CZ300960B6 - Lécivo pro lécení prostatické intraepitelové neoplasie - Google Patents
Lécivo pro lécení prostatické intraepitelové neoplasie Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300960B6 CZ300960B6 CZ20004118A CZ20004118A CZ300960B6 CZ 300960 B6 CZ300960 B6 CZ 300960B6 CZ 20004118 A CZ20004118 A CZ 20004118A CZ 20004118 A CZ20004118 A CZ 20004118A CZ 300960 B6 CZ300960 B6 CZ 300960B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- toremifene
- prostate
- prostate cancer
- chemopreventive
- agents
- Prior art date
Links
- 208000021046 prostate intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 12
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 claims abstract description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 208000004965 Prostatic Intraepithelial Neoplasia Diseases 0.000 claims description 20
- 206010071019 Prostatic dysplasia Diseases 0.000 claims description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 56
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 54
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 42
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 36
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 24
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 19
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 19
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 11
- 238000011161 development Methods 0.000 description 11
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 11
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 11
- -1 lovestatin Chemical compound 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 7
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 7
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 5
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 5
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 108020005124 DNA Adducts Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710128836 Large T antigen Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 2
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 2
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKJKBQYEFAFHCY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-n-methylethanamine Chemical compound C1=CC(OCCNC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=CC=C1 WKJKBQYEFAFHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDRWDJGNAGUHNS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]ethanamine Chemical compound C1=CC(OCCN)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=CC=C1 RDRWDJGNAGUHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXTHWIZHGLNEPG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound O1CCN=C1C1=CC=CC=C1 ZXTHWIZHGLNEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- OIUCUUXSMIJSEB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC(O)=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=CC=C1 OIUCUUXSMIJSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010084313 CD58 Antigens Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001424413 Lucia Species 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010029096 Neoplasm prostate Diseases 0.000 description 1
- XDMCWZFLLGVIID-SXPRBRBTSA-N O-(3-O-D-galactosyl-N-acetyl-beta-D-galactosaminyl)-L-serine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 XDMCWZFLLGVIID-SXPRBRBTSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920000037 Polyproline Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010049750 Tumour haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001601 aromatic carbocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011855 chromosome organization Effects 0.000 description 1
- 230000024321 chromosome segregation Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 208000024312 invasive carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100001223 noncarcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N oltipraz Chemical compound S1SC(=S)C(C)=C1C1=CN=CC=N1 CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008687 oltipraz Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 108010026466 polyproline Proteins 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 108010042121 probasin Proteins 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940100552 retinamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011232 storage material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000012301 transgenic model Methods 0.000 description 1
- 239000006217 urethral suppository Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Použití slouceniny pro výrobu farmaceutické kompozice pro lécení prostatické intraepitelové neoplasie (PIN), pri kterém je jedinci podána úcinná dávka slouceniny vzorce 1, kde uvedenou slouceninou je toremifen, jeho N-oxid, farmaceuticky prijatelné soli nebo jejich smesi, pricemž R.sub.1.n. a R.sub.2.n., které mohou být stejné nebo ruzné, jsou H nebo OH; R.sub.3.n. je OCH.sub.2.n.CH.sub.2.n.NR.sub.4.n.R.sub.5.n., kde R.sub.4.n. a R.sub.5.n., které mohou být stejné nebo ruzné, jsou H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká léčení prostatické intraepitelové neoplasie (PIN).
Dosavadní stav techniky
Karcinom prostaty je jedním z nejčastějších karcinomů u mužů ve Spojených státech amerických, kde je každým rokem diagnostikováno sto tisíc nových případů. Naneštěstí je více než 60 % nové diagnostikovaných případů karcinomu prostaty patologicky pokročilých, nemajících šanci na vyléčení a majících špatnou prognózu. Jedním přístupem pro řešení tohoto problému je časnější diagnostika pomocí skríningových programů, čímž se dosáhne snížení počtu pacientů s pokročilým karcinomem prostaty. Jinou strategií je vývoj léků pro prevenci karcinomu prostaty. Jedna třetina mužů nad 50 let veku má latentní formu karcinomu prostaty, která se může aktivovat do život ohrožující formy klinického karcinomu prostaty. Bylo prokázáno, že frekvence latentních tumorů prostaty se úměrně zvyšuje v každé dekádě života od 50. let (5,3 až 14 %) do 90. let (40 až 80 %). Počet lidí s latentním karcinomem prostaty je stejný ve všech kulturách, etnických skupinách a rasách, zatímco frekvence klinicky agresivního karcinomu je značně odlišná. To ukazuje na to, že faktory prostředí mohou mít úlohu v aktivaci latentního karcinomu prostaty. Tak může mít vývoj chemoprevence karcinomu prostaty značný celkový vliv na lékařskou péči o pacienty s karcinomem prostaty a na ekonomické náklady.
Vzhledem k vysoké incidenci a mortalitě karcinomu prostaty je vývoj chemoprevence pro toto ničivé onemocnční nutný. Poznání faktorů, které přispívají ke karcinogenesi v prostatě, včetně iniciace, promoce a progrese karcinomu prostaty, dodá molekulární základy pro vhodné body intervence pro prevenci nebo zastavení procesu karcinogenese. Nové přístupy jsou nutně potřeb50 né jak v základním výzkumu, tak v klinické praxi, pro snížení incidence karcinomu prostaty a pro zastavení nebo regresi latentních karcinomů prostaty. Protože se frekvence karcinomů prostaty dramaticky zvyšuje ve stejném věku, kdy jsou muži ohroženi jinými příčinami mortality, může být pouhé zpomalení progrese adenokarcinomu prostaty vhodnou a ekonomicky výhodnou strategií*
Pro chemoprevenci karcinomu prostaty byly použity různé postupy. Greenwald „Expanding Horizons in Breast and Prostatě Cancer Prevention and Early Detection“, v J. Cancer Education, 1993, svazek 8, č. 2, str. 91-107 popisuje testování inhibitorů 5a~reduktasy, jako je finasterid, v prevenci karcinomu prostaty. Brawley a ostatní, „Chemoprevention of Prostatě Cancer“, v Uro40 logy 1994, svazek 43, č. 5, také zmiňuje inhibitory 5a-reduktasy, stejně jako difluormethylomithin a retinoidy jako potenciální chemopreventivní činidla.
Kelloff a ostatní, „Introductory Remarks: Development of Chemopreventive Agents for Prostatě Cancer“, v Journal of Cellular Biochemistry, 1992, Supplement 16H: 1-8, popisuje preklinické studie pořádané National Cancer Institute testující sedm činidel: zcela trans-N-(4-hydroxyfenyl)retinamid, difluormethylornithin, dehydroepiandrosteron, liarozol, lovestatin, oltipraz a finasterid.
Lucia a ostatní, „Chemopreventive Activity of Tamoxifen, N-{4-hydroxyfenyl)retinamid and
Vitamin D Analogue Ro24-553 1 for Androgen promoted Carcinomas of Rat Seminal Vesicle and Prostatě“ v Cancer Research, 1995, svazek 55, str. 5621-5627, popisuje chemoprevenci karcinomů prostaty u Lobund Wistar krys pomocí tamoxifenu, modifíkátoru odpovědi na estrogeny.
Jak je popsáno v Potter a ostatní, „A mechanistic hypothesis for DNA adduct formation by tamoxifen following hepatic oxidative metobolism“, v Carcinogenesis, 1994, svazek 15, č. 3, str. 439-442, způsobuje tamoxifen jatemí karcinogenesi u krys, což se přisuzuje tvorbě kovalentních DNA aduktů. Tento odkaz také popisuje, že analog tamoxifenu toremifen, který vykazuje mnohem nižší úroveň tvorby hepatálních DNA aduktů než tamoxifen, je nekancerogenní.
