FI69835B

FI69835B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-ndolyl-tertiaerbutylaminopropanolderivat

Info

Publication number: FI69835B
Application number: FI782205A
Authority: FI
Inventors: William E Kreighbaum; William T Comer
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-07-13
Filing date: 1978-07-10
Publication date: 1985-12-31
Also published as: AU525064B2; NL189946B; SG82584G; CY1274A; DK156568B; AU3770478A; FI69835C; IE47122B1; IL55115A; GR74488B; CH642066A5; FR2397404B1; NL189946C; SE429339B; NL7807564A; FR2397404A1; GB2001633A; IT7850228A0; HK1385A; AR225274A1

Description

γβΙ Π1 KUULUTUSJULKAISU CQO-7C »tSTl? ^ UTLÄGGNINGSSKRIFT Oy O OD

C (45) Pate Λ tl rayjr-.stty (51) Kv.lk//lnt.ci.« e 07 D 209/1**, **03/12 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 782205 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 10.07-78 (23) Alkupäivä —Giltighetsdag 10.07-78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 1^4.01.79

Patentti· ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— 31 12 85

Patent- och registerstyrelsen ' ’ Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 13-07-77 USA(US) 815138 (71) Bristol-Myers Company, 3**5 Park Avenue, New York, New York 10022, USA(US) (72) William E. Kreighbaum, Evansville, Indiana,

William T. Comer, Evansville, Indiana, USA(US) (7*0 Oy Koi ster Ab (5*i) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3“indolyy1i-tertiääri-butyy1iaminopropanolijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för f ramstä11 ning av terapeutiskt användbara 3"indoly1-tertiärbu-ty1 am inopropanolder i vat

Tämä keksintö koskee heterosyklisten aminosubstituoitujen indolijohdannaisten valmistusmenetelmää. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan terapeuttisesti käyttökelpoisia kaavan I tai II

ch3 OH

, : -t-CH -C-NHCH-CHCH -O-Ar-X I

1 ; ; 2 , 22 n k CH_ * / (K 3

H

tai

ch3 OH

, ^---------------CH -C-NHCH„CHCH_-0-Ar-Het II

i I 1 2 , 2 2 k !i CH3

N

H

2 69835 mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. Edellä olevissa rakennekaavoissa Ar on fenyyli tai naftyyli, X tarkoittaa alempaa alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli-, alkoksi-, alkanoyyli- tai alkyylisulfonyyliryhmää tai halogeenia, n on 0, 1 tai 2 osoittaen X-ryhmien, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, lukumäärää, ja

Het on N-atomin sisältävä heterosyklinen rengas, jossa on 5 tai 6 rengasatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu enintään kahdella okso- ja/tai karboksamidoryhmällä.

Yhdisteet, joilla on kaava I tai II, ovat ainutlaatuisia verenpainetta alentavia aineita sikäli, että niissä yhdistyy adrener-ginen y-salpausvaikutus ja verisuonia laajentava vaikutus. Ne ovat myös käyttökelpoisia angina pectorista ehkäiseviä aineita, rasitusta ehkäiseviä aineita, sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäiseviä aineita, hyytymistä ehkäiseviä aineita ja hoidettaessa tiloja, joissa sydämen tarvitseman hapen määrää on vähennettävä, kuten hoidettaessa sydänlihas-infarktin jälkeistä tilaa. Ensisijaisilla yhdiste jäsenillä on erityisen toivottava edellä mainittujen vaikutusten yhteisvaikutus, ja farmakologisia sivuvaikutuksia, tai niiltä puuttuvat ne, mikä tekee ne erityisen sopiviksia tiettyjen edellä lueteltujen hoidonaiheiden yhteydessä. Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Ar on fenyyli, n = 1 ja X on sijoittunut orto-asemaan, suositellaan käytettäviksi ensisijaisesti verenpainetta alentavina aineina. Kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuutta voidaan demonstroida erilaisin eläinmallein, mukaan luettuna isoproterenoli-antagonismi suun kautta käