KR100658110B1

KR100658110B1 - 안드로겐 결핍 유도 골다공증의 예방 및 치료

Info

Publication number: KR100658110B1
Application number: KR1020047008234A
Authority: KR
Inventors: 스타이너미첼에스.; 라고우쉐란
Original assignee: 지티엑스, 인코포레이티드
Priority date: 2001-11-29
Filing date: 2002-11-27
Publication date: 2006-12-14
Also published as: JP2005515988A; EP2098247A3; EP1574212A1; IL162144A0; EP1460969A2; AU2002356928B2; CN1617691A; WO2003047504A3; AU2008203121A1; DK1666033T3; CA2468719C; CY1108895T1; CN1679956A; EP1862165A2; CA2537913A1; US6899888B2; EP1460969A4; DE60226494D1; CA2468719A1; CN100548283C

Abstract

본 발명은, 항에스트로겐 제제 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 제약학적 조성물을 전립선암을 가지는 대상에게 투여함으로써, 1) 전립선암을 겪는 수컷 대상에서 안드로겐 결핍 유도 골다공증 및/또는 골절 및/또는 골 미네랄 밀도(BMD) 손실을 치료하는 방법; 2) 전립선암을 겪는 수컷 대상에서 안드로겐 결핍 유도 골다공증 및/또는 골절 및/또는 골 미네랄 밀도(BMD) 손실을 예방하는 방법; 3) 전립선암을 겪는 수컷 대상에서 안드로겐 결핍 유도 골다공증 및/또는 골절 및/또는 골 미네랄 밀도(BMD) 손실을 억제 또는 억압하는 방법; 및 4) 전립선암을 겪는 수컷 대상에서 안드로겐 결핍 유도 골다공증 및/또는 골절 및/또는 골 미네랄 밀도(BMD) 손실 발병 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.

안드로겐 결핍, 골다공증, 전립선암, 골절, 골 미네랄 밀도, 항에스트로겐, 수컷, 남성

Description

안드로겐 결핍 유도 골다공증의 예방 및 치료{PREVENTION AND TREATMENT OF ANDROGEN-DEPRIVATION INDUCED OSTEOPOROSIS}

본 발명은 전립선암을 가지는 남성에서 안드로겐-결핍 유도 골다공증 및/또는 골절 및/또는 골 미네랄 밀도(BMD: bone mineral density) 손실의 예방 및 치료, 억제, 억압, 발병 감소에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 전립선암을 가지는 남성 대상에게 항-에스트로겐 제제 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 안드로겐-결핍 유도 골다공증 및/또는 골절 및/또는 BMD 손실을 치료, 예방, 억압, 억제, 또는 발병 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

남성의 골 미네랄 밀도가 연령이 증가함에 따라 감소한다는 것은 잘 알려져 있다. 감소된 양의 골 미네랄 함량 및 밀도는 감소된 골 강도 및 골절되기 쉬운 경향과 관련이 있다. 비-생식 조직 내 성 호르몬의 다면적 효과의 기본적인 분자 메커니즘은 이제 이해되기 시작하고 있을 뿐이나, 안드로겐 및 에스트로겐의 생리적 농도가 라이프 사이클을 통하여 골 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 하는 것은 분명하다. 결과적으로, 안드로겐 또는 에스트로겐 결핍이 일어나면, 재흡수 및 재흡수를 위한 형성의 발란스를 기울이는 골 리모델링 비율을 증가시켜, 전체적인 골 매스 손실을 초래한다. 남성에서, 성년기에 성 호르몬의 자연적 감소 (직접적인 안드로겐 감소, 및 주위 안드로겐의 방향화로부터 유도된 보다 낮은 수준의 에스트로겐)는 골의 취약성과 관련있다. 이러한 경향은 또한 거세한 남성에서도 관측된다.

전립선암은 미국에서 남성들 중 가장 빈번히 진단되는 비-피부암 중 하나이다. 전립선암의 치료에 대한 접근 중 하나는 안드로겐 결핍에 의한 것이다. 남성 성 호르몬인 테스토스테론은 암에 걸린 전립선 세포의 성장을 자극하며, 따라서 전립선암 성장을 위한 일차적 원이다. 안드로겐 결핍의 목표는 암에 걸린 전립선 세포들의 테스토스테론에 의한 자극을 감소시키는 것이다. 테스토스테론은 정상적으로 황체화 호르몬 방출 호르몬 (LH-RH: luteinzing-hormone releasing hormone)에 의해 또한 자극되는 황체화 호르몬(LH)이라 불리우는 호르몬 시그널로부터의 자극에 반응하여 정소에 의해 생성된다. 안드로겐 결핍은 양측 정소제거(orchidectomy)에 의해 외과적으로 또는 비-스테로이드성 항안드로겐과 함께 또는 단독으로 LH-RH 아고니스트에 의해 화학적으로 달성된다.

현재 연구는 미세전이성 질환을 가진 환자 내에서 조기 안드로겐 결핍은 생존을 연장시킬 수 있음을 제안한다 [Messing EM, et al (1999), N Engl J Med 34, 1781-1788; Newling (2001), Urology 58(Suppl 2A), 50-55]. 또한, 안드로겐 결핍은 방사선 전립선 절제술 (prostatectomy) 전의 신-아쥬번트(neo-adjuvant) 치료법, 방사선 치료 또는 수술 후 재발 위험이 높은 환자에 대한 장기간 아쥬번트 치 료법, 방사선 치료를 위한 신-아쥬번트 치료법, 및 방사선 치료 또는 수술 후의 생화학적 재발 치료를 포함하는 다양한 새로운 임상학적 환경에서 사용된다 [Carroll, et al (2001), Urology 58, 1-4; Horwitz EM, et al (2001), Int J Radiat Oncol Biol Phy Mar 15;49(4), 947-56]. 따라서, 보다 많은 전립선암 환자들이 안드로겐 제거에 의한 치료에 대한 후보자이며 치료받고 있다. 또한, 이들 전립선암 환자들은 과거보다 더 조기에 더 장 기간 치료되고 있으며, 이는 어떤 경우 10 년 이상의 안드로겐 결핍 치료법일 수 있다.

불행히도, 안드로겐 결핍 치료법은 전신열감증(hot flashes), 여성형유방(gynecomastia), 골다공증(osteoporosis), 순수근육부피(lean muscle mass) 감소, 우울증(depression) 및 기타 기분 변화, 성욕(libido) 손실, 발기 장애(erectile dysfunction)을 포함하는 상당한 부작용을 수반한다 [Stege R (2000), Prostate Suppl 10, 38-42]. 결과적으로, 안드로겐 봉쇄의 합병증은 정신 병적 상태를 상당히 초래하고, 어떠한 경우에는 전립선 암을 가지는 남성의 사망을 초래한다.

보다 많은 환자들이 현재 장기간 안드로겐 결핍에 의해 치료되고 있다고 가정할 때, 골다공증은 전립선암을 가지며 안드로겐 결핍을 경험하는 남성에게서 임상학적으로 중요한 부작용으로 되고 있다. 골 미네랄 밀도 손실이 6 개월 안드로겐 결핍 치료받은 대다수의 환자에게서 일어난다. 전립선암을 가지는 남성에서 안드로겐 결핍 유도 골다공증 발병을 감소시키기 위한 기초 과학 및 임상학적 레벨에서 새로운 혁신적인 접근이 절실히 요구되고 있다.

발명의 개요

본 발명은 전립선 암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐 결핍 유도 골다공증을 치료하는 방법으로서, 항-에스트로겐 제제 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합을 상기 대상에서 안드로겐-결핍 유도 골다공증을 치료하기에 효과적인 양으로 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 전립선 암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐 결핍 유도 골다공증을 예방하는 방법으로서, 항-에스트로겐 제제 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합을 상기 대상에서 안드로겐-결핍 유도 골다공증을 예방하기에 효과적인 양으로 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 전립선 암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐 결핍 유도 골다공증을 억제 또는 억압하는 방법으로서, 항-에스트로겐 제제 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합을 상기 대상에서 안드로겐-결핍 유도 골다공증을 억제 또는 억압하기에 효과적인 양으로 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 전립선 암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐 결핍 유도 골다공증의 발병 위험을 감소시키는 방법으로서, 항-에스트로겐 제제 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합을 상기 대상에서 안드로겐-결핍 유도 골다공증의 발병 위험을 감소시키기에 효과적인 양으로 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 전립선 암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐 결핍 유도 BMD 손실을 치료하는 방법으로서, 항-에스트로겐 제제 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의 조합을 상기 대상에서 안드로겐-결핍 유도 BMD 손실을 치료하기에 효과적인 양으로 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 전립선 암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐 결핍 유도 BMD 손실을 예방하는 방법으로서, 항-에스트로겐 제제 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의 조합을 상기 대상에서 안드로겐-결핍 유도 BMD 손실을 예방하기에 효과적인 양으로 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 전립선 암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐 결핍 유도 BMD 손실을 억제 또는 억압하는 방법으로서, 항-에스트로겐 제제 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의 조합을 상기 대상에서 안드로겐-결핍 유도 BMD 손실을 억제또는 억압하기에 효과적인 양으로 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 전립선 암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐 결핍 유도 BMD 손실 발병 위험을 감소시키는 방법으로서, 항-에스트로겐 제제 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의 조합을 상기 대상에서 안드로겐-결핍 유도 BMD 손실 발병 위험을 감소시키기에 효과적인 양으로 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 전립선 암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐 결핍 유도 골절(bone fracture)을 치료하는 방법으로서, 항-에스트로겐 제제 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의 조합을 상기 대상에서 안드로겐-결핍 유도 골절을 치료하기에 효과적인 양으로 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 전립선 암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐 결핍 유도 골절을 예방하는 방법으로서, 항-에스트로겐 제제 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의 조합을 상기 대상에서 안드로겐-결핍 유도 골다공증을 예방하기에 효과적인 양으로 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 전립선 암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐 결핍 유도 골절을 억제또는 억압하는 방법으로서, 항-에스트로겐 제제 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의 조합을 상기 대상에서 안드로겐-결핍 유도 골절을 억제 또는 억 압하기에 효과적인 양으로 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 전립선 암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐 결핍 유도 골절의 위험을 감소시키는 방법으로서, 항-에스트로겐 제제 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의 조합을 상기 대상에서 안드로겐-결핍 유도 골절의 위험을 감소시키기에 효과적인 양으로 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

한 양태에서, 상기 항-에스트로겐은 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터(SERM)이다. 다른 양태에서, 상기 항-에스트로겐은 트리페닐에틸렌이다. 또 다른 양태에서, 상기 항-에스트로겐은 토레미펜(Toremifene)이다.

본 발명은 안드로겐-결핍 유도 골다공증 및/또는 BMD 손실을 치료, 예방, 억제, 억압 또는 그 발병 위험을 감소시키는 안전하고 효율적인 방법을 제공하며, 안드로겐-결핍 유도 골다공증 및/또는 BMD 손실 발병 위험이 높은 전립선암을 가지는 남성 대상을 치료하는데에 특히 유용하다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 전립선암을 가지는 남성 대상에게 항-에스트로겐 제제 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합을 투여함으로써 1) 전립선암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐-결핍 유도 골다공증을 치료하는 방법; 2) 전립선암을 가지 는 남성 대상에서 안드로겐-결핍 유도 골다공증을 예방하는 방법; 3) 전립선암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐-결핍 유도 골다공증을 억제 또는 억압하는 방법; 4) 전립선암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐-결핍 유도 골다공증의 발병 위험을 감소시키는 방법; 5) 전립선암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐-결핍 유도 BMD 손실을 치료하는 방법; 6) 전립선암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐-결핍 유도 BMD 손실을 예방하는 방법; 7) 전립선암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐-결핍 유도 BMD 손실을 억제 또는 억압하는 방법; 8) 전립선암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐-결핍 유도 BMD 손실 위험을 감소시키는 방법; 9) 전립선암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐-결핍 유도 골절을 치료하는 방법; 10) 전립선암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐-결핍 유도 골절을 예방 하는 방법; 11) 전립선암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐-결핍 유도 골절을 억제 또는 억압하는 방법; 12) 전립선암을 가지는 남성 대상에서 안드로겐-결핍 유도 골절 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.

본원에서 제공되는 결과는 예컨대 토레미펜과 같은 항-에스트로겐의 투여는 골-보존적(bone sparing)임을 입증한다. 이는 골 재흡수 및 형성을 나타내는 골-특이적 혈청 마커 레벨을 측정함에 의해 결정된다. 또한, 본 발명은 예컨대 토레미펜(및/또는 17-β-에스트라디올)과 같은 항-에스트로겐이 골 미네랄 밀도를 증가시킴을 입증한다.

한 양태에서, 안드로겐-결핍 유도 골다공증 및/또는 BMD 손실을 치료, 예방, 억제 또는 그 발병 위험을 감소시키는 항-에스트로겐은 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터(SERM) 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허 용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합이다.

한 양태에서, 본 발명에 포함되는 상기 SERM은 이에 제한되지는 않으나 하기를 포함한다: 트리페닐에틸렌과 같은 트리페닐알킬렌, 이는 타목시펜(Tamoxifen), 드롤록시펜(Droloxifene), 토레미펜(Toremifene), 이독시펜(Idoxifene), 클로미펜(Clomiphene), 엔클로미펜(Enclomiphene) 및 주클로미펜(Zuclomiphene)을 포함한다; 랄록시펜(Raloxifene) 및 LY 353381 과 같은 벤조티펜 유도체; EM800(SCH 57050) 및 그 대사산물 EM 652와 같은 벤조피란 유도체; 라소폭시펜(Lasofoxifene) (CP 336, 156)과 같은 나프탈렌 유도체; 레보르멜록시펜(Levormeloxifene) 또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 또는 대사산물, 또는 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, N-산화물, 또는 이들의 혼합물과 같은 크로만(chroman).

토레미펜은 Toivola et al.의 미국 특허 제 4,696,949 호 및 제 5,491,173 호에 기재된 트리페닐알킬렌 화합물의 예이며, 상기 문헌들은 본원에 참조로 통합된다. 토레미펜 함유 제제의 포유류 대상에게의 비경구 및 국소 투여는 Jalonen et al.의 미국특허 제 5,571,534 호, 및 DeGrogorio et al.의 미국특허 제 5,605,700 호에 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 본원에 참조로 통합된다.

본원에서 고려되는 바와 같이, 본 발명에 포함되는 항-에스트로겐의 다른 양태들은 비제한적으로 하기를 포함한다: 시클라디엔(Cycladiene), Merck Index, 10th ed. #3085 및 미국특허 제 2,464,203 호 및 제 2,465,505 호; 나폭시딘(Nafoxidine), USAN and USP Dictionary of Drug Names, p. 327 (1983); Cl-680, Unlisted Drugs, 28(10): 169(o) (1976); Cl-628, Unlisted Drugs, 26(7): 106(l) (1974); CN-55, 945-27, 또는 니트로미펜(nitromifene) 시트레이트, Unlisted Drugs, 27(12): 195(n) (1975); R2323 또는 13-에틸-17a-에티닐-17B-히드록시고나-4,9,11-트리엔-3-온, Unlisted Drugs, 23(3): 34(b) (1971); MER-25; U-11, 555A; U-11, 100A, ICI-46, 669 및 ICI-46, 474; L. Terenius et al. "Aspects on the Mode of Acton of Antiestrogens and Antiprogestrogens", Hormones and Antagonists, Gynec. Invest. 3: 98에 보여지는 것들; 디페놀 히드로크리신(diphenol hydrochrysene); 에리쓰로-MEA; 및 Park Davis CN-55, 945; Geynet, et al "Estrogens and Antiestrogens", Hormones and Antagonists. Gynec. Invest. 3: 12-13 (1972)에 개시된 모든 것; Geynet, et al. Homones and Antagonists. Gynec. Invest. 3:17(1972)에 개시된 알레놀산 (Allenolic acid) 및 시클로페닐(cyclofenyl); 클로로트리아니신(chlorotrianisene), Merck Index, 10th ed., #2149; 에타목시트리페톨(Ethamoxytriphetol), Merck Index, 10th ed., #3668; 및 트리파라놀(triparanol), Merck Index, 10th ed., #9541 및 미국특허 제 2,914,562 호.

골다공증은 낮은 골 질량 (bone mass) 및 골 조직의 열화, 및 결과적인 골 취약성 및 골절 용이성 증가를 특징으로 하는 전신 골 질환이다. 골다공증 환자에서, 골 강도는 비정상적이며, 결과적으로 골절 위험이 증가된다. 골다공증은 골에서 정상적으로 발견되는 단백질 콜라겐 및 칼슘 모두를 결핍하여, 비정상적 골 질 또는 감소된 골 밀도를 초래한다. 골다공증에 의해 영향을 받는 골은 단지 미세한 낙하 또는 정상적으로라면 골절을 야기하지 않을 손상에 의해서도 골절될 수 있다. 이러한 골절은 깨짐(cracking) (히프 골절에서와 같이) 또는 무너짐(collapsing) (척추의 압박 골절에서와 같이) 형태일 수 있다. 척추, 히프 및 손목은 골다공증 골 골절의 통상적인 영역이나, 다른 골 영역에서도 골절은 일어날 수 있다.

BMD는 순수 골 질량의 측정치이다. 골 미네랄 밀도(BMD)에 의해 측정되는 절대 골량은 일반적으로 골 강도 및 중량을 견디는 능력과 관련이 있다. 혈압을 측정하여 발작(stroke) 위험을 예측하는 것과 마찬가지로 BMD를 측정함으로써 골절 위험을 예측할 수 있다.

한 양태에서, BMD는 공지된 골-미네랄 함량 매핑 기법에 의해 측정될 수 있다. 히프, 척추, 손목 또는 종골의 골 밀도는 다양한 기법에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 BMD 측정 방법은 이중-에너지 x-선 농도계(DXA: dual-energy x-ray densitometry)이다. 히프, 전후방(AP: antero-posterior) 척추, 측방(lateral) 척추, 및 손목의 BMD는 이러한 기법을 이용하여 측정될 수 있다. 임의 부위에서의 측정은 골절의 전체적인 위험을 예측하나, 특정 부위로부터의 정보가 그 부위에서의 골절을 예측하기 위해 최상이다. 정량 컴퓨터 단층촬영법(tomography) 또한 척추의 BMD를 측정하기 위하여 사용될 수 있다. 에컨대, 다음을 참조한다: "Nuclear Medicine: "Quantitative Procedures". by Wahner H W, Dunn W L, Thorsen H C et al, published by Toronto Little, Brown & Co., 1983 (107-132면 참조). 논문 "Assessment of Bone Mineral Part 1", Journal of Medicine, pp 1134-1141 (1984). 또 다른 논문인 "Bone Mineral Dnesity of the Radius", Vol. 26, No. 11 (1985) Nov. Hournal of Nucelar Medicine, pp 13-39. 골-미네랄 함량 측정을 위한 감마 카메라의 사용에 대한 요약은 (a) S. Hoory et al, Radiology, Vol. 157(P), p. 87 (1985), 및 (b) C. R. Wilson et al, Radiology, Vol. 157(P), p. 88(1985)을 참조.

본 발명은 안드로겐-결핍 유도 골다공증 및/또는 BMD 손실을 치료, 예방, 억제 또는 발병 위험을 감소시키는 안전하고 효율적인 방법을 제공하며, 안드로겐-결핍 유도 골다공증 위험이 높은 전립선암을 가지는 남성 대상을 치료하는데에 특히 유용하다. 한 양태에서, 상기 남성 대상은 포유류 대상이다. 다른 양태에서, 상기 남성 대상은 인간 대상이다.

또한, 본원의 항-에스트로겐은 골 손실을 수반하는 골다공증을 치료, 억제하는데에 효율적이다. "골다공증"은 감소된 칼슘화 또는 골 밀도를 의미한다. 이는 이러한 증상이 주목되는 모든 골격 시스템을 포함하는 용어이다.

본원에서 고려되는 바와 같이, 본 발명은 항-에스트로겐 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합의 안드로겐-결핍 유도 골다공증 및/또는 BMD 손실을 치료, 예방, 억제 또는 발병 위험을 감소시키기 위한 용도에 관한 것이다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐의 유사체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐의 유도체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐의 이성체를 투여하는 단계를 포함하낟. 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐의 대 사산물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐의 제약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐의 제약학적 산물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐의 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐의 N-산화물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물의 임의의 조합을 투여하는 단계를 포함한다.

본원에서 용어 "이성체"는 이에 제한되지는 않으나 광학(optical) 이성질체 및 유사체, 구조(structural) 이성질체 및 유사체, 형태(conformational) 이성질체 및 유사체 등을 포함한다.

한 양태에서, 본 발명은 항-에스트로겐 화합물의 다양한 광학 이성질체의 사용을 포함한다. 본 발명의 항-에스트로겐은 적어도 하나의 비대칭 중심을 가지는 것으로 당업자는 인식할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용되는 항-에스트로겐은 광학 활성 또는 라세미체 내에 존재 및 분리될 수 있다. 일부 화합물들은 다형태성(polymorphism)을 보인다. 본 발명은 라세미형, 광학 활성, 다형태성, 또는 입체이성질체(stereoisomeric), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되며, 이들 형태는 본원에 기재된 안드로겐-관련 증상의 치료에 유용한 특성을 가진다. 한 양태에서, 상기 항-에스트로겐은 순수 (R)-이성질체이다. 다른 양태에서, 상기 항-에스트로겐은 순수 (S)-이성질체이다. 다른 양태에서, 상기 항-에스트로겐은 (R) 및 (S) 이성질체의 혼합물이다. 다른 양태에서, 상기 항-에스트로겐은 동량의 (R) 및 (S) 이성질체를 포함하는 라세미 혼합물이다. 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 주지되어 있다 (예컨대, 재결정화 기법에 의한 라세미형의 분리, 광학 활성 출발 물질로부터 합성, 비대칭 합성, 또는 비대칭 정체상을 이용한 크로마토그래피 분리).

본 발명은 아미노-치환 화합물의 유기 및 무기 산, 예컨대, 시트르산 및 염산과의 "제약학적으로 허용가능한 염"을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 아미노 치환체의 N-산화물을 포함한다. 제약학적으로 허용가능한 염은 또한 페놀 화합물로부터 무기 염기, 예컨대, 수산화 나트륨 처리에 의해 제조될 수 있다. 또한, 페놀 화합물의 에스테르가 지방족 및 방향족 카르복시산, 예컨대, 아세트산 및 벤조산 에스테르로 제조될 수 있다.

본 발명은 또한 항-에스트로겐의 유도체를 포함한다. 용어 "유도체"는 이에 제한되지 않으나, 에테르 유도체, 산 유도체, 아미드 유도체, 에스테르 유도체 등을 포함한다. 또한, 본 발명은 항-에스트로겐 화합물의 수화물을 포함한다. 용어 "수화물"은 이에 제한되지는 않으나 반수화물(hemihydrate), 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등을 포함한다.

본 발명은 또한 항-에스트로겐 화합물의 대사산물을 포함한다. 용어 "대사산물"은 다른 물질로부터 대사 또는 대사 과정에 의해 생성된 임의의 물질을 의미한다.

본 발명은 또한 항-에스트로겐 화합물의 제약학적 산물을 포함한다. 용어 " 제약학적 산물"은 본원에 정의된 바와 같은 제약학적 용도(제약학적 조성물)로 적합한 조성물을 의미한다.

또한, 본 발명은 상기 항-에스트로겐 화합물의 순수 (Z)- 및 (E)-이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 순수 (RR, SS)- 및 (RS, SR)-거울상이성질체(enantiomer) 쌍, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

제약학적 조성물

한 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합; 및, 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 제약학적 조성물은 전립선암을 가지는 남성 대상에게; 상기 대상에서, 안드로겐-결핍 유도 골다공증 및/또는 BMD 손실의 치료 및/또는 예방을 위해; 안드로겐-결핍 유도 골다공증 및/또는 BMD 손실의 억제 또는 억압을 위해; 및/또는, 안드로겐-결핍 유도 골다공증 및/또는 BMD 손실 발병 위험을 감소시키기 위해 투여된다.

본원에서 사용되는 "제약학적 조성물"은 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분, 즉 항-에스트로겐의 "치료학상 유효량"을 의미한다. 본원에서 "치료학상 유효량"은 주어진 증상 및 투여 계획에 대하여 치료학적 효과를 제공하는 양을 의미한다.

상기 항-에스트로겐을 함유하는 제약학적 조성물은, 비경구(parenterally), 암 근처로(paracancerally), 경점막(transmucosally), 경피(transdemally), 근육내(intramuscularly), 정맥내(intravenously), 피부내(intradermally), 피하(subcutaneously), 복막내(intraperiotonealy), 심실내(intraventricularly), 두개내(intracranially), 질내(intraovaginally), 또는 종양내(intratumorally)와 같이 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 대상에게 투여될 수 있다.

한 양태에서, 상기 제약학적 조성물은 경구 투여되며, 따라서 경구 투여에 적한한 형태, 즉, 고체 또는 액체 제형으로서 제형화된다. 적합한 고체 경구 제형는 정제, 캡슐, 환약, 과립, 펠릿 등을 포함한다. 적합한 액상 경구 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼 등을 포함한다. 본 발명의 한 양태에서, 상기 항-에스트로겐 화합물은 캡슐로 제형화된다. 이러한 양태에 의하면, 본 발명의 조성물은 항-에스트로겐 활성 화합물 및 불활성 담체 또는 희석제에 부가하여 경질 겔화 캡슐을 포함한다.

또한, 다른 양태에서, 상기 제약학적 조성물은 액상 제형의 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 적합한 액상 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 등을 포함한다. 한 양태에서, 상기 제약학적 조성물은 정맥내 투여되며, 따라서 정맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 다른 양태에서, 상기 제약학적 조성물은 동맥내 투여되며, 따라서 동맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 다른 양태에서, 상기 제약학적 조성물은 근육내 투여되며, 따라서 근육내 투여에 적합한 형태로 제형화된다.

또한, 다른 양태에서, 상기 제약학적 조성물은 국소적으로 신체 표면에 투여되며, 따라서 국소 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 적합한 국소 제형은 겔, 연 고, 크림, 로션, 드롭 등을 포함한다. 국소 투여를 위해, 항-에스트로겐 제제 또는 그 염, 에스테르, N-산화물 등과 같은 생리학적 유도체가 제조되고, 용액, 현탁액, 또는 에멀젼으로서 생리학적으로 허용가능한 희석제 내에, 제약학적 담체와 함께 또는 단독으로 적용된다.

또한, 다른 양태에서, 상기 제약학적 조성물은 좌약으로서, 예컨대 직장(rectal) 좌약 또는 요도(urethral) 좌약으로서 투여된다. 또한, 다른 양태에서, 상기 제약학적 조성물은 펠릿의 피하 삽입에 의해 투여된다. 다른 양태에서, 상기 펠릿은 시간에 걸쳐 항-에스트로겐 제제의 조절된 방출을 제공한다.

다른 양태에서, 상기 활성 화합물은 소포(vesicle) 내, 특히 리포솜 내 전달될 수 있다 (Langer, Science 249:1527-1533(1990); Treat et al., in Liposomes in teh Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); ;Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327 참조; 일반적으로 ibid 참조).

본원에서 "제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제"는 당업자에게 주지되어 있다. 상기 담체 또는 희석제는 고체 담체 또는 고체 제형을 위한 희석제, 액체 담체 또는 액상 제형을 위한 희석제, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

고체 담체/희석제는, 이에 제한되지는 않으나, 검, 전분(에컨대, 옥수수 전분, 미리 젤라틴화된 전분), 당 (예컨대, 락토오스, 만니톨, 수크로오스, 덱스트로오스), 셀룰로오스성 물질 (예컨대, 미세결정성 셀룰로오스), 아크릴레이트 (예컨대, 폴리메틸아크릴레이트), 탄산 칼슘, 산화마그네슘, 활석, 또는 이들의 혼합물 을 포함한다.

액상 제형을 위해서, 제약학적으로 허용가능한 담체는 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 오일일 수 있다. 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콘, 폴리에틸렌 글리콜, 및, 에틸 올레에이트와 같은 주입가능한 유기 에스테르이다. 수성 담체는 식염 및 완충된 매질을 포함하는 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 오일의 예는 페트롤륨, 동물, 식물 또는 합성 기원, 예컨대, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일, 및 생선 간 오일을 포함한다.

