los animales orquidectomizados se incrementaron ligeramente por 22 y 9.5% sobre grupos placebo los días 15 y 30, respectivamente, indicando que después de la castración, la actividad de resorción ósea se incrementa y colágeno tipo I está siendo degradado, con fragmentos conteniendo las moléculas degradadas liberadas en la sangre. Adicionalmente, el tratamiento de los animales orquidectomizados con toremifeno y el control positivo, 17-p-estradiol redujo los niveles de telopéptido C a o por debajo de valores de control (es decir, animales tratados por placebo, sin orqüidectomizado) con 30 d ías de tratamiento teniendo al significado para el grupo 17- -estradiol. Debido a que toremifeno y 17-p-estradiol disminuye el nivel de telopéptido C en el suero, la información indica que estos agentes están actuando para prevenir la resorción de hueso inducida por la privación de andrógeno. Osteocalcina: Similar a otra literatura publicada, los solicitantes encontraron que los niveles de osteocalcina se incrementaron por castración. El Toremifeno se redujo significativamente los niveles de osteocalcina en animales castrados para niveles de control intactos (p<0.05 a 15 días, y p<0.02 a 30 d ías, Figura 2A). El incremento en niveles de osteocalcina se pronunciaron mayormente 15 días después de la castración, aunque el Toremifeno y 1 7- -estradiol continuó para reducir significativamente niveles de osteocalcina por debajo de aquellos ratas de control intacto hasta 1 20 días (Figura 2B). Estos resultados indican que el rango de la formación ósea en los machos se regulan después de orquidectomia para compensar la actividad incrementada resorptiva. 17-p-Estradiol, y el modulador receptor selectivo de estrógeno, toremifeno, estabiliza la resorción ósea procesos de formación, disminuyendo así el total de los niveles de osteocalcina que son detectables en el suero. Análisis biomecánico de hueso La deficiencia de andrógeno, inducida por castración, ha sido utilizada como un modelo de osteoporosis macho. En este modelo, la mayoría de la pérdida ósea ocurre en el hueso canceloso. Para entender mejor los efectos de toremifeno en la densidad mineral ósea y la fuerza mecánica, los huesos se recolectaron en la terminación del estudio en la fase de la vida y se envió a SkeleTech (Bothell, WA)) para prueba. Todos los huesos se descongelaron en salina fisiológica antes del análisis. El análisis estadístico se desarrollo utilizando paquetería SAS (Institute SAS, Cary, NC). El análisis de una vía de varianza (grupo) se desarrollo. Las diferencias del grupo individual se acertaron con el procedimiento de Dunnet utilizando el tratamiento del grupo 2 (Castrado + placebo) como el grupo de referencia. Un valor p de <0.05 se consideró significativo. En donde cuando es apropiado, un valor p de <0.1 se nota como una tendencia (cuando los resultados del tratamiento están en la dirección del control positivo). Fémur distal derecho canceloso pQCT: El contenido mineral óseo total y densidad fueron más bajos, aunque no estadísticamente significativo, en animales Orx cuando se compara con los animales operados substitutos. Tanto el tratamiento con Toremifeno como 1 7-p-estradiol parece reducir el total del área ósea e incrementa la densidad mineral ósea total. El contenido mineral óseo canceloso y densidad en animales Orx fueron del 34% menos que los animales operados sustitutos. Toremifeno parcialmente previno esta disminución mientras que 17- -estrad¡ol estuvo dispuesto a enteramente prevenir esta pérdida ósea cancelosa. Ninguno de los parámetros produjo diferencias estad ísticamente significantes del grupo Orx debido a la pequeña muestra y a las grandes variaciones en los resultados medidos. Los resultados se resumieron en la tabla 3. Tabla 3: Resumen del fémur derecho distal canceloso pQCT. p<0.05 vs TG2 n.s= no significante n.a.