FI77839C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI77839C
FI77839C FI831584A FI831584A FI77839C FI 77839 C FI77839 C FI 77839C FI 831584 A FI831584 A FI 831584A FI 831584 A FI831584 A FI 831584A FI 77839 C FI77839 C FI 77839C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
give
same
halogen
Prior art date
Application number
FI831584A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI831584A0 (fi
FI831584L (fi
FI77839B (fi
Inventor
Arto Johannes Karjalainen
Kauko Oiva Antero Kurkela
Lauri Veikko Matti Kangas
Marja-Liisa Soedervall
Reijo Juhani Toivola
Guillermo Luis Blanco
Hannu Kalervo Sundquist
Original Assignee
Farmos Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FI821879A external-priority patent/FI67538C/fi
Priority claimed from GB08218414A external-priority patent/GB2126576B/en
Application filed by Farmos Oy filed Critical Farmos Oy
Publication of FI831584A0 publication Critical patent/FI831584A0/fi
Publication of FI831584L publication Critical patent/FI831584L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77839B publication Critical patent/FI77839B/fi
Publication of FI77839C publication Critical patent/FI77839C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/095—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of esters of organic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/128—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by alcoholysis
    • C07C29/1285—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by alcoholysis of esters of organic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C07C39/21—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/373—Halogenated derivatives with all hydroxy groups on non-condensed rings and with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Description

77839
Menetelmä uusien terapeuttisesti tehokkaiden trifenyyliaikaani-ja alkeenijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt effektiva trifenylaikan- och alkenderivat
Esillä oleva keksintö koskee menetelmiä uusien aikaani- ja alkeenijohdannaisten valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yleinen kaava (O) ch2r4 tai © Βφ>1κ-^0>. (II)
Wn R5 ch2r4 jossa n on 1 - 2; Rj on H tai OH; toinen symboleista R2 ja R3 on H ja toinen on H, OH, halogeeni, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, bentsyylioksi, bentsoyylioksi tai O-C^-C^-N—Rg
'N
77839 jossa ja Ry, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai N"—R5 ^R7 voi muodostaa N-atomin sisältävän heterosyklisen viisi- tai kuusirenkaan; on OH, halogeeni, tosyylioksi, 000(0^)^, jossa m on 0-4 tai ryhmä -CHjR^ korvataan CH0:lla, jolloin kaavan II mukainen yhdiste voi olla syklisoituneena sisäiseksi hemiase-taaliksi; R5 on H tai OH; tai R^ ja Rj muodostavat yhdessä heterosyklisen renkaan 0-atomin, ja niiden myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja niiden stereoisomeerit sekä stere-oisomeeriseokset sillä edellytyksellä, että a) kun n on 1 ja R^ ja R5 molemmat ovat OH tai muodostavat yhdessä heterosyklisen renkaan O-atomin, silloin R^, R2 ja R3 eivät ole kaikki samanaikaisesti vetyjä b) kun n on 2 ja ja Rj yhdessä muodostavat heterosyklisen renkaan O-atomin, silloin Rj, R2 ja R3 eivät ole kaikki samanaikaisesti vetyjä.
Keksinnönmukaisten yhdisteiden luonteenomainen piirre on funktionaalisen ryhmän esiintyminen trifenyylieteeni- tai trifenyy-1ietaanirungossa kiinni olevan alkyyliketjun päässä.
Vaikka kaikki kaavan (I) ja (II) mukaiset yhdisteet täyttävät esillä olevan keksinnön farmakologisia ominaisuuksia koskevat vaatimukset, muutamat aineryhmät ovat muita parempia.
77839 - 3 -
Eräänä tällaisena suositeltavana ryhmänä voidaan pitää niitä yhdisteitä, joissa Rj, tfli ^3 on hydroksi, metoksi, etoksi /*6 tai -0-CH2-CH2-N .
R7
Sopivina heterosyklisinä renkaina, silloin kun R^ ja Rg yhdessä muodostavat heterosyklisen renkaan O-atomin, voidaan mainita tetrahydrofuraani- ja tetrahydropyraanirenkaita.
Sopivina ryhminä, kun Rg ja/tai Ry on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli voidaan mainita metyyli- ja etyyliryhmiä.
Lisäksi sopivina ryhminä, kun H-Rg muodostaa heterosyklisen renkaan voidaan mainita pyrrolidinyyli-, piperidino- tai morfo-linoradikaali.
Ennestään tunnetaan eräitä trifenyylialkaaneja ja -alkeeneja, jotka ovat rakenteellisesti lähellä kaavassa (I) ja (II) esitettyjä yhdisteitä. Julkaisussa J. Chem. Soc. B, 1967(6) kuvataan seuraavia yhdisteitä: 3-bromi-l,1,2-trifenyylipropeeni 3-jodi-1,1,2-trifenyylipropeeni 3-bromi-l,l-difenyyli-2-(4-metoksifenyyli)propeeni 3-jod i-1,1-di fenyyli-2-(4-metoksi fenyyli)propeen i 3-asetoksi-l,1,2-trifenyylipropeeni 3-asetoksi-l,1-difenyyli-2-(4-metoksifenyyli)propeeni
Yllä mainituille yhdisteille ei ole kyseisessä julkaisussa esitetty mitään terapeuttisia eikä muitakaan ominaisuuksia.
77839
Julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 77, 1955, s. 4566, kuvataan seu-raavia yhdisteitä, mutta mitään ominaisuuksia ei kuvata: 3-hydroksi-l,1,2-trifenyylipropeeni 3-hydroksi-l,2-difenyyli-l-(4-kloorifenyyli)propeeni 3-tosyylioksi-l,2-difenyyli-1-(4-kloorifenyyli)propeeni
Julkaisussa Farmaco 15, I960, s. 634 on esitetty eräitä yhdisteitä, joista sanotaan, että niillä on mahdollisesti estrogeenista tehoa. Yhdisteet ovat: 3-hydroksi-l,1,2-tris(4-metoksifenyyli)propeeni 3-hydroksi-l,1,2-tris(4-metoksifenyyli)propaani 3-asetoksi-l,1,2-tris(4-metoksifenyyli)propääni
Tunnettuja yhdisteitä, joissa R^ ja R5 muodostavat yhdessä hete-rosyklisen renkaan O-atomin, ovat 2,2,3-trifenyylitetrahydro-furaani (J. Org. Chem. 30(1), 1965) ja 2,2,3-trifenyylitetra-hydropyraani. Nämä yhdisteet on poistettu vaatimuksemme suoja-piiristä poistolausekkeilla a) ja b).
Tunnettu antiestrogeeninen syöpälääke on (Z)-l,2-difenyyli-l-(4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]-l-buteeni eli tamoksifee-ni, joka on kuvattu esimerkiksi brittiläisessä patentissa GB 1013907.
CA-νίitteissä 94:58551 ja 92:104639 esitetään yhdiste, jonka kaava on _ HOCH2CH2CPh=CPh-^ \-OCH2CH2NMe2
Tarkempi selvitys osoittaa kuitenkin, että kaava on väärin piirretty.
77839
Mainitun yhdisteen oikean kaavan olisi pitänyt olla och2ch2n—-ch3 fOl 9H2 ch3
Binart et ai. julkaisun (CA 92:104639) sivulla 817, "Discussion", todetaan: "Introduction of a hydroxyl group at C-4 of tamoxifen...". Tekijä tarkoittaa fenyylirenkaan neljättä hiili-atomia eikä hiilivetyketjun neljättä hiiliatomia. Todisteet tästä on esitetty viitteessä nro 5, Fromson et ai. Tämä julkaisu koskee tamoksifeenin metaboliitteja ja siitä ilmenee selvästi, että hydroksyyliryhmä on fenyylirenkaassa eikä hiilivetyketjussa (s. 702 ja 707).
Toinen julkaisu, Borgna et ai. (CA 94:58551) kuvaa myös 4-hydroksitamoksifeenia. Sivulla 71 sanotaan, että tämä on metabo-liitti B. Tämän metaboliitin kaava on kuvattu sivulla 702 em. Fromson'in julkaisussa.
Keksintö koskee puhtaita (Z)- ja (E)-isomeerejä samoin kuin niiden seoksia. Niin ikään keksintö koskee puhtaita (RR,SS)- ja (RS,SR)-enantiomeeripareja samoin kuin niiden seoksia.
Keksintö koskee amiineista valmistettavia, farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa, esim. sitruunahapon ja kloorivedyn kanssa. Keksintö koskee myös kvaternaarisia ammoniumsuoloja, esim. metojodidi- ja bent-sokloridisuoloja, jotka voidaan valmistaa ko. amiinista.
Keksintö koskee fenoleista valmistettavia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja epäorgaanisten emästen, esim. natriumhydrok-sidin kanssa. Keksintö koskee myös fenoleista valmistettavia bentsoehappoestereitä.
77839 - 6 -
Keksinnönmukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, jotka perustuvat niiden estrogeenisiin, anti-estrogeenisiin ja progestiinisiin ominaisuuksiin. Niinpä keksin-nönmukaisia yhdisteitä voidaan käyttää moniin tarkoituksiin, joissa estrogeeniset, antiestrogeeniset tai progestiiniset vaikutukset ovat edullisia.
Keksinnönmukaiset yhdisteet ovat erityisen arvokkaita rintasyövän hoidossa.
Keksinnönmukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi seu-raavin menetelmin.
Yhdessä menetelmässä desoksibentsoiini tai desoksibentsoiinijoh-dannainen, jonka kaava on R^>H2-1<0>R2 (m) jossa ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kuten yllä tai seka-asetaaliryhmä kuten (tetrahydropyran-2-yyli)oksi, alkyloidaan suojatulla haloalkoholilla, jonka kaava on hal-(CH2)nCH2OR8 (IV) jossa hai on halogeeni, n on kuten yllä ja ORg on joko seka-asetaaliryhmä, kuten (tetrahydropyran-2-yyli)oksi-, tai bentsyy-lioksiryhmä, jolloin syntyy suojattu difenyylioksialkanoli, jonka kaava on 0
Rr<^o)-|H-0-(o)^2 (v) CH2ORg jossa R^ ja R2 ovat kuten yllä tai seka-asetaaliryhmä ja Rg ja n ovat kuten yllä. Tuotteen annetaan reagoida Grignard-reaktiossa fenyylimagnesiumhalidijohdannaisen kanssa, jolla on kaava R3-^Qy- Mghal (VI) tai vastaavan litiumyhdisteen kanssa, jolla on kaava R3-(py-hi (VII) "7' 77839 jossa R3 on kuten yllä tai seka-asetaaliryhmä, kuten (tetrahyd-ropyran-2-yyli)-oksi.
Tällöin päädytään suojattuun trifenyylidioliin, jonka kaava on (o) C^ORg jossa Rp R2 ja R3 ovat kuten yllä tai seka-asetaaliryhmä ja Rg ja n ovat kuten yllä.
Vaihtamalla lähtöaineessa (V) ja reagenssissa (VI) tai (VII) olevia ryhmiä R2 ja R3 keskenään päästään samaan suojattuun trifenyylidioliin (VII). Siitä voidaan poistaa suojausryhmä Rg silloin, kun ORg on seka-asetaaliryhmä, esim. happokatalyylillä veden läsnäollessa. Samanaikaisesti poistuu myös mahdollinen seka-asetaalisuojausryhmä fenyylirenkaasta. Reaktiotuotteena saadaan trifenyylidioli, jonka kaava on
CH2OH
jossa Rp R2> R3 ja n ovat kuten yllä. Seuraavaksi trifenyyli-diolista (IX) lohkaistaan vettä esim. happokatalyytin avulla joko kuivissa olosuhteissa tai veden läsnäollessa, jolloin syntyy käytetyistä olosuhteista ja n:n arvosta riippuen joko tri-fenyylisyklo-oksa-alkaani, jonka kaava on _ @ xch2 '8' 77839 tai trifenyylialkenoli, jonka kaava on f3 _ (O) ‘‘ \^S 2 <KI> ch2oh tai niiden seos, jossa Rj, R2, R3 ja n ovat kuten yllä.
Suojatusta trifenyylidiolista (Vili) päästään myös suoraan joko trifenyylisyklo-oksa-alkaaniin (X) tai trifenyylialkenoliin (XI) tai niiden seokseen ^ldistämällä suojauksen poisto- ja vedenloh-kaisureaktio keskenään. Sopivissa olosuhteissa trifenyylisyklo-oksa-alkeenista (X) päästään niin ikään trifenyylialkenoliin (XI). Poistettaessa suojatusta trifenyylidiolista (VIII) bent-syyliryhmää (Rg) käytetään mieluimmin vedytystä. Tällöin päästään olosuhteita valitsemalla samoihin tuotteisiin (IX - Xl) kuin seka-aeetaaliryhmän poiston yhteydessä. Samanaikaisesti poistuu myös mahdollinen bentsyyliryhmä fenyylirenkaasta.
Suojatun trifenyylidiolin (VIII) suojausryhmän poisto ja veden-lohkaisu voidaan tehdä myös päinvastaisessa järjestyksessä kuin yllä, ja se tapahtuu seuraavasti:
Ensiksi suojatusta trifenyylidiolista (VIII) lohkaistaan vesi, esim. happoanhydridin ja happokloridin seoksella, jolloin syntyy suojattu trifenyylialkenoli (XII), jonka kaava on (O) »r/O/-9 <XII) W <f2)„ ^ or8 jossa Rj, R2 ja R3 ovat kuten yllä tai seka-asetaal iryhmä ja Rg ja n ovat kuten yllä. Sitten poistetaan seka-asetaali- tai eet-terisuojausryhmä samalla tavalla kuin yllä, jolloin päädytään trifenyylialkenoliin (XI).
77839
Desoksibentsoiini tai desoksibentsoiinijohdannainen (III) voidaan myös alkyloida suojaamattomalla haloalkoholilla (IV), jossa Rg on vety, jolloin saadaan suojaamaton difenyylioksialkanoli (V) , jossa Rg on vety. Edelleen suojaamaton difenyylioksialka-noli (V) saatetaan reagoimaan fenyylimagnesiumhalidijohdannaisen (VI) tai vastaavan litiumyhdisteen (VII) kanssa, jolloin saadaan suojaamaton trifenyylidioli (VIII), jossa Rg on vety. Sama suojaamaton trifenyylidioli saadaan vaihtamalla välituotteen ja reagenssin ryhmät R2 ja Rg keskenään. Veden poisto samoin kun mahdollisen seka-asetaalisuojausryhmän poisto fenyylirenkaasta voidaan suorittaa kuten edellä.
Toisessa menetelmässä "styreenijohdannainen", jolla on kaava
Rr^O^~CH " CH “ (CH2*iijR9 (XIII) jossa R^ on kuten yllä, n^ on 0 - 1 ja R9 on -CHO, -CH2OH, -COOH tai vastaava esteri, hydroaluminoidaan aluraiinihydridipelkisti-mellä, esim. litiumalumiinihydridillä, jolloin syntyy Al-komp-leksi, jonka kaava on r Ί 0 CH— (CH2)ni Θ Li
Rr<OV&H ^ \ / XA1 ^CH-^-R! (XIV) \
(CH2)trCH2 J
jossa R^ on kuten yllä ja n^ on 1-2. Annettaessa sen reagoida bentsofenonijohdannaisen kanssa, jolla on kaava 0 RT<^)-C-(g)-R2 (XV) jossa R2 ja Rg Ovat kuten yllä, syntyy yhdellä reaktiovaiheella trifenyylidiolia (IX).
- 10 - 77839 Käsiteltäessä sitä esim. karboksyylihappoanhydridillä (XVI), jolla on kaava [H(CH2)m-f]2° (XVI) jossa m on 0-4 tai vastaavalla karboksyylihapolla, primäärinen hydroksyyliryhmä esteröityy ja saadaan trifenyylidiolin esteriä, jonka kaava on f3 (O) R1-^Q^-CH——R2 (XVII) «k>n 0
CH2o|j-(cH2)m-H
jossa Rp R2, R3, n ja m ovat kuten yllä. Seuraavaksi esteristä lohkaistaan vettä, esim. karboksyylihappokloridilla, jolloin syntyy trifenyyliesteri, jolla on kaava *3 (O) - ί-(θ^-Β2 <XVIII) (CH2)n : 0
CH20-C-(CH2)m-H
jossa Rp R2, R3, n ja m merkitsevät samaa kuin yllä. Sitten esteriryhmä hydrolysoidaan, jolloin päädytään trifenyylialkeno-liin (XI). Käsiteltäessä trifenyylidiolia (IX), trifenyylisyklo-oksa-alkaania (X) tai suojattua tai suojaamatonta trifenyylidio-lia (Vili), jossa ORg on seka-asetaali, bentsyylioksi tai 77839 hydroksi sopivalla happokatalyytilla 1-5 hiiliatomia sisältävässä karboksyylihapossa päästään niin ikään trifenyyliesteriin (XVIII). Käyttämällä rajumpia olosuhteita tapahtuu samassa yhteydessä myös mahdollisen eetterisidoksen katkeaminen, jolloin päädytään vastaavaan fenoliin. Trifenyyliesteriin (XVIII) päästään myös trifenyylialkenolista (XI) esim. keittämällä tai lämmittämällä sitä 1-5 hiiliatomia sisältävässä karboksyylihapossa.
Vielä toisen menetelmän mukaan eetteri, jolla on kaava JPR10 (O) »l-^ = «xx>
Vh2r4 jossa Rp R2, R^ ja n ovat kuten yllä ja R^q on bentsyyli, debentsyloidaan vastaavaksi fenoliksi eli 4-hydroksifenyyli-difenyylialkeeniksi, jonka kaava on
OH
(O)
Rl-\0Vf - t\OV2 (XX) w (f2)n w ch2r4 jossa Rj, R2» R4 ja n ovat kuten yllä.
Vielä toisessa menetelmässä 4-hydroksifenyyli-difenyylialkeeni (XX) alkyloidaan esim. joko diatsometaanilla tai emäksisissä olosuhteissa alkyylihalidijohdannaisella, jonka kaava on , - 12 - 77839
Ru-hal (XXI) jossa Rjj on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, bentsyyli tai
A
-CHo-CHo-N
N
jossa Rg ja Ry ovat kuten yllä, jolloin syntyy trifenyylialkee-nieetteri, jonka kaava on p*u (O) d!_/q\_C - Wq\-*2 (XXII) <K)„ ^ <Jh2-r4 jossa Rp Ry, R^, Rp ja n ovat kuten yllä.
