DK145079B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

145079

Opfindelsen angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af en terapeutisk aktiv propanolamin, nemlig l-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller metoprolol, med formlen ch3o-ch2-ch2-^^-o-ch2-ch-ch2-nh-ch(ch3)2 eller dens syreadditionssalte.

Metoprolol er et såkaldt β-receptorblokerende middel.

De fleste β-receptorblokerende midler har den ulempe, at de ikke kun blokerer hjertets β-receptorer, men også β-recep-torerne i blodkar og lunger. Metoprolol er derimod et hjertespecifikt stof og er derfor et vigtigt lægemiddel i hjerte-terapien.

Fremstillingen af metoprolol er kendt fra f.eks. svensk patentskrift nr, 354.851, hvor der er beskrevet 12 analogimetoder til fremstilling deraf. Fælles for disse metoder er, at de alle henfører sig til fremstillingen af propanols idekæden.

Det ejendommelige for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er, at l-isopropylamino-3“(4-(l-hydroxy-2-methoxyethyl)-phen-oxy)-2-propanol med formlen III

?H^\ ?H

CH30-CH2-CH-O) )-0-CH2-CH-CH2-NH-CH(CH3)2 III

reduceres med natriumborhydrid ved en temperatur på ca. 0°C i et indifferent opløsningsmiddel i nærværelse af trifluoreddikesyre, methansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre til metoprolol. Amin-derivatet III er en kendt forbindelse (Acta Pharmacol, et Toxicol. 1975, £6, supl. V, 125).

Svensk patentansøgning nr. 79 02 821 angår en fremgangsmåde, hvor den tilsvarende ketoforbindelse med formlen ? CH30-CH2-CO-^^-0-CH2-CH-CH2-NH-CH(CH3)2

V

2 165079 reduceres med natriumborhydrid til metoprolol under stærkt sure betingelser, idet der som syrer anvendes trifluoreddi-kesyre, methansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Det har nu overraskende vist sig, at det er endnu fordelagtigere at benytte al>oholmellemproduktet III som udgangsmateriale.

Ifølge publikationen Gr. »V. Gribble, R. M. Leese,

Synthesis 1977, 172 er det kendt, at keto- og alkoholgrupper kan reduceres med natriumborhydrid i trifluoreddikesyre til en methylengruppe. Seduktionen lykkes dog kun tilfredsstillende med benzhydrolderivater, men ikke med f.eks. oc-methylbenzylalkohol. I forhold til teknikkens standpunkt er det altså overraskende, at mellemproduktet III, som er en substitueret a-methoxymethylbenzylalkohol, kan reduceres med godt udbytte mader tilsvarende forhold. Methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre er ikke tidligere blevet anvendt som reagens ved reduktion med natriumborhydrid.

Det er ejendommeligt for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, at alkoholgruppen 7-CH-OH i 4-stillingen i phen-oxypropanolaminen Hi's phenylgruppe reduceres med natriumborhydrid under stærkt sure betingelser via carbokationen IV til en methylengruppe. Som sure reagenser anvendes trifluoreddikesyre, methansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Reaktionen omfattende fremstillingen af udgangsforbindelsen III kan beskrives ved følgende reaktionsskema

OWO^· OH--CH30-CH2-^0H

on J-> OH

1) NaOCH3 _^ CH30-CH2-CH-O^)V O-CHg-CH-CHgCI

2) C1-CH -οΓΛη, IIa 0g 2 ?H /—V /°\ ch3o-ch2-ch/QVo-ch2-ch·- ch2 I Ib 145079 3

H2N-CH(CH3)2 °H OH

----^ CH30-CH2-CH/QVo-CH2-CH-CH2-NH-CH(CH3)2

III

NaBH4/CF3C00H, CH3S03H ^ OH

* CH30-CH2-Ch/QVo-CH2-CH-CH2-NH-CH(CH3)2 eller CH3-@>-S03H χν indifferent opløsningsmiddel

/—.....v OH

-;> cH30-CH2-CH2YQVo-CH2-CH-CH2-NH-CH(CH3)2 I sammenligning med reduktionen af ketoforbindelsen V med natriumborhydrid har fremgangsmåden ifølge opfindelsen følgende fordele: - udbytterne er væsentligt højere, - i det sidste trin er både natriumborhydrid- og syremængderne mindre, og - af ovennævnte grunde forbedres lønsomheden afgørende.

Udgangsmaterialet III fremstilles f.eks. ved reduktion af 4-hydroxy-Cu-methoxyacetophenon med en lille mængde natriumborhydrid i ethanolopløsning til den tilsvarende alkohol I, som ikke behøver at isoleres. Den omsættes med na-triummethoxid og epichlorhydrin, hvorved der med kvantitativt udbytte fås en blanding af l-chlor-3-(4-(l-hydroxy-2--methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol Ila og l,2-epoxy-3-(4-(l-hydroxy-2-methoxyethyl)-phenoxy)-propan Ilb. Blandingen omsættes ved konventionelle metoder med isopropyl-amin, hvorved man får l-isopropylamino-3-(4-(l-hydroxy-2--methoxy ethyl )-phenoxy)-2-propanol III i et udbytte på 78$. Forbindelsen III fås i form af en olie, som langsomt 145079 4 krystalliserer. Smp. 65-67°0.

Reduktionen af forbindelsen III med natriumborhydrid udføres ved en temperatur på c». 0°C i trifluoreddikesyre, ' som kan fortyndes med et passende indifferent organisk op løsningsmiddel såsom methylenchlorid eller i et indifferent opløsningsmiddel, til hvilket der sættes methansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Opfindelsen skal forklares nærmere gennem nedenstående eksempler.

Eksempel 1.

26.5 g l-isopropylamino-3-(4-(l-hydroxy-2-methoxy-ethyl)-phenoxy)-2-propanol III, 100 ml methylenchlorid og 5.0 g natriumborhydrid hældes i en reaktionskolbe og afkøles til ca. 0°G, Til blandingen dryppes 50 ml trifluoreddikesyre, og man blander ved 0°C i 2 timer, hvorpå temperaturen får lov at stige til stuetemperatur. Der tilsættes 300 ml vand, og pH-værdien indstilles på over 10 med natriumhydroxid. Methylenchloridlaget skilles fra, vaskes med vand og inddampes til tørhed. Resten omkrystalliseres af heptan, hvorved der fås 23,2 g metoprololbase (95,3$).

Smp, 44-45°C. Mr denne på sædvanlir måde omdannes til hydro-chlorid, fås en forbindelse med smp. 82-83°C.

Eksempel 2.

26.5 g udgangsmateriale III, 100 ml methylenchlorid og 6,0 g UaBH^ afkøles til 0°C. lian tilsætter 50,0 g methansulfonsyre portionsvis og fortsætter som i eksempel 1, Udbytte 22,1 g metoprololbase (90,3$). Smp. 41-42°C,

Eksempel 3.

26.5 g udgangsmateriale III, 200 ml methylenchlorid, 10.0 g UaBH^ og 70,0 g p-toluensulfonsyre behandles som i eksempel 1. Udbytte 18,5 g metoprolol (79,5$). Smp. 42-43°C.