= no aplicable Prueba de Compresión del fémur distal La fuerza mecánica se probó en el fémur distal, un sitio rico en hueso canceloso. La carga máxima, dureza, última fuerza y los módulos elásticos fueron más bajos en los animales Orx cuando se comparó con los animales operados substitutos. El tratamiento con Toremifeno de animales Orx mejoro varios parámetros a un nivel que fue mejor que los animales operados substitutos. El tratamiento 1 7- -Estradiol mostró estad ísticamente significantes mejoras en estos valores de parámetros. El área cruzada se disminuyo en toremifeno y animales Orx tratados con 17- ß-estradiol como se espero de la información. pQCT . Los resultados se resumen en la Tabla 3. Tabla 4: Resumen de la prueba de compresión del fémur distal derecho n.a.= no aplicable Grupo de Carga Dureza Energía Fuerza Módulo Aspereza CSA Altura tratamiento máxima última elástico (N) (N/mm) (mJ) (N/mm¿) (MPa) (MJ/mmJ) (mrr (mm) Sustituto 420.04 3400.22 43.10 18.95 431.38 0.62 22.32 3.13 (n=6) S.D. 123.75 944.50 13.09 5.86 152.38 0.18 1.64 0.14 p<0.05 n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. 386.80 2538.96 49.97 16.73 341.02 0.68 23.19 3.14 Cx (n=5) S.D. 70.43 887.56 18.45 3.33 109.52 0.23 1.28 0.10 p<0.05 n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. V n.a.

Cx+ 467.01 3856.71 56.96 22.13 579.07 0.86 21.30 3.15 Toremifeno S.D. 125.89 1303.56 17.07 6.34 211.70 0.30 1.43 0.15 (n=5) p<0.05 n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s.

Cx+ 613.61 4842.67 58.28 31.23 753.44 0.98 19.75 3.06 EST(n=5) S.D. 72.10 740.18 18.39 4.76 136.97 0.34 1.14 0.12 * p<0.05 * * * n.s. n.s. * n.s.

RESU MEN El modelo de deficiencia de andrógeno en animales que han incrementado los niveles del marcador de resorción ósea telopéptido C como osteocalcina en suero. El tratamiento con toremifeno y 17- -estradiol significantemente redujo los niveles de esos marcadores de suero después de castración. Adicionalmente, la deficiencia de andrógeno resulto en un 34% de la pérdida de contenido mineral óseo canceloso. Importantemente, el uso del toremifeno parcialmente previno está pérdida. Como se predijo, el estrógeno fue muy efectivo en la prevención de la pérdida ósea cancelosa debido a la deficiencia de andrógeno. Adicionalmente, la prueba de compresión del fémur distal mostró fuerza mejorada de los parámetros en los grupos orquidectomizados tratados con toremifeno, y mejoras estadísticamente significantes con el tratamiento de estrógenos. Estas medidas son parcialmente correlacionadas con la densidad mineral ósea en ese sitio. En conclusión, la información presentada aquí sugiere que el modulador receptor selectivo de estrógeno teremifeno tendría un efecto positivo para la mejora ósea en hombres que experimentan terapia de privación de para cáncer de próstata. Será apreciado por una persona experta en el arte que la presente invención no está limitada por lo que ha sido particularmente mostrado y descrito aquí arriba.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un método de tratamiento de osteoporosis inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho teniendo cáncer de próstata, en donde dicha osteoporosis se induce por privación de andrógeno y dicho sujeto es un macho teniendo cáncer de próstata, dicho método comprende el paso de administración a dicho sujetó de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar la osteoporosis inducida por privación de andrógeno en dicho sujeto.
2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho anti-estrógeno es un modulador receptor selectivo de estrógeno (SERM).
3. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho anti-estrógeno es un trifeniletileno.
4. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho anti-estrógeno es Toremifeno.
5. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicha administración comprende la administración de una composición farmacéutica comprendiendo dicho anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos; y un transportador farmacéuticamente aceptable.
6. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque dicha administración comprende la inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en forma líquida; implante subcutáneo en dicho sujeto de una pildora conteniendo dicha composición farmacéutica, la administración oral a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en una forma sólida o líquida; o aplicación tópicamente a la superficie de la piel de dicho sujeto de dicha composición farmacéutica.
7. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque dicha composición farmacéutica es una pildora, una tableta, una cápsula, una solución, una suspensión, un emulsión , un elixir, un gel, una crema, un supositorio o una formulación parenteral.
8. Un método para prevenir la osteoporosis inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho teniendo cáncer de próstata, caracterizado porque dicha osteoporosis es inducida por privación de andrógeno y dicho sujeto es un macho con cáncer de próstata, dicho método comprende el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, es una cantidad efectiva para prevenir la osteoporosis inducida por privación de andrógeno en dicho sujeto.
9. El método según la reivindicación 8, caracterizado porque el anti-estrógeno es un modulador receptor selectivo de estrógeno (SERM).
10. El método según la reivindicación 8, caracterizado porque el anti-estrógeno es un trifeniletileno.
1 1 . El método según la reivindicación 8, caracterizado porque el anti-estrógeno es Toremifeno.
12. El método según la reivindicación 8, caracterizado porque dicha administración comprende la administración de una composición farmacéutica comprendiendo dicho anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
13. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque dicha administración comprende la inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en forma líquida; implante subcutáneo en dicho sujeto de una pildora conteniendo dicha composición farmacéutica, la administración oral a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en una forma sólida o líquida; o aplicación tópicamente a la superficie de la piel de dicho sujeto de dicha composición farmacéutica.
14. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque dicha composición farmacéutica es una pildora, una tableta, una cápsula, una solución, una suspensión, un emulsión, un elixir, un gel, una crema, un supositorio o una formulación parenteral.
15. Un método de supresión o inhibición de osteoporosis inducida por privación de androgeno en un sujeto macho teniendo cáncer de próstata, en donde dicha osteoporosis se induce por privación de androgeno y dicho sujeto es un macho teniendo cáncer de próstata, dicho método comprende el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para suprimir o inhibir la osteoporosis inducida por privación de andrógeno en dicho sujeto.
16. El método según la reivindicación 1 5, caracterizado porque el anti-estrógeno es un modulador receptor selectivo de estrógeno (SERM).
17. El método según la reivindicación 1 5, caracterizado porque el anti-estrógeno es un trifeniletileno.
18. El método según la reivindicación 1 5, caracterizado porque el anti-estrógeno es Toremifeno.
19. El método según la reivindicación 1 5, caracterizado porque dicha administración comprende la administración de una composición farmacéutica comprendiendo dicho anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos; y un transportador farmacéuticamente aceptable.
20. El método según la reivindicación 19, caracterizado porqué dicha administración comprende la inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en forma líquida; implante subcutáneo en dicho sujeto de una pildora conteniendo dicha composición farmacéutica, la administración oral a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en una forma sólida o líquida; o aplicación tópicamente a la superficie de la piel de dicho sujeto de dicha composición farmacéutica,
21 . El método según la reivindicación 1 9, caracterizado porque dicha composición farmacéutica es una pildora, una tableta, una cápsula, una solución, una suspensión, una emulsión, un elixir, un gel, una crema, un supositorio o una formulación parenteral.
22. Un método para reducir el riesgo de desarrollar osteoporosis inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho teniendo cáncer de próstata, caracterizado porque dicha osteoporosis es inducida por privación de andrógeno y dicho sujeto es un macho con cáncer de próstata, dicho método comprende el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, es una cantidad efectiva para reducir el riesgo de desarrollar osteoporosis inducida por privación de andrógeno en dicho sujeto.
23. El método según la reivindicación 22, caracterizado porque el anti-estrógeno es un modulador receptor selectivo de estrógeno (SERM).
24. El método según la reivindicación 22, caracterizado porque el anti-estrógeno es un trifeniletileno.
25. El método según la reivindicación 22, caracterizado porq ue el anti-estrógeno es Toremifeno.
26. El método según la reivindicación 22, caracterizado porque dicha administración comprende la administración de una composición farmacéutica comprendiendo dicho anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, y un transportador farmacéuticamente aceptable. o
27. El método según la reivindicación 26, caracterizado porque dicha administración comprende la inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en forma líquida; implante subcutáneo en dicho sujeto de una pildora conteniendo dicha composición farmacéutica, la administración oral a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en una forma sólida o líquida; o aplicación tópicamente a la superficie de la piel de dicho sujeto de dicha composición farmacéutica.
28. El método según la reivindicación 26, caracterizado porque dicha composición farmacéutica es una pildora, una tableta, una cápsula, una solución, una suspensión, una emulsión, un elixir, un gel, una crema, un supositorio o una formulación parenteral.
29. Un método para tratar pérdida de densidad mineral ósea (BMD) inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho teniendo cáncer de próstata, en donde dicha osteoporosis se induce por privación de andrógeno y dicho sujeto es un macho teniendo cáncer de próstata, dicho método comprende el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar la pérdida ósea inducida por privación de andrógeno en dicho sujeto.
30. El método según la reivindicación 29, caracterizado porque el anti-estrógeno es un modulador receptor selectivo de estrógeno (SERM).
31 . El método según la reivindicación 29, caracterizado porque el anti-estrógeno es un trifeniletileno.
32. El método según la reivindicación 29, caracterizado porque el anti-estrógeno es Toremifeno.
33. El método según la reivindicación 29, caracterizado porque dicha administración comprende la administración de una composición farmacéutica comprendiendo dicho anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos; y un transportador farmacéuticamente aceptable.
34. El método según la reivindicación 33, caracterizado porque dicha administración comprende la inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en forma líquida; implante subcutáneo en dicho sujeto de una pildora conteniendo dicha composición farmacéutica, la administración oral a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en una forma sólida o líquida; o aplicación tópicamente a la superficie de la piel de dicho sujeto de dicha composición farmacéutica.
35. El método según la reivindicación 33, caracterizado porque dicha composición farmacéutica es una pildora, una tableta, una cápsula, una solución, una suspensión, un emulsión, un elixir, un gel, una crema, un supositorio o una formulación parenteral.
36. Un método para prevenir la pérdida de densidad mineral ósea (BMD) inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho teniendo cáncer de próstata, en donde dicha osteoporosis se induce por privación de andrógeno y dicho sujeto es uri macho teniendo cáncer de próstata, dicho método comprende el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para prevenir la pérdida ósea inducida por privación de andrógeno en dicho sujeto.
37. El método según la reivindicación 36, caracterizado porque el anti-estrógeno es un modulador receptor selectivo de estrógeno (SERM).
38. El método según la reivindicación 36, caracterizado porque el anti-estrógeno es un trifeniletileno.
39. El método según la reivindicación 36, caracterizado porque el anti-estrógeno es Toremifeno.
40. El método según la reivindicación 36, caracterizado porque dicha administración comprende la administración dé una composición farmacéutica comprendiendo dicho anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos; y un transportador farmacéuticamente aceptable.
41 . El método según la reivindicación 40, caracterizado porque dicha administración comprende la inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en forma líquida; Implante subcutáneo en dicho sujeto de una pildora conteniendo dicha composición farmacéutica, la administración oral a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en una forma sólida o líquida; o aplicación tópicamente a la superficie de la piel de dicho sujeto de dicha composición farmacéutica.
42. El método según la reivindicación 40, caracterizado porque dicha composición farmacéutica es una pildora, una tableta, una cápsula, una solución, una suspensión, un emulsión, un elixir, un gel, una crema, un supositorio o una formulación parenteral.
43. Un método para suprimir o inhibir la pérdida de densidad mineral ósea (BMD) inducida por privación de andrógeno en un sujeto macho teniendo cáncer de próstata, en donde dicha osteoporosis se induce por privación de andrógeno y dicho sujeto es un macho teniendo cáncer de próstata, dicho método comprende el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito,. sal farmacé uticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para suprimir o inhibir la pérdida ósea inducida por privación de andrógeno en dicho sujeto.
44. El método según la reivindicación 43, caracterizado porque el anti-estrógeno es un modulador receptor selectivo de estrógeno (SERM).
45. El método según la reivindicación 43, caracterizado porque el anti-estrógeno es un trifeniletileno.
46. El método según la reivindicación 43, caracterizado porque el anti-estrógeno es Toremifeno.
47. El método según la reivindicación 43, caracterizado porque dicha administración comprende la administración de una composición farmacéutica comprendiendo dicho anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos; y un transportador farmacéuticamente aceptable.