비경구 비히클 (피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사를 위한)은 염화 나트륨 용액, Ringer's 덱스트로오스, 덱트스로오스 및 염화나트륨, 락테이트화된 Ringer's 및 고정된 오일을 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양소 공급원, Ringer's 덱스트로오스 기재의 것과 같은 전해질 공급원, 등을 포함한다. 예는 계면활성제 및 다른 제약학적으로 허용가능한 용액과 함께 또는 단독으로, 물 및 오일과 같은 살균 액체이다. 일반적으로 물, 식염, 수성 덱스트로오스, 및 관련 당 용액, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜은 특히 주사가능한 용액을 위한 바람직한 액체 담체이다. 오일의 예는 페트롤륨, 동물, 식물, 또는 합성 기원, 에컨대, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일, 및 생선 간 오일을 포함한다.

또한, 상기 조성물은 결합제 (예컨대, 아카시아, 옥수수전분, 젤라틴, 카르보머, 에틸 셀룰로오스, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메 틸셀룰로오스, 포비돈), 붕괴제 (예컨대, 옥수수전분, 감자 전분, 알긴산, 이산화실리콘, 크로스카르멜로오스(croscarmelose) 소듐, 크로스포비돈(crospovidone), 구아검, 소듐 전분 글리콜레이트), 다양한 pH 및 이온 강도의 버퍼 (예컨대, Tris-HCl, 아세테이트, 포스페이트), 알부민 또는 젤라틴과 같은 표면에의 흡착을 방지하기 위한 첨가제, 세제 (예컨대, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, 담즙산 염), 프로테아제 억제제, 계면활성제 (예컨대, 소듐 라우릴 설페이트), 침투 향상제, 가용화제 (예컨대, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 항산화제 (예컨대, 아스코르브산, 소듐 메타비설파이트, 부틸레이티드 히드록시아니솔), 안정화제 (예컨대, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 점도 증진제 (예컨대, 카르보머(carbomer), 콜로이드성 이산화 실리콘, 에틸 셀룰로오스, 구아검), 감미제 (예컨대, 아스파탐, 시트르산), 방부제 (예컨대, 티메로살(Thimerosal), 벤질 알코올, 파라벤(parabens)), 윤활제 (에컨대, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트), 유동 산 (예컨대, 콜로이드성 이산화실리콘), 가소제 (예컨대, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 유화제 (예컨대, 카르보머, 히드록시프로필 셀룰로오스, 소듐 라우릴 설페이트), 폴리머 코팅 (에컨대, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 필름 형성제 (예컨대, 에틸 셀룰로오스, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트) 및/또는 아쥬번트를 추가로 포함할 수 있다.

한 양태에서, 상기 제약학적 조성물은 조절-방출 조성물, 즉, 항-에스트로겐 화합물이 투여 후 시간에 걸쳐 방출되는 조성물이다. 조절된 또는 서방형 조성물 은 친유성 저장소 (예컨대, 지방산, 왁스, 오일) 내 제형을 포함한다. 다른 양태에서, 상기 조성물은 즉방형(immediate-release) 조성물, 즉, 항-에스트로겐이 투여 직후 방출되는 조성물이다.

또 다른 양태에서, 상기 제약학적 조성물은 조절된 방출 시스템 내에서 전달될 수 있다. 예컨대, 상기 제제는 정맥내 융합, 삽입가능한 삼투 펌프, 경피 패치, 리포오솜, 또는 기타 투여 방식을 이용하여 투여될 수 있다. 한 양태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)를 참조). 다른 양태에서, 폴리머 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 조절된 방출 시스템이 치료 표적, 즉, 뇌에 근접하여 위치할 수 있고, 따라서 단지 일부의 체계적인 투여만을 필요로 할 수 있다 (예컨대, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, p. 115-138 (1984)을 참조). 다른 조절된 방출 시스템은 Langer에 의한 문헌에서 논의된다 (Science 249:1527-1533 (1990)).

상기 조성물은 또한 폴리아세트산, 폴리글리콜산, 하이드로겔 등과 같은 폴리머 화합물의 미립자 제형내로 또는 상기 제형 상으로, 또는 리포오솜, 마이크로에멀젼, 미셀, 유니라멜라 또는 멀티라멜라 소포, 에리쓰로사이트 고스트(erythrocyte ghost), 또는 스페로플라스트(spheroplast) 상으로 활성물질의 혼입을 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 물리적 상태, 가용성, 안정성, 생체내 방출율, 및 생체내 제거율에 영향을 미칠 것이다.

또한, 본 발명에는 폴리머(예컨대, 폴록사머 또는 폴로사민)로 코팅된 미립자 조성물, 및 조직-특이성 수용체, 리간드 또는 항원에 대한 항체에 커플링되거나, 조직-특이성 수용체의 리간드에 커플링된 화합물이 포함된다.

또한, 본 발명에는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리프롤린의 코폴리머의 공유 부착에 의해 변형된 화합물이 포함된다. 상기 변형된 화합물들은 정맥내 주사 후 혈액 내에서 비변형된 상응 화합물 보다 상당히 더 긴 반감기를 보이는 것으로 알려져 있다 (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; and Katre et al., 1987). 그러한 변형은 또한 화합물의 수용액 내 용해도를 증가시키고, 응집을 제거하고, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성을 증진시키고, 화합물의 면역원성 및 반응성을 크게 감소시킨다. 그 결과, 폴리머-화합물을 비변형 화합물보다 덜 빈번히 또는 보다 낮은 투여량으로 투여함에 의해 요구되는 생체내 생물학적 활성이 얻어질 수 있다.

활성 성분을 함유하는 제약학적 조성물의 제조는 당업계에 주지되어 있으며, 예컨대, 혼합, 과립화, 또는 정제-형성 공정에 의할 수 있다. 상기 활성 치료학적 성분은 종종 제약학적으로 허용가능하고 활성 성분과 혼화성인 부형제와 혼합된다. 경구 투여를 위해, 항-에스트로겐 제제 또는 염, 에스테르, N-산화물, 등과 같은 그들의 생리학적으로 내성인 유도체가 소포, 안정화제, 또는 불활성 희석제와 같은 이러한 목적을 위한 통상적인 첨가제와 혼합되고, 통상적인 방법에 의해, 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알코올 또는 오일 용액과 같은 투 여를 위한 적합한 형태로 변환된다. 비경구 투여를 위해, 항-에스트로겐 제제 또는 염, 에스테르, N-산화물, 등과 같은 그들의 생리학적으로 내성인 유도체가, 원한다면 이러한 목적을 위해 통상적이고 적합한 물질, 에컨대 가용화제 등과 함께, 용액, 현탁액, 또는 에멀젼으로 변환된다.

활성 성분은 중화된 제약학적으로 허용가능한 염 형태로 조성물 내로 제형화될 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 염은 산 부가염 (폴리펩티드 또는 항체 분자의 자유 아미노기와 함께 형성됨)을 포함하며, 이는 예컨대 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산과 함께 형성된다. 자유 카르복실기로부터 형성된 염이 또한 예컨대 나르튬, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 또는 수산화철과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.

약제 내 사용을 위해, 항-에스트로겐의 염은 제약학적으로 허용가능한 염이다. 그러나, 다른 염 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 그 제약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용하다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 본 발명의 화합물을 염산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산과 같은 제약학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함에 의해 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다.

본원에서 "접촉(contacting)"은 본 발명의 항-에스트로겐 화합물이 튜브, 플 라스크, 조직 배양액, 칩, 어레이, 플레이트, 마이크로플레이트, 모세관 등 내에 상기 효소를 함유하는 샘플 내로 도입되고, 항-에스트로겐 화합물의 상기 효소에의 결합을 허용하기에 충분한 시간 및 온도에서 배양됨을 의미한다. 샘플을 항-에스트로겐 또는 기타 특이 결합 성분과 접촉시키기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 실행하려는 분석 프로토콜 유형에 따라 선택될 수 있다. 배양 방법 또한 표준이며, 당업계에 공지되어 있다.

다른 양태에서, 용어 "접촉"은 본 발명의 항-에스트로겐 화합물이 치료를 받는 대상 내에 도입되고, 상기 항-에스트로겐 화합물이 생체 내에서 안드로겐 수용체와 접촉됨을 의미한다.

본원에서 용어 "치료"는 예방 및 이상 경감 치료를 포함한다. 본원에서 용어 "감소(reducing)", "억압(suppressing)" 및 억제(inhibiting)"는 감소시킴 또는 덜하게 한다는 통상적인 의미를 가진다. 본원에서 용어 "진행(progression)"은 범위 또는 심각성에서의 증가, 전진, 성장 또는 악화됨을 의미한다. 본원에서 용어 "재발(recurrence)"은 질환의 경감 후 복귀를 의미한다.

본원에서 용어 "투여(administration)"는 대상을 본 발명의 항-에스트로겐 화합물과 접촉시킴을 의미한다. 본원에서 투여는 시험관 내에서, 즉, 테스트 튜브내에서, 또는 생체내에서, 즉 살아있는 유기체, 예컨대 인간의 세포 또는 조직 내에서 실행될 수 있다. 한 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

한 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐 화합물을 유일한 활성 성분으 로 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 전립선암을 치료하기 위한, 전립선 암의 진전을 지연시키기 위한, 및 전립선암의 재발을 예방 및/또는 치료하기 위한, 항-에스트로겐 화합물을 하나 이상의 치료 제제와 조합하여 투여하는 호르몬 치료법 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 제제는 이에 제한되지는 않으나 LHRH 유사체, 가역적 항안드로겐 (예컨대, 바이칼루타미드(bicalutamide) 또는 플루타미드(flutamide)), 부가적 항-에스트로겐, 항암제, 5-알파 리덕테이즈 억제제, 아로마테이즈 억제제, 프로제스틴(progestin), 선택적 안드로겐 수용체 모듈레이터(SARMS: selective androgen receptor modulators) 또는 다른 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 제제를 포함한다.

따라서, 한 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐을 LHRH 유사체와 조합하여 포함하는 조성물 및 제약학적 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐을 가역적 항안드로겐과 조합하여 포함하는 조성물 및 제약학적 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐을 부가적인 항-에스트로겐과 조합하여 포함하는 조성물 및 제약학적 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐을 항암제와 조합하여 포함하는 조성물 및 제약학적 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐을 5-알파 리덕테이즈 억제제와 조합하여 포함하는 조성물 및 제약학적 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐을 아로마테이즈 억제제와 조합하여 포함하는 조성물 및 제약학적 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 다 른 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐을 프로제스틴과 조합하여 포함하는 조성물 및 제약학적 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐을 SARM과 조합하여 포함하는 조성물 및 제약학적 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 항-에스트로겐을 다른 핵 호르몬 수용체를 통하여 작용하는 제제와 조합하여 포함하는 조성물 및 제약학적 조성물을 사용하는 것을 포함한다.

다양한 양태의 투여량 범위가 본 발명에 포함된다. 투여량은 1-80 mh/일로 변화할 수 있다. 투여량은 5-80 mg/일 범위로 변화할 수 있다. 다른 양태에서, 투여량은 35-66 mg/일 범위이다. 다른 양태에서, 투여량은 20-60 mg/일 범위이다. 다른 양태에서, 투여량은 40-60 mg/일 범위이다. 다른 양태에서, 투여량은 45-60 mg/일 범위이다. 다른 양태에서, 투여량은 15-25 mg/일 범위이다. 다른 양태에서, 투여량은 55-65 mg/일 범위이다. 한 양태에서, 투여량은 20 mg/일이다. 다른 양태에서, 투여량은 40 mg/일이다. 다른 양태에서, 투여량은 60 mg/일이다.

본 발명은 첨부 도면과 함께 상세한 설명으로부터 보다 완전하게 이해될 것이다.

도 1: 래트 콜라겐 I의 C-텔로펩파이드에 대한 토레미펜의 영향 (RatLaps ELISA).

도 2: 혈청 오스테오칼신(osteocalcin)에 대한 토레미펜의 영향. A) 10 및 30 일; B) 60 및 120 일.

하기 실시예들은 본 발명의 바람직한 양태를 보다 완전히 예시하기 위하여 제시된 것이다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.

실시예 1: 인간 남성 대상에서 골 턴오버에 대한 토레미펜의 영향

토레미펜이 전립선암에 대하여 화학예방적 활성을 가지는지 여부를 결정하기 위한 IIa 기 임상적 실험에서, 높은 등급의 전립선 내상피 종양 형성 (HGPIN: high-grade prostatic intraepithelial neoplasia)을 가진 18명의 남자를 4 개월 동안 60 mg/일의 토레민펜으로 치료하였다. 120일 째, 혈청 칼슘 내 베이스라인으로부터 상당한 감소 (평균 -0.12, p=0.005)가 있었고, 60일 및 120일째 모두에서, 알칼리성 포스파타아제가 베이스라인과 비교하여 상당히 감소되었다 (평균 = 60일에서 -18.7, 120일에서 -21.0, p < 0.001).

상기 임상적 데이터는 항-에스트로겐 토레미펜이 남성에서 골에 에스트로겐성 효과를 보여 골 턴오버 마커에 유리하게 영향을 미침을 보인다.

실시예 2: 수컷 래트에서 골에 대한 토레미펜의 영향

약물 전달 시스템

테스트 물품, 양성 대조군 및 위약을 Durect Corporation (Cupertino, CA)에 의해 제조된 ALZA 펌프에 의해 전달하였다. 펌프를 적절한 외과적 기법을 이용하여 피하 포켓 내 삽입하였다. 본 연구에서 사용된 펌프는 토레미펜 제형을 1.8 mg/일 (2 mL 펌프)로 방출하고 17-β-에스트라디올 (양성 대조군)을 70 ㎍/일로 방 출하면서 30-일 기간에 걸쳐 지속적인 비율의 약물을 전달한다. 상기 펌프의 제조업자에 의해 공급된 데이터는 28 일 기간에 걸친 일정한 비율의 약물 전달을 입증하며, 이러한 일정한 비율이 몇몇 추가적인 일 동안 예상될 수 있음을 암시한다. 동물을 마취시키고 31, 61 및 91일째 각각의 투여량 군에 대하여 펌프 교체를 수행하여 120 일 기간에 걸쳐 약물 투여를 제공하였다. 연구 상의 모든 동물은 삽입을 위한 수술과 관련된 잠재적인 혼동스러운 변수를 조절하기 위하여 삽입된 펠릿을 가졌다.

연구 군:

약 0.35kg 무게의 성숙한 수컷 Sprague-Dawley 래트 (연구 초기에 14 주 나이)를 실험에 사용하였다. 본 연구는 각각 12 래트로 이루어지는 다섯개의 테스트 군을 사용하였다. 처리군은 위약 대조군 (거세되고 허위 조작됨), 17-β-에스트라디올 (거세됨), 및 토레미펜 (거세되고 허위 조작됨)을 나타낸다. 각각의 처리군으로부터 5 마리의 동물을 60일째 및 120일째에 희생시키고, 골 대사 마커를 측정하였으며, 골을 생기계적(biomechanical) 강도 및 밀도 테스트를 위하여 수확하였다.

[표 1]

군	약물	허위	거세됨	동물 수	희생 스케쥴 (일)
1	위약 조절	v		5	60
2	위약 조절	v		5	120
3	토레미펜 (1.75 mg/일)	v		5	60
4	토레미펜 (1.75 mg/일)	v		5	120
5	에스트라디올 (0.07 mg/일)		v	5	60
6	에스트라디올 (0.07 mg/일)		v	5	120
7	위약 조절		v	5	60
8	위약 조절		v	5	120
9	토레미펜 (1.75 mg/일)		v	5	60
10	토레미펜 (1.75 mg/일)		v	5	120

관찰:

임상적 관찰: 케이지-사이드 관찰을 행하였고 일주일에 한번 기록하였다 (매일매일의 케이지 체크는 임의의 예외를 노트한다). 중요한 기능에 대한 영향이 관찰되었다. 죽어가는 것으로 발견된 또는 급성 독성 사인을 보이는 동물을 근육내 케타민/크실라진 (87/13) 주사에 의해 마취시키고, 복부 대동맥 출혈(exsanguination)에 의해 안락사시켰다.

체중: 체중을 일주일에 한번 삼중 측정하고 평균을 계산하였다.

60일 및 120일째에 희생시켰다. 각각의 희생은 각각의 처리군으로부터 5 마리의 래트를 수반하였고, 30, 60, 90 및 120일째에 2 마리 래트를 희생시켜 플라스마 내 약물을 확인하였다 (처리 및 희생에 대한 군 할당에 대하여 표 1 참조). 동물을 케타민/크실라진 (87/13) 주사에 의해 마취시키고, 복부 대동맥 출혈에 의해 희생시켰다. 출혈에서 수집된 혈액을 가공하여 혈청을 수집하였다.

골 리모델링을 혈청 마커 당 평가하여 처리 래트의 골 재흡수 및 골 형성을 분석하였다. 표 2에 열거된 테스트는 골 리모델링 카테고리 및 분석에 요구되는 혈청의 양을 나타낸다. 혈액 칼슘, 인, 빌리루빈 및 크레아티닌 레벨, 및 골-특이적 알칼리성 포스파타아제에 대한 혈청 화학 분석을 AniLytics, Inc. (Gaithersburg, MD)에서 수행하였다.

[표 2]

마우스 내 골 리모델링의 혈청 마커에 대한 분석

리모델링 카테고리	테스트 실행	테스트 공급업자	필요 최소 혈청
골 형성	래트-MID 오스테오칼신 ELISA	OSTEOMETER	20㎕
	칼슘, 인, 빌리루빈, 크레아틴의 화학 분석	AniLytics, Inc.	70㎕
	골 특이적 포스파타아제	AniLytics, Inc.	50㎕
골 재흡수	혈청 CrossLaps 1단계 ELISA	OSTEOMETER	20㎕
	혈청내 (디옥시)피리디놀린 가교결합	METRA	25㎕
	RatTRAP ELISA (타르타르산-내성 산 P)	SBA Sciences	50㎕

표본 수집은 혈액 외에 대퇴부 골을 포함하였다. 골을 혈청을 위해 가공하였다. 혈청을 분취하고 -80℃에서 분석시까지 동결시켰다. 혈청 데스트를 오스테오칼신 레벨 (골 형성 마커) 및 c-텔로펩타이드 (골 재흡수 마커)에 대하여 GTx, Inc.에서 수행하였다. 대퇴부를 각각의 동물로부터 제거한 후, 외생 조직을 제거하고, -20℃에서 생기계적 강도 및 골 미네랄 밀도 분석시까지 저장하였다.

무작위화/군 지정:

연구 전에, 10 군을 무작위 처리한 다음, 60 마리의 12주 나이의 래트를 순서매기고, 귀에 태그를 하고, Manager of Animal Resources에 의해 무게를 측정하 였다. 60 마리의 동물을 무작위로 각각 6 마리의 10 처리군으로 지정하였다. ANOVA를 수행하여 체중의 유의한 차이의 존재 또는 부재를 결정하였다 (평균 체중의 10% 이내이면 허용가능함). 인구를 이미 제한하였고, 더 이상 제한될 수 없었다. 유의한 차이가 있다면, 적절하게 주목되나, 지정에 있어서 변화되지 않았다. 골 패러미터를 체중으로 표준화하지 않았다. 골 패러미터에 대한 값은 절대치로서 보고되며, 적절한 대조군과 비교하여 군 평균에 근거하여 산출하였다.