4-Hydrokeifenyyli-difenyylialkeeni (XX) voidaan alkyloida myös dihaloalkaanilla, jonka kaava on hai CHyCHyhal (XXIII) missä hai ovat halogeenejä, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, jolloin syntyy 4-(haloalkoksi)fenyyli-difenyylialkee-ni, jonka kaava on "l3‘ 77839 p-CH2CH2hal (O) <xxiv) ΐί jossa Rj, R2» r4> n Ja ovat kuten yllä. Annettaessa sen reagoida amiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava HN (XXV) ^R7 jossa R^ ja Ry ovat kuten yllä, saadaan 4-(aminoalkoksi) fenyyli-difenyylialkeenia, jonka kaava on o-ch2ch2n (O) R? »i-<^Oy-j - <xxvi> (CH2^n «2** jossa Rj, R2, R^, Rg, Ry ja n ovat kuten yllä.
; Kaavan (II) mukaisten tyydyttyneiden fenolien valmistus dealky- loinnin avulla sekä niiden alkylointi voidaan suorittaa kuten yllä on kuvattu vastaavien tyydyttymättornien fenolien (I) kohdalla, ks. kaavat XIX-XXVI.
Toisen menetelmän mukaan trifenyylialkenolista (XI) valmistetaan monin eri menetelmin trifenyylihalidi, jonka kaava on - 14 - „ 77839 1*3 (O) = C_<\0)_R2 (XXVII) m2 lal tai esim. sulfonihappokloridilla trifenyylisulfonaatti, jonka kaava on (O) ==%-(Oy*2 (XXVIII) 121 CH2~0_|—Rj2 jossa Rp R2» R3 ja n ovat kuten yllä, hai on halogeeni ja Rj2 on 4-tolyyli. Trifenyylidiolista voidaan valmistaa vastaavalla tavalla joko trifenyylihydroksihalidi, jonka kaava on v (O)
Rx—E—R2 (XXIX) <jtyn CH2-hal ; tai trifenyylihydroksisulfonaatti, jonka kaava on
II
- i5 - 77 8 3 9 p (O) «l-(0^-CH-i-(0)>-R2 (XXX> (ch2)„
O
II
CH,-0-S-Ri o
S
jossa R|, R2» R3» Rj2» n Ja hal ovat kuten yllä. Trifenyylihyd-roksihalidistä (XXIX) ja trifenyylihydroksisulfonaatista (XXX) päästään vettä lohkaisemalla vastaavaan trifenyylihalidiin (XXVII) ja trifenyylisulfonaattiin (XXVIII). Lisäksi trifenyyli-diolista (IX) samoin kuin trifenyylisyklo-oksa-alkaanista (X) päästään myös suoraan yhdellä reaktiovaiheella trifenyylihali-diin (XXVII). Trifenyylikloridi (yhdiste XXVII, jossa hal=Cl) voidaan esimerkiksi valmistaa käsittelemällä trifenyylidiolia (IX) tionyylikloridilla. Halidit (XXVII) voidaan valmistaa myös vastaavista sulfonaateista (XXVIII) tai toisista halideista (XXVII).
Desoksibentsoiini tai desoksibentsoiinijohdannainen (III) voidaan myös alkyloida dihaloalkaanilla, jonka kaava on hal(CH2)nCH2hal (XXXI) jossa n on kuten yllä ja hai ovat halogeenejä, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, jolloin saadaan difenyylioksihalidi, jonka kaava on ^n CH2-hal jossa R^ ja R2 ovat kuten yllä tai seka-asetaali ja hai ja n ·16' 77839 ovat kuten yllä. Sen jälkeen difenyylioksihalidi (XXXII) saatetaan reagoimaan fenyylimagnesiumhalidijohdannaisen (VI) tai vastaavan litiumyhdisteen (VII) kanssa, jolloin saadaan trifenyyli-hydroksihalidi (XXIX), jossa Rj, R2 ja R3 ovat kuten yllä tai seka-asetaali ja hai ja n ovat kuten yllä. Sama difenyyli-hydroksihalidi saadaan vaihtamalla reagenssissä ja lähtöaineessa olevia ryhmiä R2 ja R3 keskenään. Poistamalla mahdollinen seka-asetaalisuojausryhmä fenyylirenkaasta saadaan trifenyylihydrok-sihalidi (XXIX). Yhdistämällä mahdollisen suojausryhmän poisto ja veden lohkaisu voidaan saada kaavan (XXVII) mukainen tri-fenyylihalidi (XXVII) suoraan trifenyylihydroksihalidistä (XXIX), jossa Rj, R2 ja R3 ovat kuten yllä tai seka-asetaali ja hai ja n ovat kuten yllä.
Vielä toisessa menetelmässä desoksibentsoiini tai de soksibentsolin i johdannainen (III) alkyloidaan joko asetaalina tai seka-asetaalina suojatulla haloaldehydillä, jolla on kaava ^/^Rl3 hal-(CH«) -CH (XXXIII) jossa n on kuten yllä sekä R^3 ja Rj4> jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat esim. etyyliryhmiä tai yhdessä 1,3-dioksolaanirenkaan trimetyleeniryhmä, jolloin syntyy suojattu difenyylioksialdehydi, jonka kaava on
Rl~^0/>~{H—(XXXIV) I/0R13
CH
^0R14 '17‘ 77839 jossa Rj ja R2 ovat kuten yllä tai seka-asetaaliryhmä ja R23, Rj4 ja n ovat kuten yllä. Yhdisteen (XXXIV) annetaan reagoida fenyylimagnesiumhalidin (VI) tai vastaavan litiumyhdisteen (VII) kanssa, jolloin päästään suojattuun trifenyylihydroksialdehy-diin, jonka kaava on ©
Rf/QV-CH-cYQVr2 (XXXV) '—' (0H2)n oh '—' ^or13
CH
jossa r2, R2, R3 ovat kuten yllä tai seka-asetaaliryhmä ja R13, r14 ja n ovat kuten yllä.
Vaihtamalla lähtöaineessa (XXXIV) ja reagensseissa (VI tai VII) olevia ryhmiä R2 ja R3 keskenään päästään samaan suojattuun tri-fenyylihydroksialdehydiin (XXXV). Siitä voidaan poistaa suojaus-ryhmä esim. happokatalyytillä veden läsnäollessa. Samanaikaisesti poistuu myös mahdollinen seka-asetaalisuojausryhmä fenyyli-renkaasta. Tällöin päädytään n:n arvosta riippuen joko trifenyy-lihydroksialdehydiin (XXXVIa), sitä vastaavaan sykliseen hemi-asetaaliin (XXXVIb) tai niiden seokseen.
R3 Ro (o) (o) i«o (XXXVIa) (XXXVIb) jossa Rj, R2, R3 ja n ovat kuten yllä.
' 18' 77 8 3 9
Lohkaisemalla vettä yhdisteestä (XXXVIa) tai (XXXVIb) saadaan trifenyylialdehydi, jonka kaava on
Jk3 (O)
Rj-ZQ V-C = C-/(2) Vr2 (XXXVII) 4>Vn
CHO
jossa Rp R2> R3 ja n ovat kuten yllä.
Lohkaisemalla suojatusta trifenyylihydroksialdehydistä (XXXV) vettä syntyy sen sijaan suojattu trifenyylialdehydi, jolla on kaava (O)
Rf~Z O Vp====C-/Q Vr2 (XXXVIII) '-' <CH2)n '-' |^or13
CH
"^r14 jossa Rp R2 ja R3 ovat kuten yllä tai seka-asetaaliryhmä ja Rl3, R14 ja n ovat kuten yllä.
Suojausryhraä poistetaan kuten yllä, jolloin päädytään trifenyylialdehydi in (XXXVII).
Trifenyylialdehydille (XXXVII) voidaan tehdä samanlaiset dealky-lointi- ja alkylointireaktiot kuin mitä yllä esitettiin vastaavalle alkoholille (ks. kaavat XIX - XXVI).
Trifenyylialkeenijohdannainen (I), jossa Rp R2, R3, ja n ovat kuten yllä tai trifenyylialkaanijohdannainen (II), jossa Rp R2, R3, R^, R5 ja n ovat kuten yllä paitsi, että R5 ei ole vety, pelkistetään vedyttämällä trifenyylialkaanijohdannaiseksi, jolla on kaava 7 7 8 3 9 & (xxxix) V-/ (f2>n ^-7 CHj-R^ jossa Rj, R2, R3, R4 ja n ovat kuten yllä.
Trifenyylialkaanijohdannaieta (XXXIX) voidaan muokata samalla tavalla kuin vastaavia trifenyylialkeenijohdannaisia yllä. Muok-kausreaktioista mainittakoon fenyylieettereiden debentsylointi, fenolien alkylointi sekä halidien ja sulfonaattien valmistus.
Trifenyylialkeenijohdannaisten kaksoissidoksen muodostuessa syntyy (Z)- ja (E)-isomeerin seos. Reaktio-olosuhteita sopivasti valitsemalla päästään joko (Z)-isomeerin tai (E)-isomeerin suhteen rikastuneeseen isomeeriseokseen. Reaktio-olosuhteet voidaan valita myös niin, että isomeerejä syntyy yhtä paljon.
Esim. suojatun difenyylioksialkanolin (V) reagoidessa Grignard-reaktiossa fenyylimagnesiumhalidin (VI) kanssa syntyy asymmetri-- sen induktion ansiosta pelkästään joko (RR,SS)- tai (RS,SR)- enantiomeeriparia. Vaihtamalla R2 lähtöaineesta reagenssiin ja R3 reagenssista lähtöaineeseen päädytään päinvastaiseen enantio-meeripariin.
Hydroaluminaatiossa syntyvän alumiinikompleksin (XIV) reagoidessa bentsofenonijohdannaisen (XV) kanssa syntyy yhtä paljon (RR,SS)- ja (RS,SR)-trifenyylidiolia (IX).
Valmistettaessa trifenyylidiolista (IX) trifenyylisyklo-oksa-alkaania syntyy (RR,SS)-parista lähes yksinomaan (RR,SS)-paria ja (RS,SR)-parista (RS,SR)- ja (RR,SS)-parin seos.
“20_ 77839
Valmistettaessa trifenyylialkeenijohdannaisesta (I) trifenyyli-alkaanijohdannaista (II), jossa R5 on H, katalyyttisella vedy-tyksellä syntyy (Z)-isomeerista (RR,SS)-enantiomeeripari ja (E)-isomeerista (RS,SR)-enantiomeeripari.
Alkyloitaessa fenoleja päästään yleensä puhtaasta isomeeristä tai enantiomeeriparista vastaavaan puhtaaseen isomeeriin tai enatiomeeripariin, joskin alkyloinnin aikana saattaa tapahtua lievää isomeroitumista aina tapauksesta ja käytetyistä olosuhteista riippuen. Seoksista syntyy luonnollisestikin vastaava seos.
Muokattaessa aikaani- tai alkeeniketjun päässä olevaa funktionaalista ryhmää päästään useimmiten puhtaasta isomeeristä tai enantiomeeriparista vastaavaan puhtaaseen isomeeriin tai enantiomeer ipar iin. Seoksista syntyy luonnollisestikin vastaava seos.
Puhtaat (Z)- ja (E)-isomeerit samoin kuin puhtaat (RR,SS)- ja (RS,SR)-enantiomeeriparit voidaan eristää isomeeriseoksesta joko fraktiokiteytyksellä, fr aktioliuotuksella, kromatografisesti tai käyttämällä niiden yhdistelmää. Amiinien puhtaat (Z)- ja (E)-isomeerit samoin kuin (RR,SS)- ja (RS,SR)-enantiomeeriparit voidaan eristää isomeeriseoksesta sekä silloin, kun ne ovat vapaina emäksinä että silloin kun ne ovat suoloina ja fenoleilla vastaavasti sekä silloin kun ne ovat vapaina "happoina" että silloin kun ne ovat suoloina.
Amiineista valmistetaan vastaava suola saattamalla ne reagoimaan joko orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, kuten sitruuna-hapon tai suolahapon kanssa. Kvaternaariset ammoniumsuolat valmistetaan amiineista antamalla niiden reagoida alkyloivien aineiden, kuten metyylijodidin tai bentsyylikloridin kanssa.
'21' 77839
Fenoleista valmistetaan suola saattamalla ne reagoimaan epäorgaanisten emästen, kuten natriumhydroksidin kanssa. Lisäksi fenoleista voidaan valmistaa bentsoehapon esteri saattamalla ne reagoimaan vastaavan hapon, happokloridin tai happoanhydridin kanssa.
Kaavan (I) ja (II) mukaisilla yhdisteillä, sekä niiden myrkyttömillä, farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla ja esterillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia kuten estrogeeninen, antiestrogeeninen, progestiininen aktiviteetti ja antituumori-vaikutus.
Kaavan (I) tai (II) mukaiset isomeeriset yhdisteet samoin kuin niiden myrkyttömät, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat tai esterit tai niiden seokset voidaan antaa parenteraalieesti, intravenoörisesti tai oraalisesti. Tyypillisesti tehokas määrä johdannaista yhdistetään sopivalla farmaseuttisesti hyväksyttävällä kantaja-aineella. Käsitteellä "tehokas määrä" ymmärretään ne määrät, joilla saavutetaan toivottu teho ilman haitallisia sivuvaikutuksia. Tarkka määrä, jota on käytettävä yksittäisissä tapauksissa on riippuvainen monista tekijöistä kuten annostelu-muodosta, imettäväistyypistä, sairaudesta, jota vastaan yhdiste annetaan jne. sekä tietenkin johdannaisen rakenteesta.
Käytettävä farmaseuttinen kantaja-aine voi olla kiinteä tai nes-.. . temäinen, ja se voidaan valita annostusmuodosta riippuen. Siten kiinteänä kantaja-aineena voidaan käyttää esimerkiksi laktoosia, sukroosia, gelatiinia ja agaria, ja nestemäisenä esimerkiksi vettä, siirappia, maapähkinäölyjä ja oliiviöljyä. Johdannaisen ja kantaja-aineen yhdistäminen voi tapahtua monessa muodossa, kuten tabletti-, kapseli-, suppositorio-, liuos-, emulsio- ja pulverimuodossa.
Estrogeenireseptoriaffiniteetti määritettiin tutkimalla molekyylien kykyä kilpailla ^H-merkatulla 17-|3-estradiolin kanssa rotan kohtusytosolipreparaatissa. Inkubaation jälkeen erotettiin re-• · septoreihin sidotut ja niihin sitoutumattomat ligandit tunnetul- 77839 la dekstraaniaktiivihiilimenetelmällä. (Korenman, S.G.: "Com parative binding affinity of estrogens and its relation to estrogenic potency". Steroids 13:163 - 177, 1969).
Estrogeeni-/antiestrogeeni- (progesteroni-/antiprogesteroni-) vaikutus määritettiin in vivo seuraavasti:
Molekyylien estrogeeninen teho määritettiin antamalla sesamöl-jyyn suspendoidut aineet ihon alle 21 vuorokauden ikäisille in-fertiileille naarashiirille kolmena päivänä peräkkäin. Hiiret tapettiin neljäntenä päivänä ja niiden kohtu punnittiin. Estra-dioli (positiivinen kontrolli) lisäsi kohdun painoa. Painot korreloivat yhdisteiden estrogeenivaikutuksen kanssa.
Yhdisteiden antiestrogeenivaikutus mitattiin samalla tavoin in-fertiileillä hiirillä. Tässä tapauksessa tutkittiin yhdisteiden kykyä inhiboida estradiol in indusoimaa kohdun painon lisäystä.
Progestiini- ja antiprogestiinivaikutus tutkittiin samalla tavoin kuin estrogeeni- ja antiestrogeenivaikutus. Kontrollina käytettiin medroksiprogesteroniasetaattia, joka vähensi kohdun painoa.
Antituumorivaikutus tutkittiin in vitro seuraavasti: MCF-7 solui injän kasvu (ihmisen mamma-adenokarsinoma, tunnetusti estrogeeniriippuvainen) arvioitiin estradiolin, medroksiproges-teroniasetaatin tai tutkittavien yhdisteiden läsnäollessa tai ilman niiden läsnäoloa. Tutkittiin myös yhdisteiden ja estradiolin samoin kuin yhdisteiden ja medroksiprogesteronin kombinaatioita. Elävien solujen määrä 4 h:n, 24 h:n ja 48 h:n inkubaation jälkeen määritettiin bioluminenssimenetelmällä (solun sisäisen ATP:n mittaus).
Antituumorivaikutus tutkittiin in vivo käyttämällä rotalle DMBA:lla indusoituja mamma-adenokarsinomia, siirrettäviä mamma-
II
'23~ 77839 ja munasarja-adenokarsinomia sekä siirrettäviä prostata suomu-soi ukarsinomia seuraavasti:
Marana-adenokarsinomat indusoitiin DMBA:lla 35 - 40 vuorokauden ikäisille Sprague-Dawley naarasrotille. Käsittely tutkittavilla yhdisteillä aloitettiin sen jälkeen, kun palpoitavissa olevia tuumoreita oli syntynyt. Tuumorien koko ja lukumäärä määritettiin kaksi kertaa viikossa. Kontrolliryhmän eläimet saivat vastaavaa liuotinta ja tuumorien kokoja verrattiin testiryhmiin.
Yhdisteiden teho muita tuumoreita vastaan tutkittiin antamalla niitä letkun avulla mahaan eläimille, joihin oli istutettu siirrettävä kohtusarkooma (hiiri) tai prostatasyöpä (rotta).
Yhdisteet annettiin päivittäin tai 2 kertaa viikossa. Käytettiin NMRI hiiriä (noin 20 g:n naarashiiriä) ja Fischer 344 rottia (noin 200 g:n uroshiiriä). Positiivisena kontrollina käytettiin estramustiinifosfaattia.
Siirrettäviä rotan marana-adenokarsinomia kehitettiin istuttamalla DMBA-indusoitujen karsinomien paloja terveiden fertiilien naarasrottien ihon alle. Malignit tuumorit valittiin transplan-toitavaksi. Muut siirrettävät tuumorit istutettiin pestynä solususpensiona (10^ solua/eläin) ihon alle.