48. El método según la reivindicación 47, caracterizado porque dicha administración comprende la inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en forma líquida; implante subcutáneo en dicho sujeto de una pildora conteniendo dicha composición farmacéutica, la administración oral a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en una forma sólida o líquida; o aplicación tópicamente a la superficie de la piel de dicho sujeto de dicha composición farmacéutica.
49. El método según la reivindicación 47, caracterizado porque dicha composición farmacéutica es una pildora, una tableta, una cápsu la, una solución, una suspensión, un emulsión, un elixir, un gel, una crema, un supositorio o una formulación parenteral.
50. Un método para reducir el riesgo de desarrollar pérdida de densidad mineral ósea (BMD) inducida por privación de androgeno en un sujeto macho teniendo cáncer de próstata, en donde dicha osteoporosis se induce por privación de androgeno y dicho sujeto es un macho teniendo cáncer de próstata, dicho método comprende el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para reducir el riesgo de desarrollar pérdida ósea inducida por privación de andrógeno en dicho sujeto.
51. El método según la reivindicación 50, caracterizado porque el anti-estrógeno es uh modulador receptor selectivo de estrógeno (SERM).
52. El método según la reivindicación 50, caracterizado porque el anti-estrógeno es un trifeniletileno.
53. El método según la reivindicación 50, caracterizado porque el anti-estrógeno es Toremifeno.
54. El método según la reivindicación 50, caracterizado porque dicha administración comprende la administración de una composición farmacéutica comprendiendo dicho anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable,, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos; y un transportador farmacéuticamente aceptable.
55. El método según la reivindicación 54, caracterizado porque dicha administración comprende la inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en forma líquida; implante subcutáneo en dicho sujeto de una pildora conteniendo dicha composición farmacéutica, la administración oral a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en una forma sólida o líquida; o aplicación tópicamente a la superficie de la piel de dicho sujeto de dicha composición farmacéutica.
56. El método según la reivindicación 54, caracterizado porque dicha composición farmacéutica es una pildora, una tableta, una cápsula, una solución, una suspensión, un emulsión, un elixir, un gel, una crema, un supositorio o una formulación parenteral.
57. Un método para tratamiento de fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en un sujeto macho teniendo cáncer de próstata, en donde dicha osteoporosis se induce por privación de andrógeno y dicho sujeto es un macho teniendo cáncer de próstata, dicho método comprende el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar pérdida ósea inducida por privación de andrógeno en dicho sujeto, en una cantidad efectiva para tratar fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en dicho sujeto.
58. El método según la reivindicación 57, caracterizado porque dicho anti-estrógeno es un modulador receptor selectivo de estrógeno (SERM).
59. El método según la reivindicación 57, caracterizado porque dicho anti-estrógeno es un trifeniletileno.
60. El método según la reivindicación 57, caracterizado porque dicho anti-estrógeno es Toremifeno.
61 . El método según la reivindicación 57, caracterizado porque dicha administración comprende la administración de una composición farmacéutica comprendiendo dicho anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos; y un transportador farmacéuticamente aceptable.
62. El método según la reivindicación 61 , caracterizado porque dicha administración comprende la inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en forma líquida; implante subcutáneo en dicho sujeto de una pildora conteniendo dicha composición farmacéutica, la administración oral a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en una forma sólida o líquida; o aplicación tópicamente a la superficie de la piel de dicho sujeto de dicha composición farmacéutica.
63. El método según la reivindicación 61 , caracterizado porque dicha composición farmacéutica es una pildora, una tableta, una cápsula, una solución, una suspensión, un emulsión, un elixir, un gel, una crema, un supositorio o una formulación parenteral.
64. Un método para prevención de fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en un sujeto macho teniendo cáncer de próstata, en donde dicha osteoporosis se induce por privación de andrógeno y dicho sujeto es un macho teniendo cáncer de próstata, dicho método comprende el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para prevenir fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en dicho sujeto.