화합물

테스트 제품 1:

동정: 토레미펜

기술: 활성 분말로서 토레미펜 정제로부터 추출된 백색 결정성 분말.

테스트 제품 2:

동정: 17-β-에스트라디올 (Sigma Aldrich, 실험실 연구용)

실시예 3: 수컷 래트 내에서 골 리모델링을 위한 혈청 마커 및 골 밀도에 대한 토레미펜의 영향

본 연구의 목적은 토레미펜의 성숙한 수컷 래트에의 투여가 골 보존적인지를 결정하는 것이며, 이는 현재로서 골 재흡수 및 형성을 나타내는 골-특이적 혈청 마커의 레벨에 의해 측정될 수 있다 (17-β-에스트라디올이 양성 대조군으로서 사용됨). 토레미펜(및 17-β-에스트라디올)의 안드로겐 결핍-유도 골 손실에 대한 영향 또한 골 밀도 및 기계적 강도 테스트를 통하여 측정하였다.

암컷과 유사하게 수컷의 골 미네랄 밀도 또한 연령 증가에 따라 감소한다는 것은 잘 알려져 있다. 감소된 양의 골 미네랄 함량 및 밀도는 감소된 골 강도, 및 골절 취약성과 관련이 있다. 비-생식 조직 내 성 호르몬의 다면적 영향의 기초가 되는 분자 메커니즘은 이해되기 시작하고 있을 뿐이나, 안드로겐 및 에스트로겐의 생리적 농도가 라이프 사이클을 통하여 골 상상성을 유지함에 있어 중요한 역할을 한다는 것은 분명하다. 결과적으로, 안드로겐 및/또는 에스트로겐 결합이 일어나면, 재흡수 및 재흡수를 위한 형성의 밸런스를 기울이는 골 리모델링 비율이 증가되며, 이는 골 매스의 전체적인 손실을 초래한다. 수컷에서, 성숙기에 성 호른몬의 자연적인 감소 (안드로겐의 직접적인 감소, 및 안드로겐의 주위 방향화로부터 유도된 에스트로겐의 보다 낮은 레벨)는 골의 취약성과 관련있다. 이러한 영향은 또한 거세된 수컷에서 관찰된다. 이전의 연구들은 마우스 내에서 안드로겐 결핍 수컷 내에서 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터(SERM)를 이용한 약리 요법이 골 미네랄 밀도에 긍정적 영향을 가지며, 골이 유지 또는 심지어 증가될 수 있음을 입증한다 (Broulik, Horn Metab Res, 2000;32: 181-184). 인간에서, 이러한 중재는 골다공증의 개시를 정지시키거나 적어도 그 심각성을 감소시킬 것이라고 제안되었다. 중요하게, 최근의 인간 데이터는 나이든 남성에서 에스트로겐 손실은 안드로겐 손실 보다 단기간 골 변화에 대하여 보다 중요함을 나타낸다. 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터 토레미펜 (상표명은 Acapodene^TM이며, 유전적 명명은 토레미펜)이 다른 비스테로이드성 항-에스트로겐 (예컨대, 타목시펜, (Broulik, Horn Metab Res, 2000; 32: 181-184)과 비교하여 유사한 골-축적 특성을 가질 것이며, 나이든 남성에서 골다공증을 예방하고 골 밀도를 유지시키는데 임상적으로 유용한 약물일 것으로 믿어진다. 본원에서 사용된 모델은 정소절제 모델로서, 이는 예컨대 전립선암에서 LHRH 아고니스트 치료법에 의해 야기될 안드로겐 결핍 유형을 모방하기 위해 사용되는 실험적 모델이다.

재료 및 방법

연구 설계

수컷 Sprague-Dawley 래트 (Harlan Sprague Dawley)를 14 주 나이에서 연구에 사용하였다. 이들을 무작위로 5 개의 처리 군으로 나누었다: 허위 조작 후 베히클 (위약, 또는 P), 정소절제(Orx) 후 비히클, 허위 조작후 토레미펜 (5 mg/kg/일), 정소절제후 토레미펜, 및, 정소절제후 17-β-에스트라디올. 테스트 제품을 Alzet 펌프에 의하여 피하 전달하였다. 펌프를 연구 종료시까지 매 30 일마다 재삽입하였다. 각각의 군으로부터 5 내지 6 마리의 동물을 처리 60 및 120일 후에 희생시키고, 대퇴부를 수확하고, 연질 조직 및 근육을 제거하고, 개별적으로 -80℃에서 골 밀도 분석 및 기계적 강도 테스트시까지 폴리프로필렌 내에 저장하였다. 부가적으로, 혈청을 15, 30, 60, 90 및 120일째에 수집하여 골 대사의 마커를 측정하고 혈청 화학을 수행하였다.

수집후, 혈청을 3 분취량으로 나누고 -80℃에서 분석시까지 저장하였다. AniLytics, Gaithersburg, MD (골-특이적 알칼리성 포스파타아제, 칼슘, 인, 크레아티닌 및 빌리루빈)에 의해 수행되는 혈청 생화학을 위하여 125㎕. 혈청 래트 오스테오칼신 ELISA 및 C-말단 텔로펩타이드 측정을 위한 혈청 RatLaps ELISA를 위하 여 100㎕. 수집된 혈청 나머지는 필요할 경우 테스트 반복을 위해 남겨두었다.

골을 연질 조직 및 근육을 제거하고 각각 -80℃에서 추가적인 테스트까지 15 ml 바이얼 내 저장하였다.

래트 혈청으로부터 골 턴오버 마커 분석

혈청 RatLaps ELISA, Osteometer BioTech A/S, Denmark

분석을 각각의 혈청 20 ㎕ 및 표준 및 대조군에 대하여 이중으로 수행하였다. 간단히, 100㎕의 비오티닐레이티드 RatLaps 항원을 각각의 웰 내에서 30 분 배양하고, 스트립을 세척하고 20㎕의 표준, 대조군 및 미지의 샘플을 적절한 웰에 첨가한 후, 100㎕의 일차 항체 (래트 타입 I 콜라겐의 C-말단 텔로펩타이드 알파1 체인의 일부에 특이적인 합성 펩타이드 EKSQDGGR에 대한 폴리클로날 Ab)를 첨가하였다. 4℃에서 밤새 배양한 후, 웰을 세척하고, 100㎕의 퍼옥시다아제 접합 Goat 항-Rabbit IgG 항체를 각각의 웰에 첨가하고 60 분 배양하였다. 스트립 세척후, 100㎕의 크로모겐 기질 용액(Chromogenic Substrate Solution)을 각각의 웰에 첨가하고, 15분 후 반응을 정지시키고, 450nm에서 흡수를 측정하였다. 이중 흡수 측정의 평균을 계산하고, 표준 곡선을 4-패러미터 로지스틱 커브 핏을 이용하여 작성하였다. 샘플 RatLaps 농도를 내삽법에 의해 결정하였다.

래트 오스테오칼신 EIA, 생의학 기술, MA

이 분석은 래트 오스테오칼신에 특이적이고, 카르복실레이션 및 디카르복실레이션된 래트 오스테오칼신 모두 인식된다. 오스테오칼신의 N-말단 영역에 대항하는 모노클로날 항체가 폴리스티렌 웰에 결합한다. 이 분석은 이중으로 수행되었 다. 100㎕의 표준, 대조군, 및 1 내지 20 희석된 샘플을 적절한 웰에 가하고, 4℃에서 밤새 배양하였다. 스트립 세척후, 래트 오스테오칼신의 C-말단에 대한 특이성이 높은 Goat 폴리클로날 항체 100㎕를 첨가하고 37℃에서 60분 배양하였다. 세척후, 100㎕의 Donkey 항-goat IgG 퍼옥시다아제 접합 항체를 첨가하고 22℃에서 60 분 배양하였다. 웰을 세척하고 TMB 및 퍼옥사이드 용액의 혼합물을 첨가하고 어두운 곳에서 22℃에서 30 분 배양하였다. 반응을 중단하고, 흡수를 450 nm에서 측정하였다. 표준 곡선을 4-패러미터 로지스틱 커브 핏을 이용하여 작성하였다. 샘플 오스테오칼신 농도를 내삽법에 의해 결정하였다.

골 분석 방법학

주변 정량 컴퓨터 단층촬영법 (pQCT: Peripheral Quantitative Computed Tomography)

오른쪽 대퇴부를 관련 소프트웨어 (Stratec Medizintechnik GmbH, Pforzheim, Germany. Software ersion 5.40C)를 이용하는 Stratec XCT-RM을 이용하여 pQCT 분석하였다. 대퇴부를 두 부위, 말단 대퇴부로부터 측정된 전체 대퇴부 길이의 20% 및 50%에서 스캐닝하였다. 상기 부위를 scout view를 이용하여 확인하고, 대퇴부의 장축에 수직인 0.5 mm 슬라이스 두 장으로부터의 스캔 결과를 기록하였다.

기계적 테스트

Material Testing System (모델 5501R Instron Corp., Canton, MA)을 이용하여, 두가지 유형의 기계적 테스트를 오른쪽 대퇴부 상에서 수행하였다. 부하 및 연장 곡선을 기계 소프트웨어 (Merlin II, Instron Corp.)에 의해 수집하였다. 모든 테스트를 6 mm/분의 일정 부하율로 5 kN 부하 셀을 이용하여 수행하였다. 일반적인 테스트 적용은 Turner and Burr (Bone, 1993; 14:595-608) 및 Ke et al (Bone, 1998; 23, 249-255)에 기재된 바와 같았다.