Toremifen je příkladem trifenylalkenové sloučeniny popsané v patentech US 4 696 949 a US 5 491 173 (Toivola a ostatní), jejichž objevy jsou zde uvedeny jako odkazy. Parenterální a lokální podání prostředků obsahujících toremifen savcům jsou popsána v patentu US 5 571 534 (Jalonen a ostatní) a v patentu US 5 605 700 (DeGregorio a ostatní), jejichž objevy jsou zde uvedeny jako odkazy.
Prostředky obsahující toremifen pro zvrácení mnohotné lékově resistence v nádorových buňkách jsou popsány v patentu US 4 990 538 (Harris a ostatní), jehož obsah je zde uveden jako odkaz. Patenty US 5 595 722 a US 5 599 844 (Grainger a ostatní), jejichž objevy jsou zde uvedeny jako odkazy, popisují způsoby pro identifikaci činidel, která zvyšují koncentraci TGFP (transforming growth factor protein-protein transformujícího růstového faktoru) a prostředky pro orální podání obsahující aktivátory TGFP a stimulátory produkce TGFP, které jsou určeny pro prevenci nebo léčbu onemocnění charakterizovaných abnormální proliferaci buněk hladkého svalu, například při poranění cév. Mezi popsaná činidla pro zvýšení koncentrací TGFP patří tamoxifen a jeho analog toremifen.
Patenty US 5 629 007 a US 5 635 197 (Audia a ostatní), jejichž objevy jsou zde uvedeny jako odkazy, popisují způsob pro prevenci vzniku karcinomu prostaty při riziku vzniku takové onemocnění, například u pacientů s benigní hyperplasií prostaty, ve kterém je pacientovi podána oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onová sloučenina.
Patent US 5 595 985 (Labrie), jehož objevy jsou zde uvedeny jako odkaz, také popisuje způsob léčby benigní hyperplasie prostaty za použití kombinace inhibitoru 5a-reduktasy a sloučeniny, která se váže na androgenní receptory a tak je blokuje. Jedním příkladem sloučeniny, která blokuje androgenní receptory, je flutamid.
Patenty US 4 329 364 a US 4 474 813 (Neri a ostatní), jejichž objevy jsou zde uvedeny jako odkazy, popisují farmaceutické prostředky obsahující flutamid pro oddálení a/nebo prevenci vzniku karcinomu prostaty. Prostředky mohou být ve formě kapslí, tablet, čípků nebo elixírů. I přes tyto pokroky existuje potřeba Činidel a způsobů účinných pro prevenci karcinomu prostaty.
Předkládaný vynález uspokojuje tuto potřebu.
Podstata vynálezu ío Předkládaný vynález se týká léčení prostatické intraepitelové neoplasie a přesněji výrobě léčiva pro použití ve způsobu, pri kterém je jedinci podána účinná dávka chemopreventivního činidla, toremifenu nebo jeho analogu nebo metabolitů, k léčení PIN.
Předkládaný vynález se týká léčiva pro léčbu PIN. Tento vynález zahrnuje farmaceutický přípra45 vek chemopreventivního činidla mající vzorec:
CZ. JUV7UU DO
CHjCl kde R, a R2, které mohou být stejné nebo různé, jsou H nebo OH, R3 je OCH2CH2NR4R5, kde R4 a Rs, které mohou být stejné nebo různé, jsou H nebo alkylová skupina obsahující 1 až přibližně
4 atomy uhlíku;
a jeho farmaceuticky přijatelný nosič, ředidla, soli, estery nebo N^oxidy a jejich směsi.
Předkládaný vynález poskytuje bezpečné a účinné léčivo zejména vhodné pro léčbu jedinců 10 s intraepiteliální neoplasií prostaty (PIN).
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1: Graf ilustrující chemopreventivní účinky toremifenu v TRAMP modelu.
Obr, 2A-2C: H/E řezy ilustrující ventrální prostatické buňky u normální myši a karcinom prostaty u TRAMP myši použité v testu.
Obr. 3: Efekt toremifenu na vývoj ventrální prostaty u TRAMP myši.
Obr. 4: Efekt toremifenu na výskyt nádorů u TRAMP myši.
Obr. 5: Efekt toremifenu na vývoj nádoru v TRAMP modelu.
Obr. 6A-6B; Srovnání vlivu placeba a toremifenu na růst nádorů.
Předkládaný vynález poskytuje léčivo pro léčení PIN, využívající chemopreventivní činidlo pro prostatu, kterým je toremifen a jeho analogy a metabolity.
Jak zde bylo uvedeno, toremifen je chemopreventivní činidlo pro prostatu, V provedených pokusech byly prostaty odstraněny a byly hodnoceny jak histologicky, tak analýzou celého materiálu. Toremifen byl testován na účinnost v léčbě karcinomu prostaty pomocí léčby LNCaP (a human adenocarcinoma tissue culture cell line - buněčná linie tkáňové kultury lidského adenokarcino35 mu) xenotransplantátů na holých myších. Jak je uvedeno, jsou data dosti dramatická, protože toremifen nejen inhiboval růst, ale skutečně byl schopen způsobit regresi nádorů.
Předkládaný vynález je zaměřen na výrobu léčiva pro použití ve způsobu léčení PIN. Ve způsobu podle předkládaného vynálezu je savci podán farmaceutický prostředek obsahující chemopreven40 tivní činidlo mající vzorec:
-3CZ 300960 B6
kde R, a R2, které mohou být stejné nebo různéjsou H nebo OH, RJe OCH2CH2NR4R5, kde R4 a R5, které mohou být stejné nebo různéjsou H nebo alkylová skupina obsahující 1 až přibližně
4 atomy uhlíku; a jeho farmaceuticky přijatelný nosič, ředidla, soli, estery nebo N-oxidy ajejich směsi.
Sloučenina4-chlor-l,2-difenyl-l-[4-[2JN}N™dimethylamino)ethoxy]fenyl]-l-buten vzorce 1, kde R] a R2 jsou každý H a R4 a R5 jsou každý methyl, má název toremifen. Bylo prokázáno, že io toremifen je bezpečný a účinný jako protinádorová sloučenina a vykazuje hormonální účinky jako estrogenní nebo jako antiestrogenní činidlo, podle použité dávky. Po podání vzniká několik metabolitu toremifenu, které jsou také biologicky aktivní.
Vynález také obsahuje použití analogů nebo metabolitu toremifenu, které jsou dobře známé odborníkům v oboru. Dalšími příklady chemopreventivních činidel vzorce 1 jsou:
4-chIor-l ,2-difeny 1-1-[4-[2-(N-methy lamino)ethoxy]feny I]-1-buten; 4-chlor-l,2-difenyI-l-[4-[2-N,N-diethylamino]ethoxy]fenyl]-l-buten;
4-chlor-l ,2-difenyI-l-[4-(aminoethoxy]fenyl]“1-buten;
4-chlor-l-(4-hydroxyfeny])-l-[4-[2-(N,N-dimethylamin0)ethoxy]fenyI]-2-fenyl-l-buten; 4-chlor-l J4-hydroxyfényl)-d-[4-[2jN--methylatnino)ethoxyJfenyl]-2 -fenyl-l-buten a 4-ch lor-I,2-bis(4-hydroxyfenyl)-]-[4-[2-(N,N-d imethy lamino)ethoxy]fenyl]-l-buten.
Vynález zahrnuje čisté (Z)- a (E>— izomery sloučenin ajejich směsi, stejně jako čisté (RR,SS)25 a (RS,SR)-enantiomerové páry ajejich směsi.
Sloučeniny vzorce (1) mohou být připraveny postupem podle výše citovaných patentů US 4 696 949 a US 5 491 173 (Toivola a ostatní).
Vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli aminosubstituovaných sloučenin s organickými a anorganickými kyselinami, jako je například kyselina citrónová a kyselina chlorovodíková. Vynález také zahrnuje N-oxidy aminosubstituentů sloučenin vzorce 1. Farmaceuticky přijatelné soli mohou být také připraveny z fenolických sloučenin reakcí s anorganickou bází, jako je například hydroxid sodný. Také mohou být připraveny estery fenolických sloučenin s alifatickými a aromatickými karbocyklickými sloučeninami, jako jsou například estery kyseliny octové a kyseliny benzoové.
Jak je zde použit, označuje termín „farmaceutický prostředek“ terapeuticky účinné množství činidla společně s vhodnými ředidly, konzervačními činidly, solubilizačními činidly, emulgační40 mi činidly, pomocnými činidly a/nebo nosiči. Termín „terapeuticky účinné množství“ označuje takové množství, které umožňuje dosažení terapeutického efektu pro daný stav a způsob podání. Takové prostředky jsou kapalné nebo lyofilizované nebo jinak sušené prostředky a obsahují
-4ředidla s různým obsahem pufrů (například Tris-HCl, acetatu, fosfátu), mají různé pH a iontovou sílu, obsahují aditiva jako je albumin nebo želatina pro prevenci absorpce na povrchy, detergenční činidla (například Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, soli žlučových kyselin), solubílizační činidla (například glycerol, polyethylenglycerol), antioxidační činidla (například kyselinu askor5 bovou, metabisulfit sodný), konzervační činidla (například Thimerosal, benzy lalkohol, parabeny), substance zvyšující objem nebo modifikující tonicitu (například laktosu, mannitol), kovalentně vázané polymery jako je polyethylenglykol na proteiny, komplexy s ionty kovů, neboje možno použít inkorporace materiálu do přípravků ve formě částic tvořených polymerickými sloučeninami jako je kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová, hydrogely atd., nebo do liposomů, io mikroemulsí, micel, jednolamelámích nebo vícelamelámích vesikul, erythrocytámích skeletů nebo sféroplastů. Takové kompozice budou ovlivňovat fyzikální stav, rozpustnost, stabilitu, rychlost uvolňování in vivo a rychlost klírens in vivo. Mezi přípravky s řízeným nebo zpomaleným uvolňováním patří přípravky v lipofilních depotních materiálech (jako jsou například mastné kyseliny, oleje). Vynález také zahrnuje prostředky ve formě částic potažených polymery (napří15 klad poloxamery nebo poloxaminy). Dalším provedením prostředku podle předkládaného vynálezu jsou prostředky ve formě částic potažené ochranným potahem, inhibitorem proteasy nebo činidlem zesilujícím průnik aktivního činidla pro různé způsoby podání, včetně parenterálního, plicního, nasálního a orálního. V jednom provedení je farmaceutický prostředek podán parenterálně, paratumorosně, transslizničně, transdermálně, intramuskulámě, intravenosně, intradermál20 ně, podkožně, intraperitoneálně, intraventrikulámě, intrakraniálně a intratumorálně.
Termín „farmaceuticky přijatelný nosič“, jak je zde použit, je dobře známý odborníkům v oboru a zahrnuje, například, 0,01-0,1 M a lépe 0,05 M fosfátový pufr nebo 0,8% salinický roztok. Dále mohou být takové farmaceuticky přijatelné nosiče vodné nebo nevodné roztoky, suspenze a emulze. Příklady jiných než vodných rozpouštědel zahrnují propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje jako je olivový olej a injikovatelné organické estery, jako je ethyloleat. Mezi vodné nosiče patří voda, alkoholové/vodné roztoky, emulze nebo suspenze, včetně šalinického roztoku a pufrovaných médií. Mezi parenterální vehikula patří roztok chloridu sodného, Ringerova dextrosa, dextrosa a chlorid sodný, Rínger-laktat nebo netěkavé oleje. Mezi intravenosní roztoky patří roztoky pro dodávání tekutin a živin, elektrolytů a podobně, jako jsou roztoky na bázi Ringerovy dextrosy a podobně. Také mohou být použita konzervační činidla a jiná pomocná činidla, jako jsou například antimikrobiální činidla, antioxidační činidla, kolacionovační činidla, inertní plyny a podobně.
Termín „adjuvans“ označuje sloučeninu nebo směs, která zesiluje imunitní odpověď na antigen. Adjuvans může sloužit jako tkáňová zásoba, která pomalu uvolňuje antigen a také jako aktivátor lymfoidního systému, který nespecificky zesiluje imunitní odpověď (Hood a ostatní, Immunology, druhé vydání, 1984, Benjamin/Cummings; Menlo Park, Califomia, str. 384). Často primární imunizace antigenem samotným, bez přítomnosti adjuvans, selhává ve vyvolání protilátkové nebo buněčné imunitní odpovědi. Mezi adjuvans patří, například, kompletní Freundovo adjuvans, Freundovo nekompletní adjuvans, saponin, anorganické gely jako je hydroxid hlinitý, povrchově aktivní substance, jako je lysotecitin, pluronické polyoly, polyanionty, peptidy, oleje nebo uhlovodíkové emulze, přílipkové hemokyaniny, dinitrofenol a často používaná lidské adjuvans, jako je BCG (bacil Calmette-Guerin) a Corynebaeterium parvum. Výhodně je adjuvans farmaceuticky přijatelné.
Prostředky s řízeným nebo zpomaleným uvolňováním zahrnují prostředky v lipofilních zásobních materiálech (například mastných kyselinách, voskách a olejích). Vynález také zahrnuje prostředky ve formě Částic potažené polymery (například poloxamery nebo poloxaminy) a sloučeniny navázané na protilátky namířené proti receptorům specifickým pro tkáně, lígandy nebo antigeny nebo navázané na ligandy receptorů specifických pro tkáně. Dalším provedením prostředku podle předkládaného vynálezu jsou prostředky ve formě částic potažené ochranným potahem, inhibitorem proteasy nebo činidlem zesilujícím průnik aktivního činidla pro různé způsoby podání, včetně parenterálního, plicního, nasálního a orálního. Je známo, že sloučeniny modifikované kova55 lentním navázáním polymerů rozpustných ve vodě, jako je polyethylenglykol, karboxymethyl-5CZ 300960 B6 celulosa, dextran, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon nebo polyprolin, mají významně delší poločas v krvi po intravenosní injekci než příslušné nemodifikované sloučeniny (Abuchowski a ostatní, 1981; Newmark a ostatní, 1982; a Katre a ostatní, 1987). Takové modifikace mohou také zvyšovat rozpustnost sloučenin ve vodném roztoku, mohou eliminovat agregaci, zlepšovat fyzikální a chemickou stabilitu sloučenin a značně snižovat imunogenicitu a reaktivitu sloučenin. Tak může být dosaženo požadované biologické aktivity in vivo pomocí podání takové polymerické sloučeniny s menší frekvencí nebo v nižších dávkách, než jsou použity při podání nemodifikované sloučeniny.
ίο V ještě jiném provedení může být farmaceutický prostředek podán za použití systému s řízeným uvolňováním. Činidlo může být podáno například intravenosní infusí, implantovanou osmotickou pumpou, transdermální náplastí, liposomy nebo jinými způsoby podání. V jednom provedení může být použita pumpa (viz Langer, výše; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14; 201 (1987); Buchwald a ostatní, Surgery 88; 507 (1980); Saudek a ostatní, N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989).
V jiném provedení mohou být použity polymerické materiály. V ještě jiném provedení může být systém s řízeným uvolňováním umístěn poblíž terapeutického cíle, tj. mozku, takže může být použita pouze frakce systémové dávky (viz například Goodson, v Medical Applications of Controled Release, výše, svazek 2, str. 115-138 (1984). Výhodně je prostředek s řízeným uvolňováním umístěn poblíž místa nevhodné aktivace imunitního systému nebo nádoru u jedince.
Jiné systémy s řízeným uvolňováním jsou uvedeny v Langer (Science 249: 1527-1533 (1990)).
Léčivo podle předkládaného vynálezu pro léčení P1N, je podáváno savci jako farmaceutický prostředek obsahující chemopreventivní činidlo nebo jeho metabolit nebo sůl savci. Farmaceutický prostředek může obsahovat chemopreventivní činidlo samotné, nebo může dále obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič a může být v pevné nebo kapalné formě jako jsou tablety, prášky, kapsle, pelety, roztoky, suspenze, elixíry, emulze, gely, krémy nebo čípky, včetně rektálních a urethrálních čípků. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče patří klovatiny, škroby, sacharidy, celulosy a jejich směsi. Farmaceutické prostředky obsahující chemopreventivní činidlo mohou být jedincí podány, například, pomocí podkožní implantace pelety; v dalším provedení umožňuje jo peleta řízené uvolňování chemopreventivního činidla během určitého času. Přípravek může být také podán intravenosní, intraarteriální nebo intramuskulámí injekcí kapalného prostředku, orálním podáním kapalného nebo pevného prostředku nebo lokální aplikací. Podání může být také provedeno pomocí rektálních nebo urethrálních čípků. Farmaceutickým prostředkem může být také parenterální prostředek; v jednom provedení obsahuje prostředek liposomy, které obsahují komplex chemopreventivního činidla, jako je například toremifen, a cyklodextrinové sloučeniny, jak je popsána v uvedeném patentu US 5 571 534 (Jalonen a ostatní).
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny známými způsoby míšení, rozpouštění, granulování a přípravy tablet. Pro orální podání jsou chemopreventivní činidla nebo jejich fyziologicky přijatelné deriváty, jako jsou například soli, estery, N-oxidy a podobně, smtseny s pomocnými činidly běžně používanými pro tento účel, jako jsou vehikula, stabilizační činidla nebo inertní ředidla, a tato směs je zpracována běžnými způsoby na vhodnou formu pro podání, jako jsou tablety, potahované tablety, kapsle z měkké nebo tuhé želatiny, vodné, alkoholové nebo olejové roztoky. Příklady vhodných inertních vehikul jsou běžné tableto45 vé báze jako je laktosa, sacharosa, kukuřičný škrob v kombinaci s pojivý jako je arabská klovatina, kukuřičný škrob, želatina, nebo s činidly podporujícími rozpadavost, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselina alginová, nebo s kluznými činidly, jako je kyselina stearová nebo stearan horečnatý. Příklady vhodných olejových vehikul a rozpouštědel jsou rostlinné nebo živočišné oleje jako je slunečnicový olej nebo rybí olej. Prostředky mohou být připraveny jako suché nebo vlhké granule. Pro parenterální podání (podkožní, intravenosní, intraarteriální nebo intramuskulámí injekci) jsou chemopreventivní činidla nebo jejich fyziologicky přijatelné deriváty, jako jsou soli, estery, N-oxidy a podobně, zpracovány na formu roztoků, suspenzí nebo emulzí, za použití substancí běžně používaných pro tento účel, jako jsou například solubilizační činidla a jiná pomocná činidla. Příklady jsou; sterilní kapaliny jako je voda a oleje, s nebo bez přidání surfaktantu a jiných farmaceuticky přijatelných pomocných činidel. Příklady olejů jsou oleje _ A _ ropného, živočišného, rostlinného nebo syntetického původu, jako je například podzemnicový olej, sojový olej nebo minerální olej. Výhodnými kapalnými nosiči jsou voda, salinický roztok, vodný roztok dextrosy a příbuzných sacharidů a glykoly, jako jsou polypropylenglykoly a polyethylenglykol, zejména pro injekční roztoky.
Příprava farmaceutických prostředků obsahujících aktivní složku je dobře známá v oboru. Obvykle jsou takové prostředky připraveny jako aerosol polypeptidu podávaný do nasopharyngu, nebo jako injekční prostředky, buď suspenze, nebo roztoky, nicméně, mohou být také připraveny pevné formy vhodné pro rozpuštění nebo suspendování v kapalině před injekcí. Přípravky mohou být také emulsifikované. Aktivní terapeutická složka je často smísena s přísadami, které jsou farmaceuticky přijatelné a kompatibilní s aktivní složkou. Vhodnými přísadami jsou, například voda, salinický roztok, dextrosa, glycerol, ethanol a podobně, nebo jejich kombinace. Dále může prostředek obsahovat malá množství pomocných substancí jako jsou smáčivá nebo emulgační činidla a činidla pufrující pH, která zvyšují účinnost aktivní složky.
Aktivní složka může být také použita v prostředku ve formě neutralizované farmaceuticky přijatelné soli. Mezi farmaceuticky přijatelné soli patří adiční soli skyselinami (tvořené svolnou amino skupinou polypeptidu nebo protilátky) a tvořené s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková nebo fosforečná, nebo s organickými kyselinami jako je kyselina octová, šťavelová, vinná, mandlová a podobně. Soli tvořené z volných karboxylových skupin mohou být připraveny z anorganických bází, jako je například hydroxid sodný, draselný, amonný, vápenatý nebo železitý, nebo z organických bází, jakoje isopropy lamin, trimethylamin, 2-ethylaminoethanol, histidin, prokain a podobně.
Pro lokální podání na povrchy těla za použití například krémů, gelů, kapek a podobně, jsou chemopreventivní činidla nebo jejich fyziologicky přijatelné deriváty jako jsou soli, estery, Noxidy a podobně, připraveny a aplikovány jako roztoky, suspenze nebo emulze na fyziologicky přijatelném ředidlu s nebo bez farmaceutického nosiče.
V jiném provedení může být aktivní sloučenina podána ve vesikule, konkrétně v liposomů (viz Langer, Science, 249: 1527-1533 (1990); Treat a ostatní, V Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (ed.), Liss, New York, str. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, tamtéž, str. 317-327; obecně viz tamtéž).
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zejména použitelné pro léčbu jedinců majících zvýšené riziko vzniku karcinomu prostaty. Mezi jedince s vysokým rizikem patří, například, jedinci s benigní hyperplasií prostaty, prostatickou intraepitelovou neoplasií (PIN) nebo abnormálně vysokou hladinou cirkulujícího prostatického specifického antigenu (PSA) nebo jedinci s pozitivní rodinnou anamnesou karcinomu prostaty.
Dále chemopreventivní činidlo pro prostatu může být podáno v kombinaci s jinými cytokiny nebo růstovými faktory, jako jsou například: IFN γ nebo a, IFN-β; interleukin (IL) I, ÍL—2,1L4, IL-6, IL—7, IL-12, faktor nekrosy nádorů (TNF) a, TNF β, faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), granulocytámí/makrofágový CSF (GM-CSF); akcesomí molekuly, včetně členů superrodiny integrinů a členů Ig superrodiny, jako jsou například LFA-1, LFA-3, CD22 a B7-1, B7-2 a ICAM-1 ko-stimulační molekuly pro T-lymfocyty.
Chemopreventivní činidlo může být podáno před nebo po činidlu poškozujícím DNA v intervalu minut až týdnů. Protokoly a způsoby jsou známé odborníkům v oboru. Činidla nebo faktory poškozující DNA jsou známá odborníkům v oboru a označují jakoukoliv chemickou sloučeninu nebo léčebnou metodu, která indukuje poškození DNA pri aplikaci k buňkám. Mezi taková činidla a faktory patří ionizující záření a vlnění, které indukují poškození DNA, jakoje gamma záření, rentgenové záření, UV záření, mikrovlnné záření, elektronové svazky a podobně. Různé chemické sloučeniny, které jsou zde označované jako „chemoterapeutická činidla“, indukují poškození DNA, a všechny tyto sloučeniny mohou být použity v kombinované léčbě podle před-7CZ 300960 B6 kládaného vynálezu. Mezi použitelná chemoterapeutická činidla patří, například, adriamycin, 5fluorouracil (5FU), etoposid (VP-16), camptothecin, aktinomycin-D, mitomycin C, cis-platina (CDDP) a i peroxid vodíku. Vynález také zahrnuje použití více než jednoho činidla poškozujícího DNA, ať na bázi radiace nebo sloučeniny, jako je použití rentgenového záření a cis-piatiny nebo použití cis-platiny a etoposidu.
V jiném provedení je možno ozářit lokalizované místo nádoru zářením poškozujícím DNA, jako je rentgenové záření, UV-záření, gamma-paprsky nebo mikrovlny. Alternativně může být tumor kontaktován s činidlem poškozujícím DNA tak, že jedinci je podáno terapeuticky účinné množio ství sloučeniny poškozující DNA, jako je adriamycin, 5-fluorouracil, etoposid, camptothecin, aktinomycin-D, mitomycin C nebo nejlépe cis-platina. Mezi činidla poškozující DNA patří také činidla interferující s replikací DNA, mitosou a segregací chromosomů. Mezi takové chemoterapeutické sloučeniny patří adriamycin, též známý jako doxorubicin, etoposid, verapamil, podofylíotoxin a podobně.
Mezi další faktory, které způsobují poškození DNA a které jsou používány, patří gamma-záření, rentgenové záření a/nebo přímé podání radioizotopů do nádorových buněk. Dalšími faktory poškozujícími DNA jsou mikrovlny a UV záření. Je pravděpodobné, že všechny tyto faktory způsobují poškození DNA na úrovni prekursorů DNA, replikace a oprav DNA a na úrovni uspořádávání a udržování integrity chromosomů.
Jak bude odborníkům v oboru jasné, způsoby a farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zejména vhodné pro podání savcům, hlavně lidem.
Biologickými markéry konečného efektu jsou měřitelné biologické alterace ve tkáni, které se vyskytují mezi iniciací a vznikem klinické neoplasie. Předpokládá se, že ovlivnění jednoho nebo více biologických markérů chemopreventivním činidlem může odrážet skutečnou inhibici karcinogenese. Biologický markér je uznán, pokud se konečný cíl, incidence nádorů, také sníží pomocí chemopreventivního činidla. Biologické markéry u nádorů mohou být rozděleny do několika skupin: histologické markéry, proliferativní markéry, diferenciační markéry a biochemické markéry. Při jakékoliv chemoprevenci tvoří dostupnost histologicky rozpoznatelných a přijímaných prekancerosních lézí významný výchozí bod. Pro prostatu je možným histologickým markérem prostatická intraepitelová neoplasie (PIN), která je prekancerosním prekursorem adenokarcinomu prostaty. PIN se jeví jako abnormální proliferace premaligních ložisek buněčné dysplasie v prostatických duktech a jako karcinom in šitu bez invaze do stromatu. PIN a histologický karcinom prostaty jsou morfologicky a fenotypově podobné. Proto může vznik „high grade“ PIN představovat významný krok při vzniku nádorů, kdy postupně vzniká PIN, histologický karcinom prostaty, invazivnt klinický karcinom prostaty a metastasy.
Následující příklady jsou uvedeny pro podrobněji popis výhodných provedení vynálezu. Tyto příklady nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Transgenní myší model adenokarcinomu prostaty
Studium chemoprevence karcinomu prostaty bylo zpomaleno chyběním vhodných zvířecích so modelů. Nedávný vývoj transgenního myšího modelu adenokarcinomu prostaty (TRAMP) umožnil studium chemoprevence. V TRAMP modelu, který popsali Greenberg a ostatní, „Prostatě cancer in a transgenic mouše“ Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1995, svazek 92, str. 3493-3443, je transgen PB-SV40 large T antigenu (PB-Tag) exprimován specificky v epitelu myší prostaty.
Důsledku toho má tento model několik výhod před současnými modely: (1) u myší vzniká pro55 gresivní forma hyperplasie prostatického epitelu již po 10 týdnech a invazivní karcinom již okolo o
CA JUU7OU DO
18. týdnu věku; (2) charakter metastatického šíření napodobuje lidský karcinom prostaty, kdy nejěastějšími místy metastas jsou lymfatické uzliny, plíce, ledviny, nadledviny a kosti; (3) vznik, stejně jako progrese karcinomu prostaty může být sledována během relativně krátkého období 10 až 30 týdnů; (4) nádory vznikají se 100% frekvencí; a (5) zvířata mohou být vyšetřována na přítomnost transgenu pro karcinom prostaty před vznikem klinického karcinomu prostaty pro přímé testování léčby chemopreventivním činidlem, které může měnit karcinogenesi v prostatě.
TRAMP transgenní myší model je vynikajícím in vivo modelem pro stanovení mechanismů iniciace a promoce karcinomu prostaty a pro testování účinnosti potenciálních chemopreventivio nich činidel. U těchto myší progresivně vzniká hyperplasie prostatického epitelu, PIN a karcinom prostaty, během krátkého období (< 17 týdnů).
Chemopreventivní léčba hybridních TRAMP myší se zahájí 30. den po narození, za použití dávky chemopreventivního činidla přibližně 0,5 až 50 mg/kg hmotnosti jedince a den, lépe 6 až is 30 mg/kg hmotnosti jedince a den. Chemopreventivní Činidla jsou výhodně použita ve formě 21denních a 90-denních pelet (vyrobených Innovative Research of America, Sarasota, FL), které jsou podány jako podkožní implantáty. Kontrolním zvířatům se aplikují implantáty placeba.
V každé skupině léčené lékem jsou zvířata utrácena 5., 7., 10., 15., 20., 25., 30., 40. a 50. týden věku, do vzniku palpabilního nádoru. Krev je odebírána a shromažďována při aplikaci léku pro sledování změn sérového testosteronu a estradiolu. Prostatické tkáně jsou odebrány pro morfologickou, histologickou a molekulární analýzu.
Použijí se následující testovací postupy:
l. Analýza řezů z prostaty se sériově provede pro detekci změn morfologie prostatických duktů v čase za a bez léčby; příklady jsou uvedeny na obr. 2. Tkáňové řezy jsou hodnoceny histologicky H a E barvením a Massonovým trichromovým standardním barvením. Hodnotí se a stupňuje se PIN (I = mírná, IH = závažná).
2. Měří se sérové koncentrace estradiolu a celkového testosteronu pomocí RÍA (radioimmunoassay - radioimunoanalysa) pro každý věkový interval pro hodnocení jakýchkoliv změn v těchto hormonech vzniklých v důsledku podání chemopreventivních činidel.
Příklad 2: Analýza imunohistochemických vyšetření
Mikroskopické obrazy každého tkáňového řezu jsou hodnoceny za použití počítačové (Mac 9500-132 počítač a monitor) kvantifikace zobrazení (NIH-Image 1,6 PPC) za použití Kodak DCS 460 kamery a Nikon Microphot-FX mikroskopu a kvantifikace je provedena za použití barevného kvantitativního systému analýzy obrazu (IPLab Spectrum 3.1, Scanalytics lne., V A), který rozlišuje změny barvy v barvených tkáňových řezech. Prahy rozlišení jsou nastaveny tak, aby byly identifikovány různé složky tkáně prostaty. Plocha denzit pixelů odpovídající každé této složce tkáně se vypočítá pro každý úplný obraz na barevném monitoru. Celkem 5 obrazů najeden řez prostatou se zprůměruje. Imunohistochemícká zobrazení mohou být digitalizována a kvantifi45 kována pro statistické hodnocení (2-cestné) korelačních koeficientů a pravděpodobnosti pro vzorek.
Příklad 3: Studium chemopreventivní aktivity
Byla provedena studie pro testování účinnosti chemopreventivních činidel na TRAMP transgenních zvířatech (PBTag x FVBxt) (od Dr. Normana Greenberga, Baylor College of Medicine, TX). Tyto myši vykazují předběžné známky karcinomů již v 10 týdnech věku. TRAMP transgenní samci byli vyšetřováni na Large Tag transgen a pozitivní samci byli použiti ve studii. Anti55 estrogen toremifen, který byl testován na jeho možné chemopreventivní účinky, byl inkorporován
-9CZ 300960 B6 do běžných pelet (Innovative Research of America, Sarasota, FL) a chemopreventivní léčba myší byla zahájena 30 dnů po narození (při průměrné hmotnosti myší 14 g). 4 skupinám o 10 až zvířatech byla podkožně implantována peleta obsahující toremifen s 90-denním uvolňováním.
Difundovatelná dávka léku, upravená pro změny hmotnosti při růstu, byla buď nízká (6 mg/kg), nebo vysoká (30 mg/kg) toremifenu. Kontrolním zvířatům (n=10) byly implantovány pelety obsahující placebo. Účinnost léčby byla méřena podle nepřítomnosti vzniku palpabiIních nádorů. Myší karcinomy prostaty byly odebrány a byly hodnoceny molekulárními a histologickými technikami.
ío Za použití TRAMP transgenního modelu karcinomu prostaty, ve kterém vzniká karcinom prostaty u každého zvířete, které zdědí gen pro karcinom prostaty, bylo prokázáno, že toremifen jak zvyšuje latenci, tak snižuje incidenci karcinomu prostaty.
Jak je uvedeno na obr. 1, nízká i vysoká dávka toremifenu byly stejně účinné. Vznik nádorů ve ventrální prostatě TRAMP myší byl zjištěn v týdnu 17 pro placebo skupinu (n-10), v týdnu 19 pro skupinu léčenou vysokou dávkou toremifenu (n= 12) a v týdnu 28 pro skupinu léčenou nízkou dávkou toremifenu (n-l 2). Léčba toremifenem tedy významně zvyšuje latenci vzniku karcinomu ve ventrální prostatě u TRAMP myší o až 11 týdnů.
Protože zvířata léčená toremifenem nedosáhla 50% hladiny vzniku nádorů během doby studie, byla mezi skupinami srovnávána doba, ve které mělo 25 % zvířat nádory. Nádory byly hmatné u 25 % z 10 zvířat v týdnu 23 pro placebo skupinu a v týdnech 30 až 31 pro skupiny, kterým byly podávány vysoké a nízké dávky toremifenu, což představuje oddálení o 7 až 8 týdnů. Jak nízká dávka, tak vysoká dávka toremifenu vs. placebo byly statisticky významné podle log řádové a
Wilcoxonovy statistické analýzy,jakje uvedeno v tabulce 1.
Tabulka 1: Statistická analýza
| Log řada | Wilcoxon | |
| P | P | |
| Nízká dávka toremifenu vs. Placebo | 0,0003* | 0,0004* |
| Vysoká dávka toremifenu vs. Placebo | 0,0017* | 0,0071* |
* významnost p < 0,05
V týdnu 33. ve kterém se u všech kontrolních zvířat vyvinuly nádory, bylo 72 % zvířat ve skupině léčené nízkou dávkou a 60 % zvířat ve skupině léčené vysokou dávkou toremifenu stále bez nádorů. Tak vede léčba jak vysokou, tak nízkou dávkou toremifenu ke značnému snížení incidence nádorů ventrální prostaty TRAMP myší.
Tyto výsledky, získané podle předkládaného vynálezu, nemohou být předpokládány z výsledků popsaných ve výše uvedené práci od Lucia a ostatní, kteří popisují podávání dvou různých dávek tamoxifenu, blízkého strukturálního analogu toremifenu, Lobund-Wistar krysám s karcinomem prostaty indukovaným kombinovaným působením iniciátoru a promotoru. V práci od Lucia a ostatní, je popsáno, že pouze 22 až 26 % zvířat, kterým byla podávána nízká dávka, a pouze 32 až 50 % zvířat, kteiym byla podávána vysoká dávka tamoxifenu bylo bez nádorů přední prostaty. Je třeba uvést, že přední prostata hlodavců, oproti jejích ventrální prostatě, nemá odpovídající segment v lidské prostatě.
_ in _ cl juu7uu υυ
V Lucia a ostatní je dále uvedeno, že kombinace iniciátor - promotor použitá v popsaném postupu selhává v indukci karcinomů ventrální prostaty, ačkoliv je účinná v indukci karcinomů v přední prostatě. Proto neexistuje žádný důvod pro předpokládání chemopreventívních účinků tamoxifenu u Lobund-Wistar krys na nádory ventrální prostaty.
Jak bylo uvedeno výše, podávání toremifenu má významné chemopreventivní účinky na nádory ventrální prostaty u TRAMP myší. Tento výsledek je slibný z hlediska podobných příznivých účinků u lidí, jejichž prostata obsahuje segment odpovídající ventrální prostatě hlodavců.
Příklad 4: Histologické vyšetření prostatické tkáně
Nádory ze skupiny léčené placebem a vysokou dávkou toremifenu odebrané v době, kdy byly hmatné, byly histologicky vyšetřeny. Obr. 2A je hematoxylin+eosinový řez ventrální prostaty od dospělé myši stáří 17 týdnů. Obr. 2B, řez z ventrální prostaty 16-týdenní TRAMP myši léčené placebem, ukazuje, narozdíl od normální prostatické struktury uvedené na obr. 2A, vrstvy nediferencovaných, anaplastických buněk s vysokým mitotickým indexem. Naopak, jak je uvedeno na obr. 2C, prostata 30 týdenní TRAMP myši léčené toremifenem si zachovává mnoho z normální architektury žlázy a nádory mají mnohem diferencovanější strukturu a mitotický index je mno20 hem nižší, než u zvířat léčených placebem. Tyto výsledky ukazují, že toremifen je, i při nízkých dávkách, schopen potlačit karcinogenesi v prostatě v TRAMP modelu.
Příklad 5: Použití chemopreventivní účinnosti toremifenu proti karcinomu prostaty v TRAMP myším modelu
Tento pokus potvrzuje a prokazuje chemopreventivní účinnost toremifenu. Tato studie se zaměřuje na histologické a molekulární změny spojené se vznikem nádorů prostaty u kontrolních zvířat a na mechanismus chemopreventivního účinku toremifenu u TRAMP zvířat, která jsou chována, vyšetřována a léčena peletami ze zpomaleným uvolňováním léku. V předem stanovených intervalech jsou skupiny 5 zvířat utráceny a jejích prostaty jsou odebírány pro analýzu. Prostaty jsou hodnoceny na přítomnost nádorů histologickým vyšetřením, vyšetřením řezů z prostaty a imunohistochemickým barvením na Large T antigen. Dosud byly léčby placebem a toremifenem dokončeny pro 7., 10„ 15.a20. týden a výsledky jsou uvedeny dále.
Výsledky: Bylo dokončeno vyšetření řezů z celé prostaty pro týden 7, 10, 15 a 20. Tato analýza ukázala, že u myší léčených placebem vznikaly nádory prostaty ve věku 15 až 20 týdnů, což je v souladu s předchozí pilotní studií. Vznik nádorů u zvířat léčených toremifenem byl oddálen o více než 20 týdnů (obr. 3). Ve 20 týdnech je pozorováno nápadné oddálení výskytu nádorů ve skupině léčené toremifenem až do 35. týdne (obr. 4). Tato data potvrzují, že i pri citlivějším hodnocení tumorigenicity vykazoval toremifen chemopreventivní aktivitu. Pro histologické hodnocení byly vzorky tkáně fixovány, zpracovány a ponořeny do parafinu. Řezy (tloušťka 5 pmpikometrů) byly připraveny a byly barveny běžným způsobem H a E barvením. Toremifen inhiboval vznik duktů a diferenciaci tkáně (srovnej tumor prostaty 17 týdenní TRAMP myši s přiro45 zenou myší (obr. 4); b) histologický nález prostaty od myši léčené toremifenem vs. placebem v 15 týdnu (obr. 5). Kvalitativně prokazovala imunohistochemická barvení tkání pod myší léčených toremifenem a placebem přítomnost T-antigenu ve ventrální prostatě. Nezdá se tedy, že by chemopreventivní aktivita toremifenu byla zprostředkována potlačením probasinového promotoru v TRAMP modelu.