65. El método según la reivindicación 64, caracterizado porque el anti-estrógeno es un modulador receptor selectivo de estrógeno (SERM).
66. El método según la reivindicación 64, caracterizado porque el anti-estrógeno es un trifeniletileno.
67. El método según la reivindicación 64, caracterizado porque el anti-estrógeno es Toremifeno.
68. El método según la reivindicación 64, caracterizado porque dicha administración comprende la administración de una composición farmacéutica comprendiendo dicho anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos; y un transportador farmacéuticamente aceptable.
69. El método según la reivindicación 68, caracterizado porque dicha administración comprende la inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en forma líquida; implante subcutáneo en dicho sujeto de una pildora conteniendo dicha composición farmacéutica, la administración oral a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en una forma sólida o líquida; o aplicación tópicamente a la superficie de la piel de dicho sujeto de dicha composición farmacéutica.
70. El método según la reivindicación 68, caracterizado porque dicha composición farmacéutica es una pildora, una tableta, una cápsula, una solución, una suspensión, un emulsión, un elixir, un gel, una crema, un supositorio o una formulación parenteral.
71 . Un método para supresión o inhibición de fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en un sujeto macho teniendo cáncer de próstata, en donde dicha osteoporosis se induce por privación de andrógeno y dicho sujeto es un macho teniendo cáncer de próstata, dicho método comprende el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para suprimir o inhibir fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en dicho sujeto.
72. El método según la reivindicación 71 , caracterizado porque el anti-estrógeno es un modulador receptor selectivo de estrógeno (SERM).
73. El método según la reivindicación 71 , caracterizado porque el anti-estrógeno es un trifeniletileno.
74. El método según la reivindicación 71 , caracterizado porque el anti-estrógeno es Toremifeno.
75. El método según la reivindicación 71 , caracterizado porque dicha administración comprende la administración de una composición farmacéutica comprendiendo dicho anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos; y un transportador farmacéuticamente aceptable.
76. El método según la reivindicación 75, caracterizado porque dicha administración comprende la inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en forma líquida; implante subcutáneo en dicho sujeto de una pildora conteniendo dicha composición farmacéutica, la administración oral a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en una forma sólida o líquida; o aplicación tópicamente a la superficie de la piel de dicho sujeto de dicha composición farmacéutica.
77. El método según la reivindicación 75, caracterizado porque dicha composición farmacéutica es una pildora, una tableta, una cápsula, una solución, una suspensión, un emulsión, un elixir, un gel, una crema, un supositorio o una formulación parenteral.
78. Un método para reducir el riesgo de desarrollar fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en un sujeto macho teniendo cáncer de próstata, en donde dicha osteoporosis se induce por privación de andrógeno y dicho sujeto es un macho teniendo cáncer de próstata, dicho método comprende el paso de administración a dicho sujeto de un agente anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para reducir el riesgo de desarrollar fracturas óseas inducidas por privación de andrógeno en dicho sujeto.
79. El método según la reivindicación 78, caracterizado porque el anti-estrógeno es un modulador receptor selectivo de estrógeno (SERM).
80. El método según la reivindicación 78, caracterizado porque el anti-estrógeno es un trifeniletileno.
81 . El método según la reivindicación 78, caracterizado porque el anti-estrógeno es Toremifeno.
82. El método según la reivindicación 78, caracterizado porque dicha administración comprende la administración de una composición farmacéutica comprendiendo dicho anti-estrógeno y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos; y un transportador farmacéuticamente aceptable.
83. El método según la reivindicación 82, caracterizado porque dicha administración comprende la inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en forma líquida; implante subcutáneo en dicho sujeto de una pildora conteniendo dicha composición farmacéutica, la administración oral a dicho sujeto de dicha composición farmacéutica en una forma sólida o líquida; o aplicación tópicamente a la superficie de la piel de dicho sujeto de dicha composición farmacéutica.
84. El método según la reivindicación 82, caracterizado porque dicha composición farmacéutica es una pildora, una tableta, una cápsula, una solución, una suspensión, un emulsión, un elixir, un gel, una crema, un supositorio o una formulación parenteral.