말단 대퇴부의 압박 테스트

압박 테스트를 이용하여 말단 대퇴부의 기계적 특성을 측정하였다. 일정 식염 관주법(irrigation)으로 저속 다이아몬드 톱을 이용하여 말단 관절구에 직접적으로 인접하는 3 mm 부분을 제거함으로써 말단 대퇴부 테스트 표본을 얻었다. 전자 캘리퍼를 이용하여 골의 평균 전방/후방 직경 (a), 중앙/측방 직경 (b), 및 높이 (h)를 측정하였다. 본질적인 패러미터, 최대 부하 (Fu), 경직성 (S), 및 에너지 패러미터를 측정치로부터 계산하였다: 단면적 (CSA)=(π*a*b*)/4; 최종 강도(δ)=Fu/CSA; 탄성계수 (E)=S/(CSA/h); 인성(T)= W/(CSA*h).

결과/논의

골 턴오버의 혈청 마커 분석

골 턴오버는 골 활성을 모니터링하기 위한 임상적 과학자를 위해 효율적이고 유효한 도구로서 입증되었다. 궁극적으로, 골다공증 치료 및 예방을 목적으로 하는 신규한 치료법을 평가하는 가장 중요한 데이터는 골 자체의 질에 있어서의 입증된 향상이다. 그러나, 골 턴오버 마커의 변화는 골 강도 테스트와 밀접하게 관련되므로, 본 연구에서는 잠정적 분석을 위해 C-텔로펩타이드 및 오스테오칼신 레벨, 및 처리의 효율성을 입증하는 보충적인 데이터를 분석하였다.

타입 I 콜라겐의 C-텔로펩타이드

도 1에서 입증되는 바와 같이, 정소절제된 동물 내 C-텔로펩타이드 레벨은 위약 15 및 30 일 군에 비하여 각각 22 및 9.5% 약간 증가하였으며, 이는 거세 후 골 재흡수 활성이 증가되고, 가교결합된 분자를 함유하는 단편이 혈액 내로 방출되면서 타입 I 콜라겐이 분해되고 있음을 나타낸다. 또한, 토레미펜 및 양성 대조군인 17-β-에스트라디올로 정소절제 동물의 처리는 C-텔로펩타이드 레벨을 대조군(예컨대, 정소절제되지 않은 위약 처리된 동물) 값으로 또는 그 이하로 감소시켰으며, 30일 처리는 17-β-에스트라디올 군에 대한 의미를 따랐다.

토레미펜 및 17-β-에스트라디올은 혈청내 C-텔로펩타이드 레벨을 감소시키므로, 상기 데이터는 이들 제제가 안드로겐 결핍에 의해 유도되는 골의 재흡수를 예방하기 위해 작용함을 나타낸다.

오스테오칼신:

다른 공표 문헌과 유사하게, 출원인은 오스테오칼신 레벨이 거세에 의해 증가됨을 발견하였다. 토레미펜은 거세된 몽물 내 오스테오칼신 레벨을 비손상 대조군 레벨로 유의하게 감소시켰다 (15일 째 p<0.05, 30일째 p<0.02, 도 2A). 비록 토레미펜 및 17-β-에스트라디올이 지속적으로 오스테오칼신 레벨을 120일까지 비손상 대조군 래트의 레벨 이하로 감소시키기는 했으나, 오스테오칼신 레벨 증가는 거세 15일 후에 가장 현저했다. 이러한 결과는 수컷에서 골 형성 비율은 정소절제후 증가된 재흡수 활성을 보상하기 위하여 상향조절됨을 나타낸다. 17-β-에스트라디올 및 선택적 에트스로겐 수용체 모듈레이터 토레미펜은 골 재흡수 및 형성 과 정을 안정화시켜, 혈청 내 검출가능한 전체적인 오스테오칼신 레벨을 감소시킨다.

골의 생기계적 분석

거세에 의해 유도되는 안드로겐 결핍은 수컷 골다공증 모델로서 사용되어 왔다. 이러한 모델 내에서, 대부분의 골 손실이 해면골(cancellous bone) 내에서 일어난다. 토레미펜의 골 미네랄 밀도 및 기계적 강도에 대한 영향을 더욱 이해하기 위하여, 골을 in-life 스터디 페이즈 종결시에 수확하고 Skele Tech (Bopthell, WAp)에 테스트를 위해 보냈다. 모든 골을 분석 이전에 생리학적 식염 내에서 해동시켰다. 통계학적 분석을 SAS 소프트웨어(SAS Institute, Cary, NC)를 이용하여 수행하였다. 편차의 one-way 분석을 수행하였다. 개개 군 차이를 처리 군 2 (거세된 + 위약)을 참조군으로서 이용하여 Dunnett's 절차로 확인하였다. 0.05 보다 작은 p값은 상당한 것으로 간주되었다. 적절한 곳에서, 0.1 보다 작은 p 값이 트렌드로서 주목된다 (처리 결과가 양성 조절 방향에 있을 때).

말단 오른쪽 대퇴부 해면골 pQCT:

전제 골 미네랄 함량 및 밀도는 통계학적으로 유의하지는 않았으나 허위 조작된 동물과 비교하여 Orx 동물에서 보다 낮았다. 토레미펜 및 17-β-에스트라디올 처리 모두 전체 골 영역을 감소시키고 전체 골 미네랄 밀도를 증가시키는 것으로 나타났다. Orx 동물 내에서 해면골 미네랄 함량 및 밀도는 허위 조작된 동물에서보다 34% 낮았다. 토레미펜은 질환을 부분적으로 예방한 반면, 17-β-에스트라디올은 이러한 해면골 손실을 완전히 예방할 수 있었다. 어떠한 패러미터도 작은 샘플 크기 및 측정 결과에서 큰 편차로 인하여 Orx 군으로부터 통계학적으로 유의 한 차이를 보이지 않았다. 결과를 표 3에 요약한다.

[표 3]

말단 대퇴부 해면골 pQCT 요약

말단 대퇴부의 압박 테스트:

해면골(cancellous bone)이 많은 부위인 말단 대퇴부에서 기계적 강도를 테스트하였다. 최대부하, 경직도(stiffness), 최종 강도, 및 탄성계수가 허위 조작 된 동물들과 비교하여 Orx 동물들에서 더 낮았다. Orx 동물의 토레미펜 처리는 다양한 패러미터들을 허위 조작된 동물들보다 나은 수준으로 향상시켰다. 이들 패러미터 값에서 17-β-에스트라디올 처리는 통계학적으로 유의한 향상을 보였다. pQCT 데이터로부터 예상되는 바와 같이, 토레미펜 및 17-β-에스트라디올 처리된 Orx 동물들의 단면적이 감소되었다. 결과를 표 3에 요약하였다.

[표 4]

오른쪽 대퇴부 압박 테스트 요약

안드로겐 결핍 모델은 동물내에서 증가된 수준의 혈청 내 오스테오칼신 및 골 재흡수 마커 C-텔로펩타이드 및 혈청 내 오스테오칼신을 초래하였다. 토레미펜 및 17-β-에스트라디올 처리는 거세후 이들 혈청 마커 레벨을 유의하게 감소시켰다. 또한, 안드로겐 결핍은 해면골 미네랄 함량 및 밀도의 34% 손실을 초래하였다. 중요하게, 토레미펜의 사용은 부분적으로 이러한 손실을 방지하였다. 예측된 바와 같이, 에스트로겐은 안드로겐 결핍으로 인한 해면골 손실 예방에 매우 효율적이었다. 또한, 말단 대퇴부 압박 테스트는 정소절제된 토레미펜 처리군에서 강도 패러미터 향상 및 에스트로겐 처리로 통계학적으로 유의한 향상을 보였다. 이러한 측정은 부분적으로 그 부위에서 총 골 미네랄 밀도와 관련있다. 결론적으로, 본원에 제시된 데이터는 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터 토레미펜이 안드로겐 결핍을 경험하는 남성에서 골 향상을 위해 따라서 전립선암에 대하여 긍적적인 효과를 가질 것임을 암시한다.

본원 발명은 본원에 특히 예시되고 기재된 것에 제한되지 않는 것으로 당업자는 이해할 것이다.

본 발명은 전립선암을 가지는 남성에서 안드로겐-결핍 유도 골다공증 및/또는 골절 및/또는 골 미네랄 밀도(BMD: bone mineral density) 손실의 예방 및 치료, 억제, 억압, 발병 감소에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 전립선암을 가지는 남성 대상에게 항-에스트로겐 제제 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 제약학적으로 허용가능한 염, 제약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 안드로겐-결핍 유도 골다공증 및/또는 골절 및/또는 BMD 손실을 치료, 예방, 억압, 억제, 또는 발병 위험을 감소 시키는 방법에 관한 것이다.