Závěr: Schopnost toremifenu bránit vzniku karcinomu prostaty v TRAMP modelu byla potvrzena citlivější technikou pro hodnocení tvorby nádorů. Nezdá se, že by mechanismem chemopreventivních účinků toremifenu byla ztráta transgenu pro Large T-antigen.
- II CZ 300960 B6
Příklad 6: Toremífen indukuje regresi rozvinutých lidských karcinomů prostaty v modelu holých myší
Karcinom prostaty je v současnosti nejčastěji diagnostikovaným karcinomem u amerických mužů. Nicméně, zůstávají nezodpovězené otázky týkající se etiologie a léčby onemocnění, zejména v pokročilých stadiích. Hormonální léčba zůstává standardní léčbou pro recidivující a pokročilý karcinom prostaty i přes častý vznik hormonálně refraktomího onemocnění. Proto jsou potřeba nové postupy pro prevenci a léčbu karcinomu prostaty, které by upravily zvyšující se počet mužů s tímto onemocněním. Pokusy a výsledky uvedené dále ukazují, že toremífen io potlačuje růst hormonálně citlivých LNCaP nádorů u athymických holých myší.
Materiály a metody: Jeden milion LNCaP buněk v Matrigelu byl podkožní injekcí aplikován do boku athymické holé myši. Injekce byla aplikována celkem 40 myším. Po přibližně 3 až 4 týdnech vznikly viditelné nádory. Po změření velikost nádorů ve dvou rozměrech byly myši rozděle15 ny od placebo skupiny a léčené skupiny podle stejného růstu nádorů. Jedna peleta (placeba nebo 35 mg toremifenu) byla podkožně implantována mezi lopatky každé myš. Jednou týdně bylo prováděno měření velikosti nádorů. Byl vypočítán objem nádorů (objem nádoru = 0,5 (L + W) x L x W x 0,5236, kde L = délka nádoru a W = šířka nádoru). Objem nádoru v době implantace pelety sloužil jako referenční hodnota pro další srovnávání změn velikosti nádoru. Týdenní změ20 ny objemu nádoru byly zaznamenávány jako procento změny od měření v době implantace pelety·
Výsledky: Dvě myši zemřely brzy po implantaci pelety v důsledku pokousání jinou myší. Jedna myš léčená toremifenem byla vyloučena ze studie pro excesivní krvácení z nádoru a vznik hematomu. U všech myší se vyvinuly viditelné nádory unilaterálně nebo bilaterálně. 24 nádorů bylo léčeno placebem a 28 nádorů bylo léčeno toremifenem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 a na obr. 6A a 6B,
Tabulka 2:
Skupina léčená placebem
Týden N- %změna objemu vzhledem k dnu 0 léčby
3 11 9,44
8 115,27
6 271,71
8 600,88
Skupina léčená toremifenem
Týden N~ %změna objemu vzhledem k dnu 0 léčby
11 -34,58
7 -61,01
5 7 -74,51
5 -61,73
Interval sledování byl pro popsanou populaci prodloužen a v současnosti jsou shromažďována data pro další zvířata.
Závěr: Toremífen inhibuje a indukuje regresi rozvinutých LNCaP nádorů. Ačkoliv mechanismus účinku toremifenu je neznámý, podporuje schopnost vyvolávat tyto účinky použití toremifenu pro léčbu karcinomu prostaty a pro prevenci recidivy karcinomu prostaty u vysoce rizikových pacientů s mikrometastasami karcinomu prostaty.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1, Použití sloučeniny mající obecný vzorec lR (1)CHj ^η2οι ío kde Ri a R2, které mohou být stejné nebo různé, jsou H nebo OH;R3 je OCH2CH2NR4R5, kde R4 a R5, které mohou být stejné nebo různé, jsou H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;15 a její farmaceuticky přijatelných solí, esterů nebo N-oxidů a jejich směsi, při výrobě farmaceutické kompozice pro použití pro léčení prostatické intraepitelové neoplasie.
- 2. Použití podle nároku 1, kde uvedené prostatické intraepitelové neoplasie je „high grade“ prostatická intraepitelová neoplasie (HGPIN).
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde uvedená sloučenina je toremifen, jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich směsi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8460298P | 1998-05-07 | 1998-05-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004118A3 CZ20004118A3 (cs) | 2002-07-17 |
| CZ300960B6 true CZ300960B6 (cs) | 2009-09-23 |
Family
ID=22186034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004118A CZ300960B6 (cs) | 1998-05-07 | 1999-05-07 | Lécivo pro lécení prostatické intraepitelové neoplasie |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6265448B1 (cs) |
| EP (3) | EP1475087A3 (cs) |
| JP (2) | JP4482229B2 (cs) |
| AT (1) | ATE283043T1 (cs) |
| AU (1) | AU761435B2 (cs) |
| BG (1) | BG65597B1 (cs) |
| CA (1) | CA2323809C (cs) |
| CZ (1) | CZ300960B6 (cs) |
| DE (2) | DE1003496T1 (cs) |
| DK (1) | DK1003496T3 (cs) |
| EA (1) | EA003466B1 (cs) |
| ES (1) | ES2145730T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20000729A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0102068A3 (cs) |
| IL (3) | IL138437A0 (cs) |
| IS (2) | IS2213B (cs) |
| NO (1) | NO20005625L (cs) |
| NZ (1) | NZ527522A (cs) |
| PL (1) | PL207462B1 (cs) |
| PT (1) | PT1003496E (cs) |
| SI (1) | SI1003496T1 (cs) |
| SK (1) | SK16642000A3 (cs) |
| TR (1) | TR200003269T2 (cs) |
| UA (1) | UA74532C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999056739A1 (cs) |
| YU (1) | YU68600A (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1003496T1 (de) * | 1998-05-07 | 2000-11-02 | Univ Tennessee Res Corp | Methode zur Vorbeugung von Prostatakrebs |
| US20040186185A1 (en) * | 1998-05-07 | 2004-09-23 | Steiner Mitchell S. | Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer |
| US20030130316A1 (en) * | 2000-03-20 | 2003-07-10 | Steiner Mitchell S. | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| US20040092602A1 (en) * | 1998-05-07 | 2004-05-13 | Steiner Mitchell S. | Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer |
| US6413535B1 (en) * | 1998-05-07 | 2002-07-02 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| US6413533B1 (en) * | 1998-05-07 | 2002-07-02 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| WO2001017480A2 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-15 | Androsolutions, Inc. | Methods and compositions for preventing and treating urinary tract disorders |
| US6642274B1 (en) | 1999-09-09 | 2003-11-04 | Gary W. Neal | Methods and compositions for preventing and treating prostate disorders |
| US20050080143A1 (en) * | 2001-11-29 | 2005-04-14 | Steiner Mitchell S. | Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US20060269611A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US7524866B2 (en) * | 2001-11-29 | 2009-04-28 | Gtx, Inc. | Prevention and treatment of androgen—deprivation induced osteoporosis |
| US20040096510A1 (en) * | 2001-11-29 | 2004-05-20 | Steiner Mitchell S. | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US20040214898A1 (en) * | 2001-11-29 | 2004-10-28 | Steiner Mitchell S. | Methods for treating hot flashes |
| US20070197664A1 (en) * | 2001-11-29 | 2007-08-23 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| EP1460969B1 (en) | 2001-11-29 | 2008-05-07 | GTX, Inc. | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US20040213841A1 (en) * | 2001-11-29 | 2004-10-28 | Steiner Mitchell S | Methods for treating hot flashes and gynecomastia |
| US20080249183A1 (en) * | 2001-11-29 | 2008-10-09 | Steiner Mitchell S | Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US7332525B2 (en) * | 2003-01-17 | 2008-02-19 | Castle Erik P | Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof |
| US7070816B2 (en) * | 2003-12-05 | 2006-07-04 | New Chapter, Inc. | Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions |
| US20050208159A1 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-22 | Kang Kyung S | Phytoestrogenic composition comprising an extract of chinese licorice root, liquiritin or isoliquiritin |
| US20060019989A1 (en) * | 2004-07-21 | 2006-01-26 | Steiner Mitchell S | Compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors and SERMs and methods of use thereof |
| WO2006052922A2 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Eastman Chemical Company | Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and selective estrogen receptor modulator compounds |
| US20060105045A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Buchanan Charles M | Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations |
| US20060270641A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| USD969722S1 (en) | 2021-09-28 | 2022-11-15 | Wagner Delima | Stabilizing wedge pad |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994012162A1 (en) * | 1992-12-01 | 1994-06-09 | Waerri Anni Maija | Syndecan stimulation of cellular differentiation |
| WO1995026720A1 (en) * | 1994-04-04 | 1995-10-12 | Pharmos Corporation | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists |
| US5571534A (en) * | 1991-12-10 | 1996-11-05 | Orion-Yhtyma Oy | Drug formulations for parenteral use |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4329364A (en) | 1974-09-11 | 1982-05-11 | Schering Corporation | Antiandrogenic agents and methods for the treatment of androgen dependent disease states |
| US4474813A (en) | 1980-10-24 | 1984-10-02 | Schering Corporation | Pharmaceutical preparations comprising flutamide |
| FI77839C (fi) * | 1982-05-27 | 1989-05-10 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat. |
| GB2126576B (en) * | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
| US5491173A (en) | 1982-06-25 | 1996-02-13 | Orion-Yhtyma Oy | Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use |
| US5595985A (en) | 1989-03-10 | 1997-01-21 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| US4990538A (en) | 1989-08-23 | 1991-02-05 | Harris Adrian L | Use of toremifene and its metabolites for the reversal of multidrug resistance of cancer cells against cytotoxic drugs |
| GB9207437D0 (en) | 1992-04-03 | 1992-05-20 | Orion Yhtymae Oy | Topical administration of toremifene and its metabolites |
| US5847007A (en) | 1993-05-13 | 1998-12-08 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells |
| US5595722A (en) | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
| DE69429011T2 (de) | 1993-08-09 | 2002-07-11 | Edward Baral | Ein verfahren zum sensibilisieren von krebszellen zur durch killer-zellen vermittelte lyse |
| US5629007A (en) | 1995-03-21 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Method of preventing prostatic cancer development |
| US5635197A (en) | 1995-03-21 | 1997-06-03 | Eli Lilly And Company | Treatment and prevention of prostatic cancer metastasis |
| ZA984650B (en) * | 1997-06-19 | 1998-12-08 | Orion Corp | Intratumoral administration of triphenylethylenes for the treatment of cancer |
| DE1003496T1 (de) * | 1998-05-07 | 2000-11-02 | Univ Tennessee Res Corp | Methode zur Vorbeugung von Prostatakrebs |
-
1999
- 1999-05-07 DE DE1003496T patent/DE1003496T1/de active Pending
- 1999-05-07 DK DK99924157T patent/DK1003496T3/da active
- 1999-05-07 AT AT99924157T patent/ATE283043T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 CA CA002323809A patent/CA2323809C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 SK SK1664-2000A patent/SK16642000A3/sk unknown
- 1999-05-07 PT PT99924157T patent/PT1003496E/pt unknown
- 1999-05-07 HU HU0102068A patent/HUP0102068A3/hu unknown
- 1999-05-07 ES ES99924157T patent/ES2145730T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-07 PL PL344000A patent/PL207462B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 WO PCT/US1999/010146 patent/WO1999056739A1/en active Search and Examination
- 1999-05-07 EA EA200000100A patent/EA003466B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 EP EP04018861A patent/EP1475087A3/en not_active Withdrawn
- 1999-05-07 CZ CZ20004118A patent/CZ300960B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 DE DE69922131T patent/DE69922131T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-07 JP JP2000546766A patent/JP4482229B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-07 HR HR20000729A patent/HRP20000729A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-05-07 SI SI9930740T patent/SI1003496T1/xx unknown
- 1999-05-07 US US09/306,958 patent/US6265448B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 NZ NZ527522A patent/NZ527522A/xx unknown
- 1999-05-07 TR TR2000/03269T patent/TR200003269T2/xx unknown
- 1999-05-07 YU YU68600A patent/YU68600A/sh unknown
- 1999-05-07 IL IL13843799A patent/IL138437A0/xx unknown
- 1999-05-07 EP EP99924157A patent/EP1003496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-07 AU AU40726/99A patent/AU761435B2/en not_active Ceased
- 1999-05-07 EP EP10012242A patent/EP2277514A1/en not_active Withdrawn
- 1999-07-05 UA UA2000116229A patent/UA74532C2/uk unknown
-
2000
- 2000-09-12 IL IL138437A patent/IL138437A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 IS IS5700A patent/IS2213B/is unknown
- 2000-11-07 NO NO20005625A patent/NO20005625L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-12-05 BG BG105022A patent/BG65597B1/bg unknown
-
2006
- 2006-03-15 IS IS8354A patent/IS8354A/is unknown
-
2008
- 2008-03-21 JP JP2008074318A patent/JP2008163048A/ja active Pending
- 2008-08-04 IL IL193231A patent/IL193231A0/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5571534A (en) * | 1991-12-10 | 1996-11-05 | Orion-Yhtyma Oy | Drug formulations for parenteral use |
| WO1994012162A1 (en) * | 1992-12-01 | 1994-06-09 | Waerri Anni Maija | Syndecan stimulation of cellular differentiation |
| WO1995026720A1 (en) * | 1994-04-04 | 1995-10-12 | Pharmos Corporation | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Cancer Research 55 (Dec.) 5621-5627 (1995) * |
| Nevalainen M. T. a dalÜi: Hormone regulation of human prostate in organ culture; Cancer Res. 1. listopad 1993;53(21):5199-207, abstrakt * |
| Serpell J. W. a dalÜi: Modification of growth of desmoid tumours in tissue culture by anti-oestrogenic substances: preliminary report; The Australian and New Zealand journal of surgery, cervenec 1996;66(7):457-63, abstrakt * |
| The Prostate 31 (1) s. 9-13 (1997) * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300960B6 (cs) | Lécivo pro lécení prostatické intraepitelové neoplasie | |
| KR100793721B1 (ko) | 전립선암의 화학적 예방법 | |
| US6632447B1 (en) | Method for chemoprevention of prostate cancer | |
| US6413534B1 (en) | Method for chemoprevention of prostate cancer | |
| US20060287400A1 (en) | Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer | |
| US20060270641A1 (en) | Method for chemoprevention of prostate cancer | |
| AU2003203589B2 (en) | A method for chemoprevention of prostate cancer | |
| US20040092602A1 (en) | Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer | |
| HK1071846A (en) | A method for chemoprevention of prostate cancer | |
| US20030130316A1 (en) | Method for chemoprevention of prostate cancer | |
| MXPA00009129A (en) | A method for chemoprevention of prostate cancer | |
| EA010263B1 (ru) | Способ химиопрофилактики рака предстательной железы | |
| HK1057000B (en) | A method for chemoprevention of prostate cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110507 |