Keksinnönmukaisilla yhdisteillä oli hyvä affiniteetti estrogee-nireseptoreihin dekstr aani-aktiivihiilimenetelmällä mitattuna. Taulukossa 1 olevat tulokset selitetään seuraavasti: - 24 - 77839
Taulukko 1: affiniteetti yhdisteen konsentraatio, jolla saavutetaan 50 %:n kilpailu (inhibitio) ^H-estradiolin kanssa (IC-50) +++ 10”^M ( inhibitio)-10“^M (heikko affiniteetti) ++ 10_5M (inhibitio)-10”6M ( ) + 10~^M (inhibitio)-10”^M ( ) ± 10~^M ei mitään selvää inhibit iota
Esimerkkejä kaavan (I) ja (II) mukaisista yhdisteistä, joilla on estrogeeninen reseptoriaffiniteetti
Tutkittu yhdiste nro nimi affiniteetti 1. 1,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyli)-butan- ++ 1,4-dioli, (RR,SS)-enantiomeeripari 2. 2,3-difenyyli-2-(4-hydroksifenyyli)tetrahydro- +++ furaani, (RR,SS)-enantiomeeripari 3. 1,2-difenyyli-l-(4-metoksifenyyli)-l-buten-4- ++ oli 4. 1,2-difenyyli-l-[4-[2-(N,Ν-dimetyyliamino)- ++ etoksi]fenyyli]-l-buten-4-oli , (Z)-isomeeri 5. 2,3-difenyyli-2-(4-hydroksifenyyli)tetrahydro- +++ pyraani, (RR,SS)-enantiomeeripari 6. 1,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyli)-l-penten- ++(+) 5-oli, (Z,E)-isomeerit 7. 4-kloori-l,2-difenyyli-l-[4-[2-(N,N-dimetyyli- +++ amino)etoksi]fenyyli]-1-buteeni, (Z)-isomeeri 8. 1-fenyyli-l,2-bis(4-hydroksifenyyli)butan-l,4- ++ dioli 9. 2-fenyyli-2,3-bis(4-hydroksifenyyli)tetrahyd- +++ rofuraani 77839 10. 1,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyli)-l-buten-4- +++ oli, (E)-isomeeri 11. 1,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyli)-l-buten-4- ++ oli, (Z)-isomeeri 12. 1,2-difenyyli-l-[4-[2-(N,N-dimetyyliamino)- + etoksi]fenyyli]-l-buten-4-oli, (E)-isomeeri 13. 4-bromi-l,2-difenyyli-l-[4-[2-(N,N-dimetyyli- +++ amino)etoksi]fenyyli]-l-buteeni, (Z)-isoraeeri 14. 4-kloori-l,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyli)- +++ butaani, (RR,SS)-enantiomeeripari 15. 4-kloori-l,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyl)-l- ++ buteeni, (Z)-isomeeri 16. 2,3-difenyyli-2-[4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etok8i]- + fenyyli]tetrahydrofuraani, (RR,SS)-enantiomeeri-pari 17. 1,2-difenyyli-1-[4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]- + fenyyli]butan-1,4-dioli, (RR,SS)-enantiomeeripari 18. 4-kloori-l,2-difenyyli-l-[4-[2-(N,N-dimetyyli- + amino)etoksi]fenyyli]-l-buteeni, (E)-isomeeri 19. 4-kloori-l,2-difenyyli-l-[4-[2-(N-metyyliamino)- ++ etoksi]-fenyyli]-1-buteeni, (Z)-isomeeri
Kaavan (1) ja (II) mukaisten yhdisteiden estrogeenivaikutus mitattuna niiden kyvyllä lisätä infertiilien hiirien kohdun painoa, oli aina paljon alempi kuin positiivisen kontrollin, estra-diolin. Yhdisteillä 5, 7, 13 ja 14 havaittiin estrogeenivaikutus vasta suuremmilla tutkituilla annoksilla. Annoksella 5 mg/kg yhdisteen 5 teho oli 41 % pienempi kuin estradiolin vaikutus annoksella 0.05 mg/kg. Yhdisteiden 7, 13 ja 14 vastaava luku oli noin 50 X. Yhdisteillä 4 ja 11 sekä yhdisteillä 2, 16 ja 17 ei ollut mitään omaa estrogeenivaikutusta annoksilla 5 mg/kg:aan saakka.
Yhdisteillä 4, 7, 11, 13, 14 ja 15 oli antiestrogeeninen vaikutus mitattuna niiden kyvyllä inhiboida estradioli-indusoitua infertiilien hiirien kohdun painon kasvua. Yhdisteet 4 ja 7 aiheuttivat annoksella 0.5 mg/kg ja yhdisteet 11, 13, 14 ja 15 - 26 - 77839 annoksella 5 mg/kg 12 %:n, 27 %:n, 31 %:n, 25 %:n, 20 %:n ja 25 %:n estradioli-indusoidun vaikutuksen inhibition hiirien kohdussa.
Yhdisteiden progestiininen vaikutus määritettiin yllä kuvatulla tavalla. Medroksiprogesteroniasetaatti, positiivinen kontrolli, aiheutti 40 %:n vähennyken infertiilien hiirien kohdun painossa. Yhdisteen 2 vaikutusta voidaan pitää johtuvana ainoastaan sen progestiinisesta tehosta. Sillä ei ollut omaa antiestrogee-nista eikä estrogeenista vaikutusta annoksilla 5 mg/kg:aan saakka. Annoksella 0.05 mg/kg hiiren kohdun paino laski 50 %:lla, ja synergistinen teho medroksiprogesteronin kanssa oli havaittavissa.
Yhdisteet 4 ja 11 annettuina yksin aiheuttivat 38 %:n ja 56 %:n hiiren kohdun painovähennyksen. Näitä tuloksia voidaan osittain pitää yhdisteiden antiestrogeenisten vaikutusten seurauksena. Yhdisteellä 11 havaittiin synergistinen teho medroksiprogesteronin kanssa ja yhdiste 4 antoi lievän inhibition; kuitenkin h»* valttiin 17 %:n kohdun painovähennys. Kaavan (II) mukaisella yhdisteellä 5 ei ollut mitään antiestrogeenista vaikutusta, ja vähensi kohdun painon 34 %:lla (0.05 mg/kg) sen progestiinisen vaikutuksen ansiosta. Tällä annoksella ei saatu mitään inhibiti-ota medroksiprogesteronilla. Suuremmilla annoksilla lievä estro-geenivaikutus tuli kuitenkin näkyviin. Tämä vaikutus voitti medroksiprogesteronin. Saatiin lievä kohdun painolisäys. Yhdisteel-• lä 7 havaittiin antiestrogeenisen ja estrogeenisen tehon lisäksi progestiininen teho, ja sen todettiin aiheuttavan lievän medroksiprogesteronin inhibitiota alimmalla tutkitulla annoksella.
Taulukoissa 2A ja 2B ilmenee yhteenveto eräiden yhdisteiden estrogeeni-/antiestrogeenivaikutuksesta ja progestiinivaikutuk-sesta. Prosenttiluvut tarkoittavat hiiren kohdun painon 1isäystä/vähennystä.
·27' 77839
Taulukko 2Α: Yhteenveto eräiden yhdisteiden estrogeeni-/anti- estrogeenivaikutuksesta ja progestiinivaikutuksesta e 0)
CM M
•H C
c <u c i S
0) C G <u e o c ψ «H Q) Q) Qi
60 d J3 bC S'? μ .C
o -μ :<o o -1-1 :«o μ -μ > μ .-h m .o >
μ μ μ ro -H
M <n c MC .CC
h 0) Φ ·· Oi G G G
f—( -H bO M -H Φ 0) -H ä-i
μ O AJ C X
c μ vo c -μ .h o cd O- un MC> 0) <f c
c 0) I II
0) G G I G μ aj e -i-ι ai -h .. oi c •H c 1 .C X »-« > o c ·η o :« c ·* φ -μ μ g > -μ -i m
0) μ μ 0) —c <0 C
bCM M C C OCC-i-l
0 01 0) -H Λ O d 3 -H
I-» μ bO -μ C ä-S ^-hojaj^ μ Ο μ OI M -μ μ .C μ -μ m μ d <u r— >- oi-Hidolo ojo- «bocNC ,c ,ο > μ μ 1 o •μ Μ -μ
cc -μ ι " JL
•μ s-s m μ x x > μ ►> 0) d ---1 M«ic e -μ .c e m 0) CO C o e ·· in in bo o) m :«o -μ ·μ »·« e
ocx x μ G
μ 0) ;cd -μ -μ -μ -μ -ί β) o-c> o)0).o o) en χ I I Μ •μ -μ c -μ ι ο
α) μ c 0) d C
O 0) M 0) 0) c μ bco)»-s to k jrd-μ c o bo o o :« e -μ μ O .μ M μ -μ M ·μ>3.μ 0) μ μ ro ίη μ cn in μ μ-μ μ mo-c m c q -μ e « o Μ«ί 0) CC 0)CC .2 ,ο · «d μ •μ -μ - ο) 0) -μ 0) 0) -μ 6-ί μ μ
Ό μ C C .C i-t G X -μ X »μ C
χ c o) -μ :<e e ·μ :*J ο> e ι-- α> ο >-ι cddc> cd C > .C -μ —< > .2
M M
G Sn 0) c cc CC 0) c
• μ 0) cd C 0) C
C .c -μ ι -μ Λ «β -μ •μ ;cd bo -μ μ :« C -μ ·μ> μχ μ μ > 9 ,-η μ 0) C -μ 3 μ -μ m c C'H be μ c μ ο CS0)·· >·. ο μ 3 · «d μ to μ Μ:«·μ οι .2 s-? μ μ
ο Μ μ C -μ *μ C
μ Ο .μ -μ .μ in cd m 0) O
O- un 0)0),0 m > un > λ!
M
0) Ό to
-n bO O M
C 00 O · M
•μ Jd O O C
r-l —. O- w Cd O 60 -μ a: c -μ B m c
μ -o cd jd -μ --N
μ o cd un w o C bC
0) ·μ μ o w μ o jd cm μ · C ό μ 'n, CJd MO<0 010)60
< in 0)w^d S μ B
- 28 - 77 8 3 9
Taulukko 2B: Yhteenveto eräiden yhdisteiden estrogeeni-/anti-estrogeenivaikutuksesta co c . e SS CO I OI <0
« in O JS 4J
e :« μ :« co •H CD 4-1 > 3 e ·.-· co u CO <U <-< «Cc 3 .—i CD -H O) ..
OO G 4-i C Ä-ί -H
O C ”-· «o ^ M «Co > 4-1 « -4 CO O ·Η CU ·<-> «CS «M «
C co I II
«in C I C μ *-> c :« « -ri .· oi c •h co ι x x 3-* > q c ·ι-ι o :<o c >*
« i-4 μ C > -Hsl-CO
en « 4-i « -h Sn « e -h M C co C C QCC'<-< O « *1-1 Ä O C 9 ·Η μ ·μ C 4-« -r4 « 4-1 ,-4 4-1 4-1« CO -.-4 -U .C 4_> ,—> en o c 4) un ►. « ·μ :« «o «m « M es C ,e jo > μ μ c o « 14 C 4-1
•H CO
CC « C C CO
« ·!-!«··>·, « 6^ 4j e s-* e
M co C ·!- C
On O O in « C o 41 u m ;« « —. x 4-1 CO *r4 « :« CO «H « 00 > « i-l
CO
>1
C CO 1C
« in « c o c ;co « «
i-ι -H co 00 X
c c ·η o :« «1-1 M > « m « 4-i
4-1 rt 00 C CO C
co O « C
•H h N ·γ4 « *4
Ό 4-1 4-1 C
X co o G •’c un >4 «es « C es
CO
>N
C CO 1C
«in « C
c :« « «
•H CO 00 X
c ·η o :« « r-C l-ι > -O « 4-1 -4 00 C CO c o « c
μ *4 ·ι-4 « K
4-1 4-1 e CO O C ·Η o «un « C es co « NO «
✓n 00 O CO
e oo o · co
h j<! μ O C
f—c \ Cl '— « O 00 -H A!
3 -I-l B CO C
4-j Ό « je ·μ
4-1 c « un 10 o C M
«μ μ o in μ o C CO 4J . C Ό μ V.
C JS co o cd ««00
·« >N « v-4 JS B ni B
- » - 77 8 3 9
Yhdisteiden antituumorivaikutus testattiin in vitro MCF-7 ihmis-manma-adenokarsinoman solulinjaa vastaan ja in vivo rotalle DMBA:lla indusoituja mamma-adenokarsinoinia, rotan munasarjakar-sinomaa, rotan prostatakarsinomaa ja hiiren kohtuearkkoomaa vastaan.
Taulukossa 3 ilmenee muutamien yhdisteiden antituumorinen vaikutus. Tulokset on ilmoitettu seuraavasti: vaikutus IC^q = pitoisuus, jolla yhdiste aihe uttaa 50 %:n inhibition solun kasvussa
+++ 10-6 - 5 x 10-6 M
++ 5 x 10"6 - 10"5 M
+ 10-5 - 5 x 10"5 M
5 x 10-5 M
Taulukko 3: Muutamien keksinnönmukaisten yhdisteiden aiheuttama antituumoriaktiviteetti MCF-7 solulinjaa vastaan
Tutkittu yhdiste Antituumoriaktiviteetti 4 +++ 5 +++ 7 +++ 12 +++ 13 +++ 2 ++ 14 ++ 15 ++ 16 ++ 6, (E)-isomeeri ++ 19 +++
Kuten havaitaan tutkitut yhdisteet olivat hyvin tehokkaita in vitro MCF-7 mammasoluja vastaan ja nostamalla pitoisuutta saatiin jokaisella yhdisteellä soluiinjan kuolema.
- 3° - 778 39
Yhdisteiden 4 ja 7 antituumorivaikutus in vivo DMBA:lla indusoituja mammakarsinomia vastaan rotilla oli tutkittu. Annoksella 10 mg/kg yhdiste 4 pienensi tuumoreiden kasvunopeutta kahdeksasosaan verrattuna kontrolliin. Yhdisteellä 7 antituumoritehoa havaittiin annosalueella 1.0 - 30 mg/kg. Korkeimmalla tutkitulla annoksella havaittiin tuumoreiden kasvun pysähtyvän (taulukko 4).
Taulukko 4: DMBA-indusoitujen tuumoreiden koko ja kasvu yhdis teellä 7 suoritetun hoidon aikana verrattuna kontrolliin.
Kontrolli Yhdiste 7 30 mg/kg
Hoitopäivä tuumorin kasvu tuumorin kasvu koko koko 1. 3.914 0 1.5188 0 3. 4.716 0.803 1.6739 0.1551 7. 8.509 4.596 1.3070 -0.2118 9. 11.622 7.708 1.0474 -0.4714 14. 16.176 12.262 0.1179 -0.5392 17. 17.473 12.826 0.0820 -0.5752 21. 22.695 18.049 0.0721 -0.5851 25. 29.542 24.896 0.0891 -0.5682 28. 35.115 30.469 0.09316 -0.5640 35. 32.803 28.156 0.1193 -0.5379
Koko tarkoittaa tuumorin leveys x korkeus. Kasvu on ilmaistu ko. hoitopäivänä vallitsevan tuumorikoon ja ensimmäisen hoitopäivän vallitsevan tuumorikoon erotuksena.
Yhdisteen 7 vaikutus rotan munasarjakarsinomaa ja hiiren kohtu-sarkoomaa vastaan on tutkittu aikaisemmin kuvatulla tavalla. Kahden viikon hoidon jälkeen annoksella 100 mg/kg oli kohtusar-kooman koko 30 % pienempi kuin kontrollin, ja 10 päivän hoidon jälkeen annoksella 5 mg/kg oli rotan munasarjakarsinoma 20 % pienempi kuin kontrollin.
·31' 77839
Yhdisteillä 2, 12 ja 13 havaittiin myös antituumoritehoa DMBA-indusoitua mammakarsinomaa vastaan. Teho oli heikompi kuin yhdisteellä 7.
Yhdisteen 2 vaikutus siirrettävää prostatakarsinomaa vastaan tutkittiin yllä kuvatulla tavalla. 12 päivän hoidon jälkeen yhdisteellä 2 (1 mg/kg) tuumorin koko oli 29 % pienempi kuin kontrollin.
Tutkittujen yhdisteiden akuuttinen toksisuus, LD^q p.o. hiirillä, vaihteli 1000-3200 mg/kg. Kliininen annos oraalisesti annettuna on n. 10-200 mg päivää kohti aikuisille henkilöille.
^H-NMR-spektrit on otettu Perkin Elmer R24-A tai Bruker WP80DS-laitteella käyttäen TMS sisäisenä referenssinä (kemialliset siirtymät S , ppm). Kirjaimin s, d, t ja m on ilmoitettu, onko kysymyksessä singletti, dubletti, tripletti vai multipletti. Samaan yhteyteen on niin ikään merkitty vetyatomien lukumäärä. Massaspektrit otettiin kratos MS 80 RF-laitteella "direct inlet" -systeemiä käyttäen. Ionisatiopotentiaali oli 70eV.
Esimerkki 1 4-{(tetrahydropyran-2-yyli)oksi]-l,2-difenyylibutan-l-oni
Seosta sisältäen 19.6 g desoksibentsoiinia, 20.9 g tetrahydro-pyran-2-yyli-eetterisuojattua bromietanolia, 1.0 g TEBACra ja 50 ml 48 %:sta natriumhydroksidia sekoitetaan 75°C:n lämpötilassa 2 h. Lisätään vettä, jonka jälkeen tuote uutetaan tolueeniin. To-lueeniliuos pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Lopuksi liuotin haihdutetaan pois. Saanto on kvantitatiivinen, mutta öljymäinen tuote sisältää noin 20 % 0-alkylaatiotuotetta.
-32' 77839
Esimerkki 2 a) 4-[ (tetrahydropyran-2-yyli)oksi]-l,1,2-trifenyylibutan-1-oli
Ensiksi valmistetaan Grignard-kompleksi kuivissa olosuhteissa 3.6 g:sta magnesiumlastuja 23 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja 23.6 g:sta bromibentseeniä 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Sitten Esimerkissä 1 saatu haihdutusjäännös 75 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania lisätään. Reaktioseosta refluksoidaan 2 h. Jäähtynyt seos kaadetaan kylläiseen anmoniumkloridiliuok-seen. Ravistelun jälkeen orgaaninen kerros otetaan talteen. Uutto toistetaan eetterillä. Orgaaniset liuokset yhdistetään ja kuivataan natriurasulfaatilla. Lopuksi liuotin haihdutetaan pois.
b) 1,1,2-trifenyylibutan-1,4-dioli
Vaiheessa a) lopputuotteena saatu haihdutusjäännös liuotetaan seokseen sisältäen 400 ml absoluuttista etanolia, 10 g väkevää rikkihappoa ja 75 ml vettä. Seosta sekoitetaan 2 h huoneen lämpötilassa. Liuos neutraloidaan 2M natriumhydroksidillä, jonka jälkeen etanoli haihdutetaan pois. Jäännökseen lisätään vettä. Sitten tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiliuos kuivataan natriumsulfaatilla, ja liuotin haihdutetaan pois. Uudelleenkiteytys suoritetaan tolueenista. Saanto on 16.5 g (52 % desoksibentsoiinista laskettuna) ja sp. 185 - 7*C.
^-NMR-spektri (CD3OD): £2,06 (2H, q) , 3,33 (2H, t) , 3,92 (1H, t), 4,76 (2H, s), 6,85 - 7,45 (13H, m), 7,68 (2H, dd).
c) 2,2,3-trifenyylitetrahydrofuraani
Ensiksi liuotetaan 31.8 g 1,1,2-trifenyylibutan-1,4-diolia seokseen sisältäen 400 ml abs. etanolia, 10 ml väkevää rikki *33' 77839 happoa ja 75 ml vettä. Seosta sekoitetaan 3 h lämpötilan ollessa 45°C. Liuos neutraloidaan 2M natriumhydroksidilla, jonka jälkeen etanoli haihdutetaan pois. Jäännökseen lisätään vettä. Sitten tuote uutetaan tolueeniin. Tolueeniliuos kuivataan nat-riumsulfaatilla, ja liuotin haihdutetaan pois. Uudelleenkitey-tys suoritetaan etanolista. Tuotteen saanto on 26.4 g (88 X) ja sp. 112 - 3®C.
^-NMR- spektri (CDCI3): £l,90 - 2,60 (2H, m), 3,85 - 4,55 (3H, m), 6,90 - 7,45 (13H, m), 7,63 (2H, dd).
Esimerkki 3 a) 4-asetoksi-l,1,2-trifenyyli-l-buteeni
Ensiksi liuotetaan 30.0 g 2,2,3-trifenyylitetrahydrofuraania 125 ml:aan etikkahappoa, jonka jälkeen lisätään 25 ml 40 %:sta bromivety-etikkahappoa. Seosta sekoitetaan 1 h 75®C:n lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan pois ja lisätään IM natriumkarbonaattia ylimäärin. Tuote uutetaan tolueeniin. Tolueeniliuos kuivataan natriumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois. Uudelleenkiteytys suoritetaan vesipitoisesta metano-lista. Tuotteen saanto on 28.7 g (84 %) ja sp. 81 - 3°C.
^-NMR-spektri (CDCI3): Sl,82 (3H, s), 2,78 (2H, t) , 4,02 (2H, t), 6, 85 (5H, s), 7,02 (5H, s), 7,21 (5H, s).
MS: m/z 342 (M+,5), 282 (64), 205 (28), 191 (100), 167 (27), 91 (70) b) 1,1,2-trifenyyli-l-buten-4-oli
Liuotetaan 34.2 g 4-asetoksi-1,1,2-trifenyyli-l-buteenia 200 ml:aan 94 %:sta etanolia ja lisätään 20 ml vettä ja 45 ml ·34' 77839 20 %:sta natriumhydroksidia. Seosta refluksoidaan 1 h. Liuos neutraloidaan 2M kloorivetyhapolla, jonka jälkeen etanoli haihdutetaan pois. Jäännökseen lisätään vettä. Tuote uutetaan etyyliasetaattiin, etyyliasetaattiliuos kuivataan natriumsulfaatil-la ja liuotin haihdutetaan pois. Uudelleenkiteytys suoritetaan veden ja metanolin seoksesta. Saanto on 23.7 g (79 %) ja sp. 117 - 9*C.
^-NMR-spektri (CDCI3): ^1,34 (1H, s), 2,73 (2H, t), 3,05 (2H, t), 6,90 (5H, s), 7,11 (5H, s), 7,25 (5H, s) c) 4-tosyylioksi-l,1,2-trifenyyli-l-buteeni
Reaktio suoritetaan kuivissa olosuhteissa. Liuotetaan 30.0 g 1,1,2-trifenyyli-l-buten-4-oli 100 ml:aan kuivaa pyridiiniä. Seosta sekoittaen ja jäähauteella jäähdyttäen lisätään tipoit-tain 57.0 g 4-tolueenisulfonihappokloridia liuotettuna 50 ml:aan kuivaa pyridiiniä. Sitten seosta sekoitataan 6 h lämpötilan ollessa 0"C. Lisätään 250 ml jääkylmää vettä ja sen jälkeen 750 ml kylmää 2M kloorivetyhappoa. Syntynyt sakka suodatetaan talteen ja pestään vedellä. Lopuksi tuote kiteytetään etanolista. Saanto on 36.8 g (81 X) ja sp. 137 -9 *C.
1H-NMR-spektri (CDCI3): £2,32 (3H, s), 2,77 (2H, t), 3,92 (2H, t), 6,86 (5H, s), 6,98 (5H, s), 7,16 (2H, d), 7,21 (5H, s), 7,60 (2H, d).
Esimerkki 4 4-[(tetrahydropyran-2-yyli)okei]-2-fenyyli-l-(4-metoksifenyyli)-butan-l-oni -35‘ 77839
Yhdiste valmistetaan 22.6 g:sta 4-metoksidesoksibentsoiinista ja 20.9 g:sta tetrahydropyran-2-yylieetterisuojattua bromoetanolia esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 5 a) 4-[(tetrahydropyran-2-yyli)oksi]-l,2-difenyyli-l-(4-metok-sifenyyli)butan-l-oli, (RR,SS ja RS,SR) (RR,SS)-isomeerit valmistetaan esimerkissä 1 saadusta haihdutus jäännöksestä ja 28.1 g:sta 4-bromianisolia esimerkissä 2a kuvatulla menetelmällä.
(RS,SR)-isomeerit valmistetaan esimerkissä 4 saadusta haihdutus jäännöksestä ja 23.6 g:sta bromibentseenistä samalla tavoin kuin vastaavat (RR,SS)-isomeerit.
b) 1,2-difenyyli-l-(4-metoksifenyyli)butan-l,4-diol (RR,SS ja RS,SR) (RR,SS)-ieomeerit valmistetaan vaiheessa a) saaduista (RR,SS)-isomeerien haihdutusjäännöksestä. Käytetään esimerkissä 2b kuvattua menetelmää. Tuote uudelleenkiteytetään tolueensta. Saanto on 13.9 g (40 % desoksibentsoiinista laskettuna) ja sp. 124 - 6°C.
^-NMR-spektri (CD3OD): £2,06, (2H, q) , 3,32 (2H, t) , 3,77 (3H, s), 3,84 (1H, dd), 4,78 (2H, s), 6,80 - 7,25 (12H, m), 7,56 (2H, d).
(RS,SR)-isomeerit valmistetaan vaiheessa a) saadusta (RS,SR)-isomeerien haihdutusjäännöksestä samalla tavoin kuin (RR,SS)-isomeerien kohdalla yllä. Tuote uudelleenkiteytetään tolueenis-ta. Saanto on 16.0 g (46 % 4-metoksidesoksibentsoiinista laskettuna) ja sp. 172 - 4ÖC.
- 36 - 77839 ^-NMR-spektri (CD3OD): ^2,03 (2H, q) , 3,32 (2H, t), 3,63 (3H, s), 3,86 (1H, t), 4,75 (2H, s), 6,54 (2H, d), 6,95 - 7,45 (10H, m), 7,65 (2H, dd).
c) 2,3-difenyyli-2-(4-metoksifenyyli)tetrahydrofuraani (RR.SS ja RS,SR) (RR,SS)-isomeerit valmistetaan vaiheessa a) saadusta (RR,SS)-isomeerien haihdutusjäännöksestä. Käytetään esimerkissä 2c kuvattua menetelmää. Tuote uudelleenkiteytetään isopropanolis-ta. Saanto on 16.2 g (49 % desoksibentsoiinista laskettuna) ja sp. on 116 - 8°C.
^H-NMR-spektri (CDCI3): ^1,90 - 2,60 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3.80 - 4,50 (3H, m), 6,85 (2H, d), 7,02 (10H, s), 7,52 (2H, d).
MS: m/z 330 (M+,13), 212 (85), 135 (87), 118 (93), 117 (100), 100 (44), 91 (42), 77 (50) (RS,SR)-isomeerit valmistetaan 34.8 g:sta (RS,SR)-1,2-difenyy-li-l-(4-metokeifenyyli)-butan-l,4-diolia samalla tavoin kuin (RR,SS)-isomeerit yllä, jolloin saadaan (RS,SR)- ja (RR,SS)-isomeerien seos.
Haihdutusjäännös uudelleenkiteytetään isopropanolista. Sakka koostuen (RR,SS)-isomeereistä poistetaan suodattamalla. Emä-liuos haihdutetaan pois ja haihdutusjäännös uudelleenkiteyte-tään metanolista. Tuotteen saanto on 4.6 g (14 %) ja sp. 74 -6 *C.
1H-NMR-s pe kt r i (CDCI3): Sl,95 - 2,60 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3.80 - 4,55 (3H, m), 6,54 (2H, d), 6,90 - 7,45 (10H, m), 7,59 (2H, dd).
77839
Esimerkki 6 a) 1,2-difenyyli-l-(4-metoksifenyyli)“l~buten-4-oli (Z Ja *) (Z)-isomeeri: (Z)-l,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyli)-l-buten- 4-oli (ks. esim. 13a) liuotetaan metanoliin, jonka jälkeen lisätään ylimäärin diatsometaania. Kun reaktio on mennyt loppuun haihdutetaan liuotin pois. Uudelleenkiteytys suoritetaan petrolieetteristä. Saanto on melkein kvantitatiivinen ja sp. 121 - 3eC.
^-NMR-spektri (CDCI3): £>1,28 (1H, s), 2,73 (2H, t), 3,57 (2H, t), 3,65 (3H, s), 6,53 (2H, d), 6,80 (2H, d), 7,15 (5H, s), 7,29 (5H, s).
MS: m/z 330 (m+,79), 299 (100), 221 (46), 191 (70), 121 (46), 91 (60) (E)-isomeeri: Tuote valmistetaan (E)—1,2-difenyyli-l-(4-hydrok-sifenyyli)-l-buten-4-olista (ks. esim. 13a) samalla tavoin kuin vastaava (Z)-isomeeri. Sp. 107 - 10eC.
^-NMR-spektri (CDCI3): £l,3l (1H, s), 2,80 (2H, t), 3,61 (2H, t) , 3,81 (3H, s), 6,80 - 7,35 (14H, m).
(Z,E)-isomeeriseos: Reaktio suoritetaan kuivissa olosuhteissa.
Liuotetaan 34.8 g 1,2-difenyyli-l-(4-metoksifenyyli)butan-l,4-diolia 200 ml:aan etikkahappoanhydridiä. Sitten lisätään 30 ml asetyylikioridia.
Seosta pidetään 2 h 100*C:n lämpötilassa, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois. (Välituotteena on puhdas (Z ,E)-4-asetoksi- 1,2-difenyyli-l-(4-metoksifenyyli)-l-buteeni). Haihdutusjään nökseen lisätään 200 ml 94 %:sta etanolia, 20 ml vettä ja 45 ml 20 %:sta natriumhydroksidia. Seosta refluksoidaan 1 h. Liuos ' . neutraloidaan 2M kloorivetyhapolla, jonka jälkeen etanoli haih- '38' 77839 dutetaan pois. Jäännökseen lisätään vettä. Sitten tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiliuos kuivataan natrium-sulfaatilla ja liuotin haihdutetaan pois. Puhtaan isomeeriseok-sen (Z:E = 7:3) saanto on kvantitatiivinen ja sp. 91 - 105*C. Haihdutusjäännös uudelleenkiteytetään seoksesta koostuen hek-saanista ja etanolista (95:5), jonka jälkeen saadaan 14.5 g (44 %) (Z)-isomeeriä.
b) 4-bromi-l,2-difenyyli-l-(4-metoksifenyyli)-l-buteeni (Z)
Liuotetaan 33.0 g (Z)-l,2-difenyyli-l-(4-metoksifenyyli)-l-buten-4-olia 500 ml:aan kuivaa asetonitriiliä. Sitten lisätään 39.3 g trifenyylifosfiinia ja 49.8 g hiilitetrabromidia sekoittaen. Sekoitusta jatketaan 1 h huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan pois ja haihdutusjäännös liuotetaan kuumaan petro-lieetteriin. Liukenematonta ainesta poistetaan suodattamalla. Emäliuos haihdutetaan ja haihdutusjäännös uudelleenkiteytetään metanolista. Tuotteen saanto on 26.7 g (68 Z) ja sp. 116 - 8eC.
^-NMR-spektri (CDCI3): £*3,01 (2H, t), 3,28 (2H, t) , 3,67 (3H, s), 6,54 (2H, d), 6,80 (2H, d), 7,17 (5H, s), 7,32 (5H, s).
MS: m/z 392/394 (m+,86), 299 (65), 221 (79), 191 (94), 121 (100), 91 (50)
Esimerkki 7 1,2-difenyyli-l-(4-bentsyylioksifenyyli)butan-l,4-dioli (RR,SS; RS,SR)
Seos, joka koostuu (RR,SS; RS,SR)-isomeereistä, valmistetaan 13.2 g:sta kanelialdehydiä ja 28,8 g:sta 4-bentsyylioksibentso-fenonia esimerkissä 9 kuvatulla tavalla. Uudelleenkiteytys suoritetaan tolueenista. Saanto on 32,5 g (77 %) ja s.p. 109-15*C. Tuote sisältää molemmat isomeeriparit (RR,SS:RS,SR”1:l), 11 - 39 - 77839 IB-Null-spektri (CD3OD): £ 1,88-2,24 (2H, m), 3,3 (2H, t), 3,85 (1H, t), 4,76 (2H, s), 4,91 (1H, s), 5,07 (1H, s), 6,62 (1H, d), 6,86-7,49 (16H, m), 7,57 (1H, d), 7,65 (1H, dd)
Esimerkki 8 a) 1,2-difenyyli-l-(4-bentsyylioksifenyyli)-l-buten-4-oli (Z ja E) (Z,E)-isoraeeri8eos valmistetaan 42,4 g:sta 1,2-difenyyli-l-(4-bentsyylioksifenyyli)butan-l,4-diolia (RR,SS:RS,SR“1:1) esimerkissä 13a kuvatulla menetelmällä. (Välituote on puhdas (Z,E)-4-asetoksi-1,2-difenyyli-1-(4-bentsyylioksifenyyli)-1-buteeni (Z:E*7:3) (Z)-isomeerin eristys:
Hydrolyysivaiheen jälkeen muodostuu sakka, joka erotetaan suodattamalla. Sakka uudelleenkiteytetään tolueeni-petroli- eetteristä (1:1), jolloin saadaan 15,1 g (37 %) (Z)-isomeeria. S.p. 141-3 eC.
^-NMR-spektri (CDCI3): ^1,30 (1H, s), 2,73 (2H, t) , 3,57 (2H, t), 4,90 (2H, s), 6,60 (2H, d), 6,81 (2H, d), 7,15 (5H, s), 7,30 (5H, s), 7,31 (5H, s) MS: m/z 406 (M+, 28), 91 (100) (E)-isomeerin eristys:
Hydrolyysiliuoksen suodatuksen jälkeen muodostuu toinen sakka, joka myös erotetaan suodattamalla. Sakka uudelleenkiteytetään tolueeni-petrolieetteristä (1:4), jolloin saadaan 2,0 g 15 % (E)-isomeeria. S.p. 96-8°C.
^-NMR-spektri (CDCI3): ^1,30 (1H, s), 2,79 (2H, t), 3,59 (2H, t), 5,05 (2H, s), 6,84-7,47 (19H, m) - 4° - 7 7 8 3 9 MS: m/z 406 (M+, 5), 91 (100) b) 4-kloori-l,2-difenyyli-l-(4-bentsyylioksifenyyli)-l-buteeni (Z ja E) (Z)-isomeeri: Ensiksi liuotetaan 40.6 g (Z)—1,2-difenyyli-l-(4- bentsyylioksifenyyli)-l-buten-4-olia 400 ml:aan kuivaa asetonit-riilia. Sitten lisätään 32.8 g trifenyylifosfiinia ja 76.9 g hiilitetrakloridia. Seos refluksoidaan 1 h. Jäähdytyksen seurauksena tuote saostuu, jonka jälkeen se suodatetaan pois. Uu-delleenkiteytys suoritetaan etanolista. Saanto on 39.5 g (93 %) ja s.p. 115 - 6°C/128 - 9eC.
^H-NMR-spektri (CDCI3): ^2,91 (2H, t) , 3,41 (2H, t) , 4,91 (2H, s), 6,60 (2H, d), 6,81 (2H, d), 7,16 (5H, s), 7,32 (10H, s) MS: m/z 424/426 (M+, 7/4), 91 (100) (E)-isomeeri: (E)-isomeeri valmistetaan vastaavalla tavalla kuin (Z)-isomeeri yllä. Tuote uudelleenkiteytetään metanolista. Saanto on 35.2 g (83 %) ja s.p. 91 - 3eC.
^-NMR-spectrum (CDCI3): ^*2,97 (2H, t), 3,43 (2H, t), 5,06 (2H, s), 6,83-7,48 (19H, m)
Esimerkki 9 a) l,2-difenyyli-l-[4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]-butan-1,4-dioli (RR,SS ja RS,SR)
Reaktio suoritetaan kuivissa olosuhteissa. Laitetaan kolviin 2.1 g litiumalumiiniumhydridiä ja 50 ml kuivaa tetrahydrofuraa-nia.
li - 41 - 77839
Reaktioseosta sekoittaen lisätään 13.2 g kanelialdehydiä liuotettuna 50 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania lämpötilassa 25 -35®C. Sekoitusta jatketaan vielä 30 min huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoittaen lisätään sitten 26.9 g 4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksibentsofenonia liuotettuna 70 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Lämpötila pidetään 35 - 45®C:ssa lisäyksen aikana. Kun reaktioseosta on sekoitettu 2 h 40®C:ssa kaadetaan se 150 ml:aan 25 %:sta ammoniumkloridiliuosta. Saostunut alumiinihydroksidi suodatetaan pois. Suodos siirretään erotussup-piloon, ja orgaaninen faasi otetaan talteen. Vesifaasia uutetaan vielä kerran 60 mlrlla etyyliasetaattia. Orgaaniset liuokset yhdistetään ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan pois. Jäännös uudelleenkiteytetään tolueenista. Saanto on 27.5 g (68 %). Tuote sisältää sekä (RR,SS)- että (RS,SR)-isomeeriparit (RR,SS)-parin ollessa hieman rikastuneena liukoi-suussyistä.