Claims

전립선암을 가지는 수컷 대상에서, 안드로겐-결핍에서 유도된 골다공증(androgen-deprivation induced osteoporosis)의 치료를 위해 유효한 양으로, 트리페닐에틸렌 또는 토레미펜(Toremifene), 그 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
삭제
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제1항에 있어서,

상기 대상에 투여하기 위한 제약학적 조성물을 형성하기 위해 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제5항에 있어서,

상기 투여는 상기 제약학적 조성물을 액체 형태로 상기 대상에게 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사하거나; 상기 제약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 상기 대상 내에 피하 삽입하거나; 상기 제약학적 조성물을 액체 또는 고체 형태로 상기 대상에게 경구 투여하거나; 또는, 상기 제약학적 조성물을 상기 대상의 피부 표면에 국소적으로 적용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제5항에 있어서,

상기 제약학적 조성물은 펠릿, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌약 또는 비경구 제제임을 특징으로 하는 조성물.
전립선암을 가지는 수컷 대상에서, 안드로겐-결핍에서 유도된 골다공증의 예방을 위해 유효한 양으로, 트리페닐에틸렌 또는 토레미펜(Toremifene), 그 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
삭제
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삭제
제8항에 있어서,

상기 대상에 투여하기 위한 제약학적 조성물을 형성하기 위해 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제12항에 있어서,

상기 투여는 상기 제약학적 조성물을 액체 형태로 상기 대상에게 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사하거나; 상기 제약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 상기 대상 내에 피하 삽입하거나; 상기 제약학적 조성물을 액체 또는 고체 형태로 상기 대상에게 경구 투여하거나; 또는, 상기 제약학적 조성물을 상기 대상의 피부 표면에 국소적으로 적용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제12항에 있어서,

상기 제약학적 조성물은 펠릿, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌약 또는 비경구 제제임을 특징으로 하는 조성물.
전립선암을 가지는 수컷 대상에서, 안드로겐-결핍에서 유도된 골다공증의 억제(suppression) 또는 억압(inhibition)을 위해 유효한 양으로, 트리페닐에틸렌 또는 토레미펜(Toremifene), 그 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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제15항에 있어서,

상기 대상에 투여하기 위한 제약학적 조성물을 형성하기 위해 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제19항에 있어서,

상기 투여는 상기 제약학적 조성물을 액체 형태로 상기 대상에게 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사하거나; 상기 제약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 상기 대상 내에 피하 삽입하거나; 상기 제약학적 조성물을 액체 또는 고체 형태로 상기 대상에게 경구 투여하거나; 또는, 상기 제약학적 조성물을 상기 대상의 피부 표면에 국소적으로 적용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제19항에 있어서,

상기 제약학적 조성물은 펠릿, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌약 또는 비경구 제제임을 특징으로 하는 조성물.
전립선암을 가지는 수컷 대상에서, 안드로겐-결핍에서 유도된 골다공증의 발병 위험의 감소를 위해 유효한 양으로, 트리페닐에틸렌 또는 토레미펜(Toremifene), 그 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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제22항에 있어서,

상기 대상에 투여하기 위한 제약학적 조성물을 형성하기 위해 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제26항에 있어서,

상기 투여는 상기 제약학적 조성물을 액체 형태로 상기 대상에게 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사하거나; 상기 제약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 상기 대상 내에 피하 삽입하거나; 상기 제약학적 조성물을 액체 또는 고체 형태로 상기 대상에게 경구 투여하거나; 또는, 상기 제약학적 조성물을 상기 대상의 피부 표면에 국소적으로 적용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제26항에 있어서,

상기 제약학적 조성물은 펠릿, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌약 또는 비경구 제제임을 특징으로 하는 조성물.
전립선암을 가지는 수컷 대상에서, 안드로겐-결핍에서 유도된 골 미네랄 밀도(BMD) 손실(androgen-deprivation induced loss of bone mineral density)의 치료를 위해 유효한 양으로, 트리페닐에틸렌 또는 토레미펜(Toremifene), 그 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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제29항에 있어서,

상기 대상에 투여하기 위한 제약학적 조성물을 형성하기 위해 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제33항에 있어서,

상기 투여는 상기 제약학적 조성물을 액체 형태로 상기 대상에게 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사하거나; 상기 제약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 상기 대상 내에 피하 삽입하거나; 상기 제약학적 조성물을 액체 또는 고체 형태로 상기 대상에게 경구 투여하거나; 또는, 상기 제약학적 조성물을 상기 대상의 피부 표면에 국소적으로 적용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제33항에 있어서,

상기 제약학적 조성물은 펠릿, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌약, 또는 비경구 제제임을 특징으로 하는 조성물.
전립선암을 가지는 수컷 대상에서, 안드로겐-결핍에서 유도된 골 미네랄 밀도(BMD) 손실의 예방을 위해 유효한 양으로, 트리페닐에틸렌 또는 토레미펜(Toremifene), 그 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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제36항에 있어서,

상기 대상에 투여하기 위한 제약학적 조성물을 형성하기 위해 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제40항에 있어서,

상기 투여는 상기 제약학적 조성물을 액체 형태로 상기 대상에게 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사하거나; 상기 제약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 상기 대상 내에 피하 삽입하거나; 상기 제약학적 조성물을 액체 또는 고체 형태로 상기 대상에게 경구 투여하거나; 또는, 상기 제약학적 조성물을 상기 대상의 피부 표면에 국소적으로 적용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제40항에 있어서,

상기 제약학적 조성물은 펠릿, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌약, 또는 비경구 제제임을 특징으로 하는 조성물.
전립선암을 가지는 수컷 대상에서, 안드로겐-결핍에서 유도된 골 미네랄 밀도(BMD) 손실의 억제 또는 억압을 위해 유효한 양으로, 트리페닐에틸렌 또는 토레미펜(Toremifene), 그 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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제43항에 있어서,

상기 대상에 투여하기 위한 제약학적 조성물을 형성하기 위해 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제47항에 있어서,

상기 투여는 상기 제약학적 조성물을 액체 형태로 상기 대상에게 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사하거나; 상기 제약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 상기 대상 내에 피하 삽입하거나; 상기 제약학적 조성물을 액체 또는 고체 형태로 상기 대상에게 경구 투여하거나; 또는, 상기 제약학적 조성물을 상기 대상의 피부 표면에 국소적으로 적용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제47항에 있어서,

상기 제약학적 조성물은 펠릿, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌약, 또는 비경구 제제임을 특징으로 하는 조성물.
전립선암을 가지는 수컷 대상에서, 안드로겐-결핍에서 유도된 골 미네랄 밀도(BMD) 손실의 위험 감소를 위해 유효한 양으로, 트리페닐에틸렌 또는 토레미펜(Toremifene), 그 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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제50항에 있어서,

상기 대상에 투여하기 위한 제약학적 조성물을 형성하기 위해 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제54항에 있어서,

상기 투여는 상기 제약학적 조성물을 액체 형태로 상기 대상에게 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사하거나; 상기 제약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 상기 대상 내에 피하 삽입하거나; 상기 제약학적 조성물을 액체 또는 고체 형태로 상기 대상에게 경구 투여하거나; 또는, 상기 제약학적 조성물을 상기 대상의 피부 표면에 국소적으로 적용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제54항에 있어서,

상기 제약학적 조성물은 펠릿, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌약, 또는 비경구 제제임을 특징으로 하는 조성물.
전립선암을 가지는 수컷 대상에서, 안드로겐-결핍에서 유도된 골절(androgen-deprivation induced bone fracture)의 치료를 위해 유효한 양으로, 트리페닐에틸렌 또는 토레미펜(Toremifene), 그 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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제57항에 있어서,

상기 대상에 투여하기 위한 제약학적 조성물을 형성하기 위해 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제61항에 있어서,

상기 투여는 상기 제약학적 조성물을 액체 형태로 상기 대상에게 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사하거나; 상기 제약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 상기 대상 내에 피하 삽입하거나; 상기 제약학적 조성물을 액체 또는 고체 형태로 상기 대상에게 경구 투여하거나; 또는, 상기 제약학적 조성물을 상기 대상의 피부 표면에 국소적으로 적용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제61항에 있어서,

상기 제약학적 조성물은 펠릿, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌약, 또는 비경구 제제임을 특징으로 하는 조성물.
전립선암을 가지는 수컷 대상에서, 안드로겐-결핍에서 유도된 골절의 예방을 위해 유효한 양으로, 트리페닐에틸렌 또는 토레미펜(Toremifene), 그 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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제64항에 있어서,

상기 대상에 투여하기 위한 제약학적 조성물을 형성하기 위해 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제68항에 있어서,

상기 투여는 상기 제약학적 조성물을 액체 형태로 상기 대상에게 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사하거나; 상기 제약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 상기 대상 내에 피하 삽입하거나; 상기 제약학적 조성물을 액체 또는 고체 형태로 상기 대상에게 경구 투여하거나; 또는, 상기 제약학적 조성물을 상기 대상의 피부 표면에 국소적으로 적용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제68항에 있어서,

상기 제약학적 조성물은 펠릿, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌약, 또는 비경구 제제임을 특징으로 하는 조성물.
전립선암을 가지는 수컷 대상에서, 안드로겐-결핍에서 유도된 골절의 억제 또는 억압을 위해 유효한 양으로, 트리페닐에틸렌 또는 토레미펜(Toremifene), 그 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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제71항에 있어서,

상기 대상에 투여하기 위한 제약학적 조성물을 형성하기 위해 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제75항에 있어서,

상기 투여는 상기 제약학적 조성물을 액체 형태로 상기 대상에게 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사하거나; 상기 제약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 상기 대상 내에 피하 삽입하거나; 상기 제약학적 조성물을 액체 또는 고체 형태로 상기 대상에게 경구 투여하거나; 또는, 상기 제약학적 조성물을 상기 대상의 피부 표면에 국소적으로 적용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제75항에 있어서,

상기 제약학적 조성물은 펠릿, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌약, 또는 비경구 제제임을 특징으로 하는 조성물.
전립선암을 가지는 수컷 대상에서, 안드로겐-결핍에서 유도된 골절의 위험 감소를 위해 유효한 양으로, 트리페닐에틸렌 또는 토레미펜(Toremifene), 그 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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제78항에 있어서,

상기 대상에 투여하기 위한 제약학적 조성물을 형성하기 위해 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제82항에 있어서,

상기 투여는 상기 제약학적 조성물을 액체 형태로 상기 대상에게 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사하거나; 상기 제약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 상기 대상 내에 피하 삽입하거나; 상기 제약학적 조성물을 액체 또는 고체 형태로 상기 대상에게 경구 투여하거나; 또는, 상기 제약학적 조성물을 상기 대상의 피부 표면에 국소적으로 적용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제82항에 있어서,

상기 제약학적 조성물은 펠릿, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌약, 또는 비경구 제제임을 특징으로 하는 조성물.