(RR,SS)-isomeerien eristäminen:
Kiteyttämällä edellä saatua tuotetta asetonista saadaan 13.8 g (34 %) (RR,SS)-isomeeriparia. Sp. 165 - 7*C (tolueenista).
^-NMR-spektri (CD3OD): £2,07 (2H, q), 2,33 (6H, s), 2,76 (2H, t), 3,34 (2H, t), 3,86 (1H, dd), 4,10 (2H, t), 4,76 (2H, s), 6,80 - 7,25 (12H, m), 7,58 (2H, d).
. . (RS,SR)-isomeerien eristäminen:
Yllä mainittu asetoniemäliuos haihdutetaan pois. Kiteyttämällä haihdutusjäännöstä kaksi kertaa asetonista saadaan 5.3 g (13 %) (RS,SR)-isomeeriparia. Sp. 139 - 41®C (tolueenista).
77839 - 42 - 1H-NMR-spektri (CD3OD): ^2,03 (2H, q), 2,27 (6H, s), 2,64 (2H, t), 3,32 (2H, t), 3,86 (1H, t), 3,93 (2H, t), 4,76 (2H, s), 6,56 (2H, d), 6,95 - 7,45 (10H, m), 7,66 (2H, dd).
b) 2,3-difenyyli-2-[4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]- tetrahydrofuraani (RR,SS)
Yhdiste valmistetaan 40.5 g:sta (RR,SS)-1,2-difenyyli-l-[4-[2-(Ν,Ν-dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]butan-l,4-diolia samalla tavalla kuin 2,2,3-trifenyylitetrahydrofuraania esimerkissä 2c paitsi, että käytetään 15 ml:a väkevää rikkihappoa 10 ml:n asemasta. Uudelleenkiteytys suoritetaan etanolista. Tuotteen saanto on 29.8 g (77 %) ja sp. 83 - 5°C.
^H-NMR-spektri (CDCI3): ^1,90 - 2,50 (2H, m), 2,30 (6H, s), 2,68 (2H, t), 4,02 (2H, t), 3,85 - 4,50 (3H, m), 6,87 (2H, d), 7,02 (10H, s), 7,51 (2H, d).
MS: ra/z 387 (M+, 2 %), 269 (5 %), 117 (22), 91 (7), 72 (10), 58 (100)
Esimerkki 10 a) 4-asetoksi-l,2-difenyyli-l-[4-[2-(N,N-dimetyyliamino)-etoksi]fenyyli]-1-buteeni (Z,E)
Reaktio tehdään kuivissa olosuhteissa. Laitetaan 40.5 g joko (RR,SS)- tai (RS,SR)-1,2-difenyyli-l-[4-[2-(N,N-dimetyyliamino]-etoksi]fenyyli]butan-l,4-diolia ja 150 ml etikkahappoanhydridiä kolviin. Lämpötila nostetaan 90®C:seen, missä lämpötila pidetään kunnes primäärinen OH-ryhmä on kokonaan asetyloitunut. (4- asetoksi-1,2-difenyyli-l-[4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]fenyy-li]butan-l-olia saadaan välituotteena, (RR,SS)-isomeerin sp. 97 - 9eC).
- m - 7 78 39
Sitten lisätään reaktioseosta sekoittaen ja lämpötilan ollessa 90eC 30 ml asetyylikloridia liuotettuna 50 ml:aan etikkahappo-anhydridiä. Sekoitusta jatketaan samassa lämpötilassa 2 h. Liuotin haihdutetaan pois. Sitten lisätään IM natriumkarbonaattia ylimäärin, jonka jälkeen tuote uutetaan tolueeniin. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan pois. Puhtaan isomeeriseoksen (Z:E 2:1) saanto on kvantitatiivinen. (Z)-isomeerin sp. on 67 - 9°C valmistettuna vastaavasta puhtaasta (Z)-alkoholista esim. keittämällä etikkahapossa.
b) 1,2-difenyyli-l-[4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]- l-buten-4-oli (Z ja E)
Tapa 1: Yhdiste valmistetaan 44.7 g:sta (Z,E) 4-asetoksi-l,2-difenyyli-l-[4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]-1-butee-nia (Z:E = 2:1) samalla tavalla kuin 1,1,2-trifenyyli-l-buten-4-oli esimerkissä 3b. Puhtaan isomeeriseoksen (Z:E 2:1) saanto on kvantitatiivinen ja sp. 93 - 100°C.
Tapa 2: Liuotetaan joko 40.5 g 1,2-difenyyli-l-[4-[2-(N,N-di- metyyliamino)etoksi]fenyyli]butan-1,4-diolia tai 38.7 g 2,3-difenyyli-2-[4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]tetrahyd-rofuraania (joko (RR,SS)- tai (RS,SR)-isomeeripari) 250 ml:aan kuivaa etanolia sisältäen ylimäärin kloorivetykaasua. Seos ref-luksoidaan 1 h ja liuotin haihdutetaan pois. Saadaan (Z)- ja (E)-ieomeerien seos hydrokloridisuolana. Tuote voidaan vapauttaa suolasta esimerkiksi seuraavasti. Haihdutusjäännös suspen-soidaan IM natriumkarbonaattilluokseen, jonka jälkeen tuote uutetaan etyyliasetaattiin vapaana emäksenä. Etyyliasetaatti-liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan pois. Isomeeriseoksen (Z:E * 2:1) saanto on kvantitatiivinen, mutta seos sisältää epäpuhtautena noin 5 % 2,3-difenyyli-2-[4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]tetrahydrofuraania.
-**- 77839
Tapa 3: Liuotetaan joko 40.5 g 1,2-difenyyli-l-[4-[2-(N,N-di-metyyliamino)etoksi]fenyyli]butan-l,4-diolia tai 38.7 g 2,3-di-fenyyli-2-[4-12-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]tetrahydro-furaania (joko (RR,SS)- tai (RS,SR)-isomeerit) 250 ml:aan kuumaa väkevää suolahappoa. Seos sekoitetaan 15 min 90 100*C:ssa. Jäähtynyt seos neutraloidaan 48 Z natriumhydroksi-dilla, jonka jälkeen tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Sitten etyyliasetaattiliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan pois. Isomeeriseoksen (Z:E = 1:2) saanto on kvantitatiivinen, mutta seos sisältää epäpuhtautena 5 % 2,3- difenyyli-2-[4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]tetra-hydrofuraania.
(Z)-ieomeerin eristäminen vapaana emäksenä: Isomeeriseos (Z:E = 2:1, tapa 1) uudelleenkiteytetään tolueenista, jonka jälkeen saadaan 15.9 g (41 %) (Z)-isomeeria. Sp. 110 - 2°C.
^-NMR-spektri (CDCI3): S2,23 (6H, s), 2,60 (2H, t), 2,71 (2H, t), 3,53 (2H, t), 3,89 (2H, t) , 6,53 (2H, d), 6,78 (2H, d), 7,12 (5H, s), 7,28 (5H s).
(Z)-isomeerin eristäminen hydrokloridisuolana: Isomeeriseos (Z:E * 2:1, tapa 1) liuotetaan etanoliin ja lisätään väkevää suolahappoa ylimäärin. Liuotin haihdutetaan pois, jonka jälkeen jäännös uudelleenkiteytetään kaksi kertaa etanolista, jolloin saadaan 12.3 g (29 Z) (Z)-isomeeria hydrokloridisuolana. Sp. on 166 - 8eC (asetonista). (Z)-isomeerin hydrokloridisuola voidaan valmistaa myös (Z)-isomeeriemäksestä esimerkiksi seuraavasti: (Z)-isomeeri liuotetaan etanoliin. Johdetaan kloorivetykaasua liuokseen. Lopuksi liuotin haihdutetaan pois.
77839 - 45 - (E)-isomeerin eristäminen: (Z)-isomeerin hydrokloridin eristä misessä saadut emäliuokset yhdistetään ja liuotin haihdutetaan pois. Haihdutusjäännös uudelleenkiteytetään asetonista, jolloin saadaan 9.7 g (23 %) (E)-isomeeria hydrokloridisuolana. Sp.
235 - 7®C. (E)-isomeeri voidaan vapauttaa suolastaan samalla tavalla kuin isomeeriseos yllä. Vapaan (E)-isomeeriemäksen sp. 129 - 31®C (tolueenista) ^H-NMR-spektri (CDCI3): ^2,31 (6H, s), 2,71 (2H, t) , 2,78 (2H, t), 3,57 (2H, t), 4,05 (2H, t), 6,87 (2H, d), 6,94 (5H, s), 7,10 (5H, s), 7,21 (2H d).
c) 4-kloori-1,2-difenyyli-1-[4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]- fenyyli]-1-buteeni (Z ja E) (Z)-isomeeri. Reaktio suoritetaan kuivissa olosuhteissa. Liuotetaan 42.4 g (Z)-l,2-difenyyli-l-[4-[2-(N,N-dimetyyliamino)-etoksi]fenyyli]-l-buten-4-olia 250 ml:an kloroformia. Sitten lisätään tiputtaen 23.8 g tionyylikloridia. Seos refluksoidaan 3 h. Liuotin haihdutetaan pois, jonka jälkeen tuote uudelleenkiteytetään etyyliasetaatista. Hydrokloridisuolan saanto on 36.7 g (83 %) ja sp. 194 - 6“C. Tuote voidaan vapauttaa suolastaan IM natriumkarbonaattiliuoksella, jonka jälkeen tuote uutetaan tolueeniin. Tolueeniliuos kuivataan ja liuotin haihdutetaan pois. Sp. 108 - 10®C (asetonista).
^H-NMR-spektri (CDCI3): £>2,27 (6H, s), 2,63 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,41 (2H, t), 3,92 (2H, t), 6,54 (2H, d), 6,79 (2H, d), 7,15 (5H, s), 7,31 (5H, s).
MS: m/z 405/407 (M+, 7/3), 72 (20), 58 (100)
Sitruunahapposuola voidaan valmistaa seuraavasti: Liuotetaan 40.6 g (Z)-isomeerin vapaata emästä 175 ml:an lämmintä asetonia ja 24.3 g sitruunahappoa 100 ml:an lämmintä asetonia. Sitten yhdistetään liuokset ja annetaan niiden jäähtyä. Lopuksi sit-raatti suodatetaan talteen. Sp. 160 - 2eC.
- 46 - 77839 (E)-isomeeri: Yhdiste valmistetaan (E)—1,2-difenyyli-l-[4-[2- (N>N-dimetyyliamino)etoksi]fenyyli]-l-buten-4-olista samalla tavalla kuin vastaava (Z)-isomeeri. Hydrokloridisuola uudel-leenkiteytetään tolueenista. Saanto on 35.8 g (81 %) ja sp.
183 - 5*C. Tuote voidaan vapauttaa suolastaan samalla tavalla kuin vastaava (Z)-isomeeri. Sp. 69 - 71*C (heksaanista) 1H-NMR-spektri (CDCI3): £>2,34 (6H, s), 2,74 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,43 (2H, t), 4,08 (2H, t), 6,80 -7,30 (14H, m).
MA: m/z 405/407 (m+, 7/3), 72 (19), 58 (100)
Esimerkki 11 a) 4-bentsyylioksi-l,2-difenyylibutan-l-oni
Yhdiste valmistetaan 19.6 g:sta desoksibentsoiinia ja 21.5 g:sta bentsyylieetterisuojattua bromietanolia esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 12 a) 4-bentsyylioksi-l,2-difenyyli-l-[4-[(tetrahydropyran-2-yyli)oksi]fenyyli]butan-l-oli (RR,SS)
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 11 saadusta haihdutusjäännök-sestä ja 38.6 g:sta tetrahydropyran-2-yylieetterisuojattua 4-bromifenolia esimerkissä 2a kuvatulla menetelmällä.
b) 4-bentsyylioksi-l,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyli)butan-1-oli (RR,SS)
Yhdiste valmistetaan vaiheessa a) saadusta haihdutusjäännökses-tä käyttäen esimerkissä 2b kuvattua menetelmää.
c) 1,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyli)butan-l,4-dioli (RR.SS) '47' 77839
Vaiheessa b) saatu haihdutusjäännös liuotetan 300 ml:an 94 %:sta etanolia. Sitten lisätään 2 g 5 %:sta palladiumhliitä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vetyilmake-hässä kunnes yksi ekvivalentti vetyä on kulunut. Katalyytti suodatetaan pois. Liuottimen haihdutuksen jälkeen tuote uudel-leenkiteytetään tolueenista. Saanto on 12.7 g (38 % desoksi-bentsoiinista laskettuna) ja sp. 192 - 4°C.
^-NMR-spektri (CD3OD) : £2,08 (2H, q) , 3,34 (2H, t), 3,83 (1H, dd) , 4,76 (3H, s), 6,76 (2H, d), 6,85 -7,25 (10H, m), 7,47 (2H, d) d) 2,3-difenyyli-2-(4-hydroksifenyyli)tetrahydrofuraani (RR,SS ja RS,SR) (RR,SS)-isomeerit valmistetaan 33.4 g:sta (RR,SS)-1,2-dife-nyyli-l-(4-hydroksifenyyli)butan-l,4-diolia esimerkissä 2c kuvatulla menetelmällä. Etyyliasetaatti käytetään liuottimena uuttovaiheessa. Tuote uudelleenkiteytetään isopropanolista. Kuivauksen jälkeen saanto on 28.1 g (89 %) ja sp. 137 - 40eC.
^-NMR-spektri (CD-jOD): ^1,85 - 2,60 (2H, m), 3,80 - 4,45 (3H, m), 4,79 (1H, s), 6,75 (2H, d), 7,01 (10H, s), 7,44 (2H, d).
MS: 3/6 (M+, 6), 121 (25), 118 (100), 117 (52) (RS,SR)-isomeerit: Isopropanoliemäsliuoksen liuotin haihdutetaan pois. Haihdutusjäännöe uudelleenkiteytetään tolueenista, jolloin saadaan (RS,SR)-isomeerit alhaisella sannolla. Sp. 119 - 32eC.
^H-NMR-spektri (CD3OD): ζ1,85 - 2,50 (2H, m), 3,75 - 4,45 (3H, m), 4,75 (1H, s), 6,41 (2H, d), 6,80 -7,45 (10H, m), 7,62 (12H, dd).
'4δ' 77839
Esimerkki 13 a) 1,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyli)-l-buten-4-oli (Z ja E).
Tapa 1: Liuotetaan 31.6 g 2,3-difenyyli-2-(4-hydroksifenyyli)- tetrahydrofuraania 125 ml:an etikkahappoa, jonka jälkeen lisätään 25 ml 40 %:sta bromivetyetikkahappoa. Sitten seosta sekoitetaan 1 h 75*C:ssa. Liuotin haihdutetaan pois. (Välituotteena on 4-asetoksi-l-buteeni-johdannainen). Haihdut usjäännös liuotetaan seokseen sisältäen 200 ml 94 %:sta etanolia, 20 ml vettä ja 60 ml 20 %:sta natriumhydroksidiliuosta. Sitten seosta refluk-soidaan 1 h. Liuos neutraloidaan 2M kloorivetyhapolla, jonka jälkeen etanoli haihdutetaan pois. Jäännökseen lisätään vettä ja tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan pois. Haihdut usjäännökselle tehdään aktiivihiilikäsittely metanolissa. Metanolin haihdutuksen jälkeen tuote kiteytetään tolueenista. Puhtaan iso-meeriseoksen (Z:E = 1:1) saanto on 22.8 g (72 %) ja sp. 164 -7eC.
Tapa 2: Liuotetaan 33.0 g 2,3-difenyyli-2-(4-metoksifenyyli) tet-rahydrofuraania 100 ml:an etikkahappoa, jonka jälkeen 50 ml 40 %:sta bromivetyetikkahappoa lisätään. Seosta refluksoidaan 2 h. Sitten lisätään 50 ml 40 %:sta bromivetyetikkahappoa ja refluk-sointia jatketaan vielä 2 h. Liuotin haihdutetaan pois. (Välituotteena on 4-asetokei-l-buteenijohdannainen). Esterihydrolyysi ja puhdistus suoritetaan samalla tavalla kuin tapa l:ssä. Puhtaan isomeeriseoksen (Z:E = 1:2) saanto on 11.7 g (37 %).
(E)-isomeerin eristäminen: Liuotetaan 20.0 g isomeeriseosta lämpimään metyleenikloridiin ja lisätään ylimäärin 2M natriumhyd-roksidia. Sekoituksen tai ravistelun jälkeen seos suodatetaan. Sakka, joka koostuu (E)-isomeerin natriumsuolasta, suspendoidaan 2M kloorivetyhappoon. Sitten (E)-isomeeri uutetaan vapaana fenolina etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan pois.
77839 - 49 -
Lopuksi (E)-isoraeeri uudelleenkiteytetään vesi-metanolista (50:50). Saanto on 7.2 g (36 %) ja sp. 165 - 7*C.
^H-NMR-spektri (CD3COCD3): ^2,78 (2H, t) , 3,54 (2H, t) , 6,83 (2H, d), 6,90 - 7,35 (12H, m), 8,32 (1H, s).
MS: m/z 316 (m+, 64), 285 (100), 207 (87), 191 (58), 107 (55), 91 (94)
Natriumsuola voidaan valmistaa yllä kuvatulla tavalla. Toisen menetelmän mukaan liuotetaan puhdas (E)-isomeeri metanoliin, lisätään ekvivalenttinen määrä natriumhydroksidia etanolissa ja haihdutetaan liuotin pois. Lopuksi natriumsuola pestään asetonilla. S.p. 216-26*0.
(Z)-i someer in eris täm inen: Natr iumhydroks id ime ty1e en ikior id i emä-liuokset siirretään erotussuppiloon. Metyleenikloridikerros poistetaan. Vesikerros neutraloidaan väkevällä suolahapolla, jonka jälkeen suoritetaan etyyliasetaattiuutto. Etyyliasetaatti-liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan pois. Lopuksi (Z)-isomeeri uudelleenkiteytetään vesi-metanolista (50:50). Saanto on 6.2 g (31 %) ja sp. 169 - 71eC.
^H-NMR-spektri (CD3COCD3): <£*2,70 (2H, t), 3,52 (2H, t), 6,48 (2H, d), 6,74 (2H, d), 7,15 (5H, s), 7,32 (5H, s), 8,08 (1H, s).
MS: m/z 316 (M+, 35), 285 (38), 207 (54), 191 (37), 107 (50), 91 (100) (Z)-ieomeerin natriumsuola valmistetaan vastaavasti kuin (E)-isomeerin. S.p. 205-217eC.
77839 - 50 - b) 4-kloori-l,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyli)-l-buteeni (Z ja E) (Z)-isomeeri: Ensiksi liuotetaan 42,5 g (Z)-4-kloori-l,2-di- fenyyli-l-(4-bentsyylioksifenyyli)-l-buteenia 800 ml:aan seosta, joka koostuu etyyliasetaatista ja etanolista (1:1). Sitten lisätään 4 g 5 % palladiumhiiltä. Reaktioseos sekoitetaan huoneenlämpötilassa vetyatmosföörissä kunnes yksi ekvivalentti vetyä on kulutettu. Katalysaattori suodatetaan pois. Kun liuotin on suodatettu pois, tuote pestään petrolietterillä. Saanto on kvantitatiivinen ja s.p. 85-7*C (metanolista).
^-NMR-spektri (CD3OD): ^ 2,87 (2H, t) 3,38 (2H, t), 4,76 (1H, s), 6,42 (2H, d), 6,70 (2H, d), 7,15 (5H, s), 7,30 (5H, s).
MS: m/z 334/336 (m+, 94/32), 285 (71), 207 (78), 191 (56), 183 (100), 107 (55), 91 (86).
(E )-isoraeeri: (E)-isomeeri valmistetaan samalla tavoin kuin (Z)-isomeeri yllä. Tuote pestään petrolieetterillä. Saanto on lähes kvantitatiivinen, s.p. 109-12eC.
J-H-NMR-spectrum (CD3OD): ^2,96 (2H,t), 3,42 (2H, t), 4,79 (1H, s), 6,79 (2H, d), 6,93 (5H, s), 7,12 (2H, d), 7,12 (5H, s).
Esimerkki 14 4-kloori-l,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyli)butaani (RR,SS ja RS,SR) (RR,SS)-ieomeerit valmistetaan 42.5 g:sta (Z)-4-kloori-1,2-di-fenyyli-l-(4-bentsyylioksifenyyli)-l-buteenia esimerkissä 13b kuvatulla mentelmällä, paitsi että käytetään 10 % palladium- hiiltä ja 800 ml etanolia liuottimena. Reaktio pysäytetään, kun kaksi ekvivalenttia vetyä on kulutettu. Liuotin haihdutetaan '51~ 77839 pois ja tuote pestään petrolieetterillä, jonka jälkeen se uudel-leenkiteytetään metanolista. S.p. 118-20eC.
^H-NMR-spektri (CDCI3): <Sl,62-2,37 (2H, m), 2,94-3,43 (2H, m), 3,66 (1H, td), 4,08 (1H, d), 4,64 (1H, s), 6,77 (2H, d) 7,03 (5H, s), 7,12 (5H, s), 7,28 (2H, d) MS: m/z 336/338 (M+l,1/0,4), 183 (100), 165 (13), 91 (14)
Bentsoaatti valmistetaan (RR,SS)-isomeeristä seuraavasti: Ensiksi liuotetaan 0,4 g TBAH:ta 5 ml:aan vettä. Sitten lisätään 3 ml 20 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja 3,4 g (RR,SS)-isomeeria. Seos sekoitetaan 10 min. huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen lisätään 1,7 g bentsoyylikloridia 30 ml:ssa kloroformia. Seosta sekoitetaan 2 h huoneenlämpötilassa. Lisätään metyleenikloridia. Ravistamisen jälkeen vesikerros poistetaan ja orgaaninen kerros pestään vedellä. Liuos kuivataan natrium-sulfaatilla ja liuotin haihdutetaan pois. Haihdutusjäännös pestään metanolilla. Saanto on kvantitatiivinen ja s.p. 202-5 eC.
(RS,SR)-isomeerit valmistetaan vastaavasta (E)-isoraeerista samalla tavoin kuin (RR,SS)-isomeerit yllä. Tuote uudelleen-kiteytetään petrolieetteristä. Saanto on 62 % ja s.p. 113-6eC.
^-NRM-spektri (CDCI3): ^1,78-2,21 (2H, m), 2,94-3,44 (2H, m), 3,69 (1H, td), 4,08 (1H, d), 4,48 (1H, br s), 6,48 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,14 (5H, s), 7,33 (5H, br s).
Bentsoaatti valmistetaan (RS,SR)-isomeerista kuten yllä ja se uudelleenkiteytetään etanolista. Saanto on 88 % ja s.p. 128-31 *C.
Esimerkki 15 a) 4-[(tetrahydropyran-2-yyli)oksi]-l,2-bis[[4-(tetrahydro-pyran-2-yyli)oks i]fenyyli]butan-l-oni 77839
Yhdiste valmistetaan 39.6 g:sta 4,4'-bis[(tetrahydropyran-2-yyli)oksi]desoksibentsoiinia ja 20.9 g:sta tetrahydropyran-2-yylieetterisuojattua bromietanolia esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 16 a) 4-[(tetrahydropyran-2-yyli)oksi]-l-fenyyli-l,2-bis[[4- (tetrahydropyran-2-yyli)-oksi]fenyyli]butan-l-oli (RS,SR)
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 15 saadusta haihdutusjäännök-sestä ja 23.6 g:sta bromibentseeniä esimerkissä 2a kuivatulla mene t elmä11ä.
b) 1-fenyyli-1,2-bis(4-hydroksifenyyli)butan-l,4-dioli (RS,SR)
Yhdiste valmistetaan vaiheessa a) saadusta haihdutusjäännökses-tä esimerkissä 2b kuvatulla menetelmällä. Tuote uudelleenki-teytetään tolueenista. Saanto on 8.4 g (24 % 4,4'-bis[ (tetra-hydropyran-2-yyli)oksi]-desoksibentsoiinista laskettuna) ja sp. 213 - 5eC.
c) 2-fenyyli-2,3-bis(4-hydroksi fenyyli)tetrahydrofuraani (RR.SS)
Yhdiste valmistetaan vaiheessa a) saadusta haihdutusjäännökses-tä samalla tavalla kuin 2,2,3-trifenyylitetrahydrofuraani esimerkissä 2c paitsi, että uutto suoritetaan etyyliasetaatilla tolueenin sijasta. Tuote uudelleenkiteytetään tolueenista. Saanto on 14.9 g (45 % 4,4'-bis[(tetrahydropyran-2-yyli)oksi]-desoksibentsoiinista laskettuna) ja sp. 194 - 6eC.
iH-NMR-spektri (CD3OD): cTl,90 - 2,45 (2H, m), 3,80 - 4,45 (3H, m), 4,75 (2H, s), 6,48 (2H, d), 6,72 (2H, d), 6,83 (2H, d), 6,80 - 7,15 (5H, m), 7,41 (2H, d).
77839 - 53 - MS: tn!z 332 (M*, 4) 134 (100)
Esimerkki 17 5-hydroksi-l,2-difenyylipentan-l-oni
Menetelmä 1: Seos, joka sisältää 19.6 g desoksibentsoiinia, 13.9 g 3-bromipropan-l-olia, 1 g TBAH:ta, 40 ml 48 %:sta natriumhydroksidiliuoeta ja 60 ml tolueenia sekoitetaan 24 h 45eC:ssä. Vettä lisätään ja tuote uutetaan tolueeniin. Toluee-niliuos pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Lopuksi liuotin haihdutetaan pois. Saanto on lähes kvantitatiivinen, mutta tuote sisältää noin 10-15 % 0-alkylointituotetta. Kroma-tograafisesti puhdistetun näytteen sulamispiste on 45-8eC.
^-NMR-spektri (CD3OCD3): ^"l,30-2,49 (4H, m), 2,82 (1H, s), 3,55 (2H, t), 4,82 (1H, t), 7,03-7,64 (8H, m), 8,04 (2H, dd).
Menetelmä 2: Ensimmäisessä vaiheessa alkyloidaan 19.6 g desoksibentsoiinia 15.8 g:lla 3-bromi-l-klooripropaanilla samalla tavoin kuin menetelmässä 1, paitsi että reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa. Välituotteena voidaan eristää 2,3-di-fenyyli-4,5-dihydro-6H-pyraania kvantitatiivisella saannolla. Välituote sisältää kuitenkin 10 % ei-syklistä 0-alkylointituo-tetta. Kromatograafisesti puhdistetun ja metanolista uudelleen-kiteytetyn näytteen s.p. on 119-22eC.
^H-NMR-spektri (CDCI3): <§"l,87-2,17 (2H, m), 2,48 (2H, t) , 4,16 (2H, dd), 7,02-7,55 (10H, m).
Toisessa vaiheessa raaka välituote liuotetaan ensiksi 900 ml:aan etanolia. Sitten lisätään 100 ml vettä ja 5 ml väkevää rikkihappoa. Seos sekoitetaan 3 vrk huoneenlämpötilassa, jolloin '54~ 77839 syklinen välituote hydrolysoituu 5-hydroksi-l,2-difenyylipentan-1-oniksi. Kun reaktioseos on neutraloitu 2M natriumhydroksidi-liuoksella, liuotin haihdutetaan pois. Tuote liuotetaan toluee-niin. Tolueeniliuos pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaa-tilla. Sitten liuotin haihdutetaan pois. Haihdutusjäännöstä käsitellään kuumalla petrolieetterillä, jolloin ei-syklinen 0-alkylaatiotuote ensimmäisestä vaiheesta liukenee. Jäähdytyksen jälkeen liuotin dekaintoidaan, jolloin puhdas tuote saadaan öljynä. Saanto on 20.1 g (79 %).
Esimerkki 18 1,1,2-trifenyylipentan-1,5-dioli
Yhdiste valmistetaan 6.0 g:sta magnesiumlastuja 42 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, 39.3 g:sta bromibentseeniä 84 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja 25.4 g:sta 5-hydroksi-l,2-difenyylipentan-1-onia 75 ml:ssa kuivaan tetrahydrofuraania esimerkissä 2a kuvatun menetelmän mukaisesti. Vaihtoehtoisesti tuote valmistetaan esimerkissä 2a kuvattua menetelmää soveltaen käyttäen Grignard-kompleksin tilalla 21,0 g kaupallista fenyylilitiumia 125 ml:ssa bentseeni-eetteriä (75:25), lähtöaineen liuottimena eetteriä ja 1isäyslämpötilana -20eC, jonka jälkeen reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja tuote eristetään kuten yllä. Tuote uudelleenkiteytetään tolueenista. Saanto on 14,9 g (45 %) ja s.p. 120-2*C.
^-NMR-spektri (CD-jOD): £>1,12-1,52 (2H, m), 1,75-2,12 (2H, m), 3,40 (2H, t), 3,71 (1H, t), 4,78, (2H, s), 6,90-7,44 (13H, m), 7,65 (2H, dd).
Esimerkki 19 a) 5-asetoksi-l,1,2-trifenyyli-l-penteeni
Yhdiste valmistetaan 33,2 g:sta 1,1,2-trifenyylipentan-l,5-diolia esimerkissä 10a kuvatun menetelmän mukaan. Tuote uudel-leenkiteytetään metanolista. Saanto on 22.1 g (62 %) ja s.p. 80-1‘C.
-55“ 77839 ^-NMR- spektri (CDCI3): ^1,49-1,89 (2H, ra), 1,94 (3H, s), 2,44-2,62 (2H, m), 3,96 (2H, t), 6,95 (5H, br s), 7,12 (5H, s), 7,27 (5H, br s).
b) 1,1,2-trifenyyli-l-penten-5-oli
Yhdiste valmistetaan 35.6 g:sta 5-asetoksi-l,1,2-trifenyyli-l-penteeniä esimerkissä 3b kuvatun menetelmän mukaan. Tuote kiteytetään tolueenipetrolieetteristä. Saanto on 12.6 g (40 Z) ja s.p. 128-30*0.
^H-NMR-spektri (CDCI3): ζΐ ,30 (1H, s), 1,44-1,79 (2H, m), 2,44-2,63 (2H, m), 3,51 (2H, t), 6,96 (5H, br s), 7,13 (5H, s), 7,30 (5H, br s).
MS: m/z 314 (m+, 34), 268 (13), 205 (25), 191 (60), 167 (42), 105 (21), 91 (100).
Esimerkki 20 5—[(tetrahydropyran)-2-yyli)oksi]-l,2-difenyylipentan-l-oni
Yhdiste valmistetaan 19.6 g:sta desoksibentsoiinia ja 22.3 g:sta tetrahydropyran-2-yylieetterisuojattua 3-bromipropanolia esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 21 a) 5-[(tetrahydropyran-2-yyli)oksi]-l,2-difenyyli-l-[[4-(tet-rahydropyran-2-yyli)oksi]fenyyli]pentan-l-oli (RR,SS)
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 20 saadusta haihdutusjäännöksestä ja 25.7 g:sta tetrahydropyran-2-yylieetterisuojattua 4-bromifenolia esimerkissä 2a kuvatulla menetelmällä.
77839 - 56 - b) 1,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyli)pentan-l,5-diol (RR,SS)
Yhdiste valmistetaan vaiheessa a) saadusta haihdutusjäännöksestä samalla tavalla kuin 1,1,2-trifenyylibutan-l,4-dioli esimerkissä 2b. Tuote uudelleenkiteytetään tolueenista. Saanto on 11.1 g (32 % desoksibentsoiinista laskettuna) ja sp. 182 - 4*C.
^-NMR-spektri (CD3OD): <^1,10 - 1,60 (2H, m), 1,65 - 2,15 (2H, m), 3,38 (2H, t) , 3,61 (1H, dd), 4,80 (3H, s), 6,72 (2H, d), 6,80 - 7,25 (10H, m), 7,39 (2H, d).
c) 2,3-d i fenyyli-2-(4-hydroke i fenyy1i)te tr ahydropyr aan i (RR,SS)
Tuote valmistetaan vaiheessa a) saadusta haihdutusjäännöksestä samalla tavalla kuin 2,2,3-trifenyylitetrahydrofuraani esimerkissä 2c. Etyyliasetaattia käytetään uutossa. Haihdutusjäännös uudelleenkiteytetään isopropanolista, jolloin saadaan tetrahyd-ropyraanijohdannainen. Saanto on 7.3 g (22 % desoksibentsoiinista laskettuna) ja sp. 194 - 6eC.
^-NMR-spektri (CD3OD): ^0,95 - 1,35 (1H, m), 1,55 - 2,60 (3H, m), 3,55 - 4,30 (3H, m), 4,80 (1H, s), 6,65 - 7,55 (14H, ra).
MS: m/z 330 (M+, 13), 198 (38), 121 (57), 104 (100)
Esimerkki 22 a) 1,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyli)-l-penten-5-oli (Z ja E)
Edellisen esimerkin vaiheesta c) saatu emäliuos haihdutetaan. Haihdutusjäännös uudelleenkiteytetään tolueenista. Pentenolijoh-dannaisten seos (Z:E * 1:1) saadaan lopputuotteena. Saanto on 5.6 g (17 % desoksibentsoiinista laskettuna) ja sp. 157 - 63*C.
-57' 77839
Isomeerit erotetaan esimerkissä 13a kuvatulla tavalla. (E)-isomeeri uudelleenkiteytetään vesi-metanolista (2:3). Sp. 167 - 9°C.
^-NMR-spektri (CD3OD): ^*1,36-1,74 (2H, m), 2,44-2,67 (2H, m), 3,42 (2H, t), 4,75 (2H, s), 6,76 (2H, d), 6,91 (5H, br s), 7,05 (2H, d), 7,09 (5H, s).
MS: m/z 330 (M+, 100), 285 (39), 207 (73), 183 (89), 107 (57), 91 (90).
(Z)-isomeeri uudelleenkiteytetään vesi-metanolista (1:2). Sp. 164 - 7eC.
*H-NMR-spektri (CD3OD): ^£*1,35-1,72 (2H, m), 2,37-2,57 (2H, m), 3,39 (2H, t), 4,74 (2H, s), 6,40 (2H, d), 6,68 (2H, d), 7,12 (5H, s), 7,26 (5H, br s).
MS: m/z 330 (M+, 100), 285 (19), 207 (70), 183 (97), 115 (76), 91 (81).
b) 5-asetoksi-l,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyli)-l-penteeni (Z ja E)
Isomeeriseos (Z:E * 1:1) valmistetaan vastaavasta alkoholiseok-sesta (Z:E “ 1:1) esterivaihtoreaktiolla etyyliasetaatilla käyttäen väkevää suolahappoa katalyyttina.
^-NMR- spektri (CD3OD): £*1,34-1,69 (2H, m), 1,79 (1,5H, s), 1,83 (1,5H, s), 2,29-2,56 (2H, m), 3,79 (1H, t), 3,83 (1H, t) , 4,67 (1H, s), 6,30 (1H, d), 6,59 (ltt, d), 6,67 (1H, d), 6,94 (1H, d), 6,81-7,24 (10H, m).
77839 - 58 -
Esimerkki 23 5-kloori-l,2-difenyylipentan-l-oni
Yhdiste valmistetaan 19.6 g:sta desoksibentsoiinia, joka on alkyloitu 15.8 g :11a 3-bromi-l-klooripropaania esimerkissä 17 kuvatulla menetelmällä 1, paitsi että reaktioaika on vain 15 min ja lämpötila on huonelämpötila. Tuote kiteytetään metanolista. Saanto on 16,6 g (61 %) ja sp. 72 - 4eC.
^-NMR- spektri (CDCI3): ^*1,54-2,56 (4H, m), 3,50 (2H, t), 4,56 (1H, t), 7,21-7,50 (8H, m), 7,94 (2H, dd).
Esimerkki 24 a) 5-kloori-l,2-difenyyli-l-[[4-tetrahydropyran-2-yyli)oksi] -fenyyli]pentan-l-oli (RR,SS)
Ensiksi valmistetaan Grignard-kompleksi kuivissa olosuhteissa saattamalla 3.6 g magnesiumlastuja 50 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania reagoimaan 38,6 g:lla tetrahydropyran-2-yylieetterisuo-jattua 4-bromifenolia 75 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Sitten lisätään kaksi kolmasosaa kompleksiliuosta kiehuvaan seokseen sisältäen 27.3 g 5-kloori-l,2-difenyylipentan-l-onia ja 100 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Sitten kompleksiliuosta lisätään vähissä erin kunnes lähtöaine melkein kokonaan on reagoinut ohutlevykromatograafisesti määritettynä. Reaktioseosta refluk-soidaan 1 h. Erotus suoritetaan kuten esimerkissä 2a.
b) 5-kloori-l,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyli)-pentan-l-oli (RR,SS)
Yhdiste valmistetaan vaiheessa a) saadusta haihdutusjäännöksestä esimerkissä 2 b kuvatulla menetelmällä, paitsi että käytetään vain 5 g:aa väkevää rikkihappoa. Pieni näyte puhdistetaan uudel-leenkiteyttämällä tolueeni-petrolieetteristä. Sp. 75 - 8*C, 77839 ^-NMR-spektri (CD3OD): £*1,30-1,77 (2H, m), 1,85-2,15 (2H, m), 3,37 (2H, t), 3,64 (1H, dd), 4,60 (2H, s), 6,78 (2H, d), 6,88-7,22 (10H, m), 7,45 (2H, d).
Esimerkki 25 5-kloori-l,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyli)-l-penteeni (Z)
Esimerkissä 24b saatu haihdutusjäännös liuotetaan 300 ml:aan etanolia, jonka jälkeen 10 ml väkevää suolahappoa lisätään. Seosta refluksoidaan 30 min. Liuosta käsitellään puuhiilellä. Suodatuksen jälkeen liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan (Z)-ja (E)-isomeerien seos. Isomeeriseos uudelleenkiteytetään petrolieetteristä, jolloin saadaan 7.7 g (22 % 5-kloori-l,2-difenyylipentan-l-onista laskettuna) (Z)-isomeeria. Sp. 116 - 8*C.
^H-NMR-spektr i (CD3OD): ^1,56-194 (2H, m), 2,47-2,66 (2H, m), 3,35 (2H, t), 4,74 (1H, s), 6,41 (2H, d), 6,69 (2H, d), 7,13 (5H, s), 7,22-7,41 (5H, m).
Esimerkki 26 4,4-dietoksi-l,2-difenyylibutan-l-oni
Yhdiste valmistetaan 19.6 g:sta desoksibentsoiinia ja 19.7 g:sta bromiasetaldehydi-dietyyliasetaalia esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä. Reaktio suoritetaan kuitenkin 90eC:ssa käyttäen TBAH:ta katalyyttinä TEBACrin sijasta.
77839 - 60 -
Esimerkki 27 a) 4,4-d ie toks i-1,2-d i fenyy1i-1-[4-(2-mor fo 1 i no e to ks i ) -fenyyli]butan-l-oli
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 26 saadusta haihdutusjäännök-sestä ja 42.9 g:sta l-bromi-4-(2-morfolinoetoksi)-bentseeniä esimerkissä 2b kuvatulla menetelmällä.
b) 5-hydroksi-2,3-difenyyli-2-[4-(2-morfoiinoetoksi)fenyyli]-tetrahydrofuraani
Vaiheessa a) saatu haihdutusjäännös liuotetaan seokseen sisältäen 19.5 g väkevää rikkihappoa, 150 ml vettä ja 400 ml tetra-hydrofuraania. Seosta sekoitetaan 3 h huoneen lämpötilassa. Liuos neutraloidaan 2M natriumhydroksidillä ja liuotin haihdutetaan pois. Tuote uutetaan tolueenia sisältävään etyyliasetaattiin. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan pois. Lopuksi tuote uudelleenkiteytetään tolueenista. Saanto on 12.0 g (27 % desoksibentsoiinista laskettuna) ja sp. 150 - 3*C.
1H-NMR-spektri (CDCI3): ^2,20 - 2,55 (2H, m), 2,65 (4H, t) , 2,86 (2H, t), 3,78 (4H, t), 4,14 (2H, t), 4,54 (1H, dd), 5,85 - 6,05 (1H, m), 6,80 - 7,30 (12H, m) 7,53 (2H, d).
Esimerkki 28 4-kloori-l,2-difenyyli-l-[4-[2-(N,N-dietyyliamino)etoksi]-fenyyli]-l-buteeni (Z ja E)
Ensiksi suspendoidaan 43.3 g l,2-difenyyli-l-[4-[2-(N,N-dietyy-1iamino)etoksi]fenyyli]butan-1,4-diolia (puhtaat isomeeriparit tai niiden seos; (RR,SS)-parin sp. 107 - 9*C) 250 ml:aan tolueenia, jonka jälkeen tolueeni tislataan pois liuoksen kuivaamiseksi. Seos jäähdytetään 0°C:een sekoittaen. Sekoitusta jatkaen ja pitäen lämpötilaa 0*0:888 tai hieman sen ai la lisätään 47.6 g hyvälaatuista tionyylikloridia.
-61' 77839
Seos sekoitetaan lh 0°C:ssa ja lämpötilan annetaan nousta 22*C:een. Sitten seos sekoitetaan 80°C:ssa kunnes reaktio on mennyt loppuun (n. 3 h). Sitten lisätään vettä ylimääräisen tio-nyylikloridin hajottamiseksi ja sen jälkeen 20 %:sta natriumhyd-roksidiliuosta tuotteen vapauttamiseksi hydrokloridisuolastaan.
Vesikerros poistetaan ja tolueenikerros pestään vedellä. Sitten liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan (Z)- ja (E)-isomeerien seos (Z:E = 7:3) öljynä kvantitatiivisella saannolla.
(Z)-isomeeri: (Z)-isomeeri eristetään yllä mainitusta isomeeri-seoksesta hydrokloridisuolana vapaan emäksen alhaisen sulamispisteen perusteella. Hydrokloridin sp. 178 - 80*C. (Z)-isomeeri vapautetaan suolastaan normaalilla tavalla.
lH-NMR-spektri (CDCI3): ,01 (6H, t), 2,57 (4H, q), 2,77 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,41 (2H, t), 3,90 (2H, t), 6,53 (2H, d), 6,78 (2H, d), 7,15 (5H, s), 7,31 (5H, s) (E)-isomeeri: 1-H-NMR-spektri (CDCI3): £l,07 (6H, t), 2,66 (4H, q), 2,89 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,42 (2H, t), 4,07 (2H, t), 6,90-7,20 (10H, m)
Esimerkki 29 a) 1,2-difenyyli-l-[4-[2-(l-pyrrolidinyyli)etoksi]fenyyli]-l-buten-4-oli (Z ja E)
Seos sisältäen 31.6 g (Z,E)-1,2-difenyyli-l-(4-hydroksifenyyli)-l-buten-4-olia (Z:l » 1:1), 25,5 g l-(2-kloorietyyli)pyrrolidii-nihydrokloridia, 48,3 g anhydridistä kaliumkarbonaattia ja 500 ml butanonia refluksoidaan 3 h, jonka jälkeen epäorgaaniset suolat poistetaan suodattamalla. Sitten liuotin haihdutetaan pois ja haihdutusjäännös liuotetaan seokseen sisältäen tolueenia ja etyyliasetaattia (2:1). Pestään vedellä ja kuivataan natriumsul-faatilla, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois. Saadaan öljy-mäinen tuote, Z:E = 1:1.
77839 - 62 - (Z)-isomeeri : Yllämainittu haihdutusjäännös muutetaan hydroklo-ridiksi ja sitä käsitellään asetonilla, jolloin (Z)-isomeeri saostuu hydrokloridisuolana, joka otetaan talteen suodattamalla. Tuote vapautetaan suolastaan tavallisilla menetelmillä ja se uudelleenkiteytetään tolueeni-petrolieetteristä (1:1). Talloin saadaan 15,3 g (37 %) (Z)-isomeeria. Sp. 122 - 5eC.
1H-NMR-spektri (CDd3): ^1,65-1,82 (4H, m), 2,55 (4H, t), 2,79 (4H, t), 3,56 (2H, t), 3,95 (2H, t), 6,53 (2H, d), 6,79 (2H, d), 7,14 (5H, s), 7,29 (5H, s) (E)-isomeeri: Eristetään yllä mainitusta asetoniemäsliuoksesta.
1H-NMR-spektri (CDCI3): £l,70-1,89 (4H, m), 2,62 (4H, t), 2,79 (2H, t), 2,89 (2H, t), 3,58 (2H, t), 4,10 (2H, t), 6,80-7,15 (10H, m) (Z)-isomeerin N-oksidi: Ensiksi sekoitetaan 4,13 g (Z)-isomee-ria, 0,68 g 50 Z:sta l^C^ita vedessä ja 40 ml metanolia 42 h huonelämpötilassa. Sitten lisätään vettä ja sakka suodatetaan pois. Sp. 159 - 61*C.
Esimerkki 30 a) 1,2-difenyyli-l-[4-(2-bromietoksi)fenyyli]-l-buten-4-oli (Z)
Seos, joka sisältää 31.6 g (Z)—1,2-difenyyli-1-(4-hydroksi-fenyyli)-l-buten-4-olia, 93.9 g dibromietaania, 20.7 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 250 ml metyylietyyliketonia keitetään palautuksella 24 h. Epäorgaaniset suolat poistetaan suodattamalla, jonka jälkeen haihdutetaan liuotin pois ja uudelleenkiteytetään metanolista. Saanto on 17.3 g (41 X) ja s.p. 133 - 7*C.
1H-NMR-spektr i (CDCI3): £ 1,29 (1H, br s), 2,74 (2H, t), 3,44-3,67 (4H, m), 4,14 (2H, t), 6,54 (2H, d), 6,81 (2H, d), 7,15 (5H, s), 7,30 (5H, s) 77839 - 63 - b) 1,2-difenyyli-l-[4-[2-(N-metyyliamino)-etoksi]fenyyli]-l-buten-4-oli (Z) 42.3 g (Z)-l,2-difenyyli-l-[4-(2-bromietoksi)fenyyli]-l-buten-4-olia ja 500 ml 33 % metyyliamiinia etanolissa sekoitetaan 10 h 100aC:n lämpötilassa autoklaavissa. Liuotin haihdutetaan pois ja haihdutusjäännös liuotetaan etyyliasetaattiin 2 M natriumkarbo-naattiliuokeen läsnäollessa. Kun etyyliasetaattikerros on pesty vedellä ja kuivattu natriumsulfaatilla, haihdutetaan liuotin pois, uudelleenkiteytys tolueenista antaa 27.2 g (73 %) tuotet-ta, jonka s.p. on 135 - 9*C.
iH-NMR- spektri (CDCI3): ^1,82 (2H, s), 2,39 (3H, s), 2,71 (2H, t), 2,83 (2H, t), 3,55 (2H, t), 3,90 (2H, t), 6,52 (2H, d), 6,78 (2H, d), 7,13 (5H, s), 7,29 (5H, s) c) 4-kloori-l,2-difenyyli-l-[4-[2-(N-metyyliamino)etoksi]-fenyyli]-l-buteeni (Z)
Seos, joka sisältää 41.0 g (Z)-l,2-difenyyli-l-[4-[2-(N-metyyli-amino)etoksi]fenyyli]-l-buten-4-oli hydrokloridia, 57.4 g trife-nyylifoefiinia, 61.6 g hiilitetrakloridia ja 500 ml asetonitrii-liä, keitetään palautuksella 1 h. Jäähdytyksen seurauksena tuote kiteytyy ja se otetaan talteen suodattamalla. Hydrokloridin saanto on 25.3 g (59 X) ja s.p. 206 - 8*C. Etoäs vapautetaan suolastaan tavanomaiseen tapaan, jolloin saadaan öljymäinen tuote.
^-NMR-spektri (CDCI3): £"l,73 (1H, s), 2,45 (3H, s), 2,87 (2H, t), 2,90 (2H, t), 3,41 (2H, t), 3,93 (2H, t), 6,54 (2H, d), 6,79 (2H, d), 7,15 (5H, s), 7,31 (5H, s)

Claims (2)

  1. 77839 - 64 - Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti tehokkaiden trifenyylialkaani-tai aikeenijohdannaisten, joiden yleinen kaava on (6) iH2R4 tai (O) ..... CH2R4 jossa n on 1
  2. - 2, Rj on H tai OH; toinen symboleista R2 ja R3 on H ja toinen on H, OH, halogeeni, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, bentsyylioksi, bentsoyylioksi tai
    0-CH2-cH2~n-R7, jossa Rg ja Ry, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ovat H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä, tai N—Rg voi muodostaa N-atomin sisältävän heterosykli- sen viisi- tai kuusirenkaan; R4 on OH, halogeeni, tosyylioksi, OCOiC^JjjjH, missä m on 0 - 4 tai ryhmä -CH2R4 korvataan CHO:lla, jolloin kaavan II mukainen yhdiste voi olla syklisortuneena sisäiseksi hemiasetaaliksi; R5 ©n H tai OH; tai R4 ja R5 muodostavat yhdessä heterosyklisen renkaan O-atomin, sillä edellytyksellä, että - 65 - 77839 a) kun n on 1 ja ja Rj molemmat ovat OH tai muodostavat yhdessä heterosyklisen renkaan O-atomin, silloin R^, R2 ja R3 eivät ole kaikki samanaikaisesti vetyjä b) kun n on 2 ja S4 ja R; yhdessä muodostavat heterosyklisen renkaan O-atomin, silloin Rj, R2 ja R3 eivät ole kaikki samanaikaisesti vetyjä stereoisomeeriseosten ja stereoisomeerien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1. saatetaan yhdiste, jonka kaava on CHjORg jossa Rj ja R2 ovat kuten edellä tai seka-asetaali kuten (tetrahydropyran-2-yyli)oksi, n on kuten edellä ja GRg on seka-asetaali, bentsyylioksi tai hydroksi, reagoimaan joko Grignard-reaktiossa fenyylimagnesiumhalidijohdannaisen kanssa, jonka kaava on R3~^Q^~M8hal tai vastaavan litiumyhdisteen kanssa, jonka kaava on R3~^Ö^~Li jossa R3 on kuten edellä tai seka-asetaali kuten (tetrahydro-pyran-2-yyli)oksi, jolloin saadaan suojattu tai suojaamaton trifenyylidioli, jonka kaava on - 66 - 77839 Jf3 <!:h2or8 jonka jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R^ ja Rj ovat OH, tai 2. lohkaistaan happokatalyytin, edullisesti rikkihapon, avulla vettä mahdollisesti suojatusta kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä, jossa Rj on OH, jonka jälkeen mahdolliset suojaryhmät poistetaan, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R^ ja Rj muodostavat yhdessä heterosyklisen renkaan 0-atomin tai kaavan (I) mukainen yhdiste, tai 3. avataan esim. suolahapon tai trifenyylifosfiinibromidin avulla kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa R^ ja R5 muodostavat yhdessä heterosyklisen renkaan 0-atomin, rengas, jolloin saadaan kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa R^ on OH, tai 4. saatetaan alumiinikompleksi, jonka kaava on © CH— (CHj)ni © U ..-(OH .0 \u' (CH2 >1TCh2 '67' 7 7 8 3 9 jossa Rj On sama kuin aikaisemmin ja nj on 1-2, ja joka on muodostettu hydroaluminoimalla vastaavaa styreenijohdannais-ta, reagoimaan bentsofenonijohdannaisen kanssa, jonka kaava on jossa R2 ja R3 Ovat samat kuin aikaisemmin, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R^ ja R5 ovat OH, tai 5. esteröidään kaavan (I) tai (II) mukainen yhdiste, jossa R^ on OH, 1-5 hiiliatomia sisältävällä karboksyylihapolla tai vastaavalla karboksyylihappojohdannaisella, jolloin saadaan kaavan (I) tai (II) mukainen yhdiste, jossa R^ on 000(0^),,^, jossa m on 0-4, tai 6. hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on OCOtCHj)^, jossa m on 0-4, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on OH, tai 7. saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R4 ja R5 ovat molemmat OH tai muodostavat yhdessä heterosyklisen renkaan 0- atomin, reagoimaan sopivan happaman katalyytin läsnäollessa 1- 5 hiiliatomia sisältävässä karboksyylihapossa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on OCOiC^^H, jossa m on 0-4, tai 8. debentsyloidaan kaavan (I) tai (II) mukainen yhdiste, jossa toinen substituenteista R2 ja R3 on bentsyylioksi, jolloin saadaan kaavan (I) tai (II) mukainen yhdiste, jossa toinen substituenteista R2 ja R3 on OH, tai 77839 - 68 - 9. alkyloidaan kaavan (i) tai (II) mukainen yhdiste, jossa 1¾ tai R3 on OH, alkyylihalidijohdannaisella, jolla on kaava hal-CH2-CH2-N Xr7 jossa Rg ja Ry ovat samat kuin aikaisemmin, jolloin saadaan kaavan (i) tai (II) mukainen yhdiste, jossa R2 tai R3 °n /6 -0-CH2-CH2-N-R7 jossa Rg ja Ry ovat samat kuin edellä, tai 10. alkyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 tai R3 on OH, dihaloalkaanilla, jonka kaava on hai CH2CH2hal jossa hai ovat halogeeniatomeja, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, jolloin saadaan 4-(haloalkoksi)fenyyli-difenyylialkeeni, jonka kaava on
    0-CH2CH2hal ^ r”2'n ch2r4 77839 - 69 - jossa Ry> ja n ovat samat kuin edellä ja hai on halogeeni, joka edelleen saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on /6 jossa Rg ja Ry ovat samat kuin aikaisemmin, jolloin saadaan kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R2 tai R3 on aninoai koksi kuten yllä, tai 11. alkyloidaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 tai R3 on OH, dihaloalkaanilla, jonka kaava on hai CH2-CH2hal jossa hai ovat halogeeniatomeja, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, jolloin saadaan 4-(haloalkoksi)fenyyli-difenyylialkaani, jonka kaava on pCH2CH2hal CH2-R4 jossa Ry, R^, R5 ja n ovat samat kuin aikaisemmin ja hai on halogeeni, joka edelleen saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R7 ____ jossa Rg ja Ry ovat samat kuin aikaisemmin, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 tai R3 on aminoalkok-si kuten yllä, tai - 70 - 77839 12. kaavan (i) tai (II) mukainen yhdiste, jossa on hydroksi-ryhmä, saatetaan reagoimaan rikin tai fosforin haiidijohdannaisen, kuten trifenyylifosfiini-hiilitetrahalidi- * tai tionyylikloridi-reagenssin kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) tai (II) mukainen yhdiste, jossa R^ on halogeeni, tai 13. saatetaan kaavan (I) tai (II) mukainen yhdiste, jossa R^ on OH, reagoimaan tolueenisulfonihappokloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) tai (II) mukainen yhdiste, jossa R^ on toeyylioksi, tai 14. saatetaan kaavan (I) tai (II) mukainen yhdiste, jossa R^ on tosyylioksi tai halogeeni, reagoimaan aikaiimetallihalidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) tai (II) mukainen yhdiste, jossa R^ on halogeeni, tai 15. saatetaan yhdiste, jonka kaava on «}H2>n ; CH2hal jossa Rj ja R2 ovat kuten edellä tai seka-asetaali, n on sama kuin aikaisemmin ja hai on halogeeni, joko Grignard-reaktiossa reagoimaan kohdassa 1) määritellyn fenyylimagne-siumhalidijohdannaisen tai vastaavan litiumyhdisteen kanssa, jolloin mahdollisten suojaryhmien poistamisen jälkeen saadaan kaavan (II) mukainen trifenyylihydroksihalidi, jonka kaava on n 77839 - 71 - F3 © icH2;n C^hal tai 16. saatetaan suojattu difenyylioksialdehydi, jonka kaava on /0R13 'Λχ ^^14 jossa Rp R2 ja n ovat kuten edellä tai seka-aaetaali, ja R)3 ja &14» jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat esimerkiksi etyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä 1,3-dioksolaanirenkaan trimetyleeniryhmän, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on O)—x jossa R3 on sama kuin aikaisemmin tai seka-aeetaali ja X on Mghal tai Li, jolloin saadaan suojattu trifenyylihydroksial-dehydi, jonka kaava on JJ3 © ri-/ov f*©/oy*2 '-' (CH,)„ OH '-' I /«» CH ^OR^ 77839 - 72 - josta lopuksi poistetaan suojaryhmät, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa on korvattu CHOrlla ja R5 on OH, mahdollisesti syklieoituneena sisäiseksi hemiasetaa-liksi, tai 17. pelkistetään katalyyttisesti kaavan (I) mukainen yhdiste, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R5 On H, tai 18. alkyloidaan kaavan (I) tai (II) mukainen yhdiste, jossa vähintään yksi substituenteista Rp R2 ja R3 °n OH, sopivan alkyloivan aineen kuten alkyylihalidin tai diatsometaanin kanssa, jolloin saadaan kaavan (i) tai (II) mukainen yhdiste, jossa vähintään yksi substituenteista Rp R2 ja R3 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai bentsyylioksi, jonka jälkeen tarvittaessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen (Z)- ja (E)-isomeerit erotetaan niiden seoksista tai kaavan (II) mukaisen yhdisteen (RR,SS)- ja (RS,SR)-enantiomeeriparit erotetaan niiden seoksista käyttämällä fraktiokiteytystä, fraktioliuotusta, kromatografia tai näiden menetelmien yhdistelmiä, ja/tai muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja/tai esteroidään fenyylirenkäiden mahdolliset hydroks iryhmät. 77839 - 73 - Förfarande För framställning av nya terapeutiekt effektiva trifenylalkan- eller alkenderivat, vilkas allmänna formel är =^-\OVr2 a) N—y <f2>n X—7 ch2r4 eller CH2R4 där n är 1 - 2, Rj är H eller OH; den ena av symbolerna R2 och R3 är H och den and ra är H, OH, halogen, en alkoxigrupp med 1 - 4 kolatomer, bensyloxi, bensoyloxi eller
    0-CH2-CH2-N-Ry, där Rg och Ry, som kan vara likadana eller olika och är H eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, eller /86 N;—Ry kan bilda en N-innehillande heterocykliek fem- eller sex-ring; R4 är OH, halogen, tosyloxi, 0C0(CH2)mH, där m är 0 - 4 eller gruppen -CH2R4 ereätts med CHO, varvid fdreningen enligt formeln (II) kan vara ringformad tili en inre hemiacetal; R5 är H eller OH; eller R4 och R5 tillsammans bildar en O-atom i en heterocykliek ring, Föruteatt att '74' 77839 a) när n är 1 och och R^ b|da *är OH eller tili s ämmänä bildar en O-atom i en heterocyklisk ring, dS är ej Rj, R2 och R3 alla samtidigt väte b) när n är 2 och och R5 tillsammans bildar en O-atom i en heterocyklisk ring, d& är ej Rj, R2 och R3 alla samtidigt väte deras stereoisomerblandningar, stereoisomerer samt deras farma-ceutiskt acceptabla salter, kännetecknat därav, att 1. en förening med forme In x—/(f2)n\—/ 0H2OR8 där R} och R2 är desamma som tidigare eller blandacetal slsom (tetrahydropyran-2-yl)oxi, n är aamma som tidigare och ORg är blandacetal, bensyloxi eller hydroxi, bringas att reagera antingen i en Grignard-reaktion med ett fenylmagnesiumhalid-derivat av formeln ,-(Ö)—Mghal eller med motsvarande litiumfbrening av formeln (Ö)“Li dar R3 är sarana som tidigare eller blandacetal säsom (tetra-hydropyran-2-yl)oxi, varvid man fär en skyddad eller oskyddad trifenyldiol, vars formel ‘är li 7 7 8 3 9 f3 CH20Rg varefter eventuella skyddsgrupper avlagsnas, varvid man fir en förening enligt formeln (II), där och R5 är OH, eller 2. man avspjälker vetten med hjälp av en syrakatalysator, fdre-trädesvis svavelsyra, frin en eventuellt skyddad förening av formeln (II), där R5 är OH, varefter eventuella skyddsgrupper avlagsnas, varvid man fir en förening av formeln (II), där R4 och R^ tillsammans bildar en O-atom i en heterocyklisk ring eller en förening av formeln (I), eller 3. man öppnar ringen t.ex. med hjälp av saltsyra eller trifenyl-fosfinbromid hoe en förening av formeln (II), där R^ och R5 tillsammans bildar en O-atom i en heterocyklisk ring, varvid man fir en förening av formeln (I), där R^ är OH, eller 4. man bringar ett aluminiumkomplex, vars forme 1 är © 9¾ (CH2)n^ © Li v<@H“ \ Nai/ ....: (cH2^ri^cH2 77839 - 76 - där är samma som tidigare och nj är 1-2, och sotn har bildats genom hydroaiuminering av motsvarande styrenderivat, att reagera med ett bensofenonder ivat av forraeln R3~(0^~C~^0^~ R2 där R2 och R3 är samma som tidigare, varvid man fir en förening av formeln (II), dar R^ och R5 är OH, eller 5. man förestrar en förening av formeln (I) eller (II), där R^ är OH, med en karboxylsyra innehlllande 1-5 kolatomer eller motsvarande karboxylsyraderivat, varvid man flr en förening av formeln (I) eller (II), där R^ är OCO(CH2)mH, där m är 0-4, eller 6. man hydrolyserar en förening av formeln (I) , där är 0C0(CH2)mH, där m är 0-4, varvid man fär en förening av formeln (i), där är OH, eller 7. man bringar en förening av formeln (II), där R^ och R5 b|da är OH eller tillsammans bildar en 0-atom i en heterocyklisk ring, att i närvaro av en lämplig sur katalysator reagera med en karboxylsyra innehttllande 1-5 kolatomer, varvid man flr en förening av formeln (I), där R^ är 0C0(CH2)mH, där m är 0-4, eller 8. man debensylerar en förening av formeln (I) eller (II), där den ena av substituenterna R2 och R3 är bensyloxi, varvid man far en förening av formeln (i) eller (II), där den ena av substituenterna R2 och R3 är OH, eller 77839 9. man alkylerar en förening av formeln (I) eller (II), där R2 eller R3 är OH, med ett alkylhalidderivat, vars formel är />6 hal-CH2-CH2-li där Rg och Kj är eamma som tidigare, varvid man fir en förening av formeln (I) eller (II), där R2 eller R3 är /6 -o-ch2-ch2-n-r7 där Rg och Ry 'är samma som tidigare, eller 10. man alkylerar en förening av formeln (I), där R2 eller R3 är OH, med en dihaloalkan, vars formel är hai CH2cH2hal där hai är halogenatomer, som kan vara likadana eller oiikä, varvid man fir en 4-(haloalkoxi) fenyldifenylalken, vars formel är o-CH2cH2hal (O) h(o\^<0) N—' «K>n N—' Ah2r4 77839 - 78 - , där , R^ och n är de samma soin tidigare och hai är halogen, vilken förening vidare bringas att reagera raed en amin av formeln /R6 HN där Rg och Ry är de sarana som tidigare, varvid man flr en förening av formeln (1), där R2 eller R3 är aminoalkoxi enligt ovan, eller 11. man alkylerar en förening av formeln (il), där R2 eller R3 är OH, med en dihaloalkan, vars formel är hai CH2-CH2hal där hai är halogenatomer, som kan vara likadana eller olika, varvid man flr en 4-(haloalkoxi)fenyldifenylalkan, vars formel är OCHy el CHj-R4 där Rj, R4, R5 och n är samma som tidigare och hai är halogen, vilken förening vidare bringas att reagera med en amin, vars formel är HN \7 där R^ och Ry är samma som tidigare, varvid man flr en förening av formeln (II), där R2 eller R3 är aminoalkoxi enligt ovan, eller - 79 - 77839 12. en förening av formeln (I) eller (II), där är en hydroxi-grupp, bringas att reagera med ett svavel- eller fosfor-halidderivat, sasom ett trifenylfosfin-koltetrahalid- eller tionylkloridreagens, varvid man fSr motsvarande förening av formeln (I) eller (II), där är halogen, eller 13. man bringar en förening av formeln (I) eller (II), där R^ är OH, att reagera med toluensulfonsyraklorid, varvid man fir en förening av formeln (I) eller (il), där R^ är tosyloxi, eller 14. man bringar en förening av formeln (I) eller (II), där R^ är tosyloxi eller halogen, att reagera med en aikaiimetal1-halid, varvid man far en förening av formeln (I) eller (II), där R^ är halogen, eller 15. en förening, väre formel är Wn CH2hal där R} och R2 är de eamma sora ovan eller blandacetal, n är samma som tidigare och hai är halogen, bringas att reagera antingen i en Grignard-reaktion med ett fenylmagnesiumhalid-derivat eller motsvarande litiumförening enligt punkt 1, varvid man efter avlägsnande av eventuella skyddsgrupper fir en trifenylhydroxihalid enligt formel (II), vars formel är 77839 - 80 - b3 CH2hal eller 16. en skyddad difenyloxialdehyd, vars formel är "1-^0^ f-i^OVR2 (0^2)11 ^0R13 CH Xor14 där R^ , R2 och n är de samma som tidigare eller blandacetal, och R^3 och 8^4, sora kan vara likadana eller olika, är t.ex. etylgrupper eller tillsammans bildar en trimetylen-grupp i en 1,3-dioxolanring, bringas att reagera med en förening , vars formel är R3-<ö)-X där R3 är sanana sora tidigare eller blandacetal och X är Mghal eller Li, varvid man far en skyddad trifenylhydroxi-aldehyd, vars formel är ^/or13 °\ \0Ri4
FI831584A 1982-05-27 1983-05-09 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat. FI77839C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI821879 1982-05-27
FI821879A FI67538C (fi) 1982-05-27 1982-05-27 Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten
GB8218414 1982-06-25
GB08218414A GB2126576B (en) 1982-06-25 1982-06-25 Alkane and alkene derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI831584A0 FI831584A0 (fi) 1983-05-09
FI831584L FI831584L (fi) 1983-11-28
FI77839B FI77839B (fi) 1989-01-31
FI77839C true FI77839C (fi) 1989-05-10

Family

ID=26157340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI831584A FI77839C (fi) 1982-05-27 1983-05-09 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0095875B1 (fi)
JP (3) JPH037239A (fi)
AU (1) AU556608B2 (fi)
BG (1) BG60760B2 (fi)
CA (1) CA1185977A (fi)
DD (1) DD230864A1 (fi)
DE (1) DE3366021D1 (fi)
DK (1) DK170927B1 (fi)
FI (1) FI77839C (fi)
IE (1) IE55023B1 (fi)
IL (1) IL68784A (fi)
LU (1) LU88803I2 (fi)
NL (1) NL960021I2 (fi)
NO (1) NO156164C (fi)
NZ (1) NZ204349A (fi)
SG (1) SG65488G (fi)
SU (1) SU1508955A3 (fi)
UA (1) UA5558A1 (fi)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK368687A (da) * 1986-11-21 1988-05-22 Cheminova As Aminoalkylerede hydroxyforbindelser og deres anvendelse som fungicider
DE3722807A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Neue 3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
JPH06504522A (ja) * 1990-10-01 1994-05-26 ボード　オブ　リージェンツ，　ザ　ユニバーシティ　オブ　テキサス　システム 高親和性タモキシフェン誘導体とその使用
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
GB9207437D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-20 Orion Yhtymae Oy Topical administration of toremifene and its metabolites
DE4212628A1 (de) * 1992-04-15 1993-10-21 Manfred Dr Metzler Neue Bis-phenyl-hexene
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
DE69435137D1 (de) 1993-05-13 2008-10-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
ATE377418T1 (de) 1995-06-07 2007-11-15 Poniard Pharmaceuticals Inc Vorbeugung und behandlung von kardiovaskulären beschwerden mit tamoxifen-analogen
WO1998046588A2 (en) 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
CZ300929B6 (cs) 1997-08-15 2009-09-16 Duke University Sloucenina pro použití pri lécení nebo prevenci estrogenem stimulované rakoviny
US6413533B1 (en) 1998-05-07 2002-07-02 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
US6413535B1 (en) 1998-05-07 2002-07-02 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
US6632447B1 (en) 1998-05-07 2003-10-14 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
AU2003203589B2 (en) * 1998-05-07 2005-10-27 The University Of Tennessee Research Corporation A method for chemoprevention of prostate cancer
EA003466B1 (ru) * 1998-05-07 2003-06-26 Те Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Корпорейшн Способ химиопрофилактики рака предстательной железы
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
SI1235776T1 (sl) * 1999-11-16 2006-06-30 Hormos Medical Corp Trifenilalkenski derivati in njihova uporaba kot selektivni estrogenski receptorski modulatorji
FI111710B (fi) 2001-05-04 2003-09-15 Hormos Medical Oy Ltd Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi
FI20030747A0 (fi) 2003-05-19 2003-05-19 Orion Corp Toremifeenin kiteytysmenetelmä
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
CN101448490A (zh) 2006-05-22 2009-06-03 霍尔莫斯医疗有限公司 治疗慢性非细菌性前列腺炎的选择性雌激素受体调节剂或者芳香酶抑制剂
WO2008099059A1 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives
WO2008099060A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
FI121626B (fi) * 2009-01-29 2011-02-15 Stora Enso Oyj Menetelmä olefiinisten monomeerien tuottamiseksi
US9321712B2 (en) 2012-10-19 2016-04-26 Fermion Oy Process for the preparation of ospemifene
KR101819639B1 (ko) * 2016-06-27 2018-01-17 주식회사 케미메디 신규한 아릴에텐 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
EP0095875B1 (en) 1986-09-10
AU1494683A (en) 1984-01-19
CA1185977A (en) 1985-04-23
AU556608B2 (en) 1986-11-13
BG60760B2 (bg) 1996-02-29
NO831873L (no) 1983-11-28
JPH0579654B2 (fi) 1993-11-04
LU88803I2 (fr) 1996-11-05
NO156164B (no) 1987-04-27
FI831584A0 (fi) 1983-05-09
IE831247L (en) 1983-11-27
DK170927B1 (da) 1996-03-18
DE3366021D1 (en) 1986-10-16
NL960021I1 (nl) 1996-11-01
UA5558A1 (uk) 1994-12-28
FI831584L (fi) 1983-11-28
NL960021I2 (nl) 1997-07-01
NZ204349A (en) 1985-03-20
JPH0678257B2 (ja) 1994-10-05
DK236583A (da) 1983-11-28
JPH037239A (ja) 1991-01-14
JPH0656724A (ja) 1994-03-01
NO156164C (no) 1987-08-05
IL68784A (en) 1986-11-30
EP0095875A3 (en) 1984-07-25
JPH0742241B2 (ja) 1995-05-10
DD230864A1 (de) 1985-12-11
SU1508955A3 (ru) 1989-09-15
EP0095875A2 (en) 1983-12-07
SG65488G (en) 1989-06-16
IL68784A0 (en) 1983-09-30
DK236583D0 (da) 1983-05-26
JPH06100485A (ja) 1994-04-12
IE55023B1 (en) 1990-04-25
FI77839B (fi) 1989-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77839C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
US4996225A (en) Tri-phenyl alkane derivatives and their oestrogenic, anti-oestrogenic and progestanic uses
US5491173A (en) Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use
FI62829B (fi) Foerfarande foer framstaellning av fenoletrar anvaendbara saosom laekemedel
DK168484B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af phenylethanolaminderivater eller fysiologisk accetable syreadditionssalte deraf
Petragnani et al. The reactions of dianions of carboxylic acids and ester enolates
KR0148217B1 (ko) 스틸벤 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제
JPS6149297B2 (fi)
FI77842C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla cyklopentylsubstituerade alkan- och alkenderivat.
JPH0419973B2 (fi)
US3506653A (en) Non-steroid hormonal agents
US3813430A (en) 1-aryl-2-alkyl or-alkenyl-3,4-dihydronaphthalenes
EP0031184B1 (en) Process for the preparation of 4-(2-(dimethylamino)-ethoxy)-2-methyl-5-(1-methylethyl)-phenol esters and their salts
JPS5943466B2 (ja) シス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法
HERBST et al. THE SYNTHESIS OF SOME TERTIARY NAPHTHOXYETHYLAMINES1
Salimbeni et al. Synthesis and antiarrhythmic activity of new 3-[2-(. omega.-aminoalkoxy) phenoxy]-4-phenyl-3-buten-2-ones and related compounds
DK145079B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf

Legal Events

Date Code Title Description
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L48

Extension date: 20031221

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: ORION-YHTYMAE OY

MA Patent expired

Owner name: ORION-YHTYMAE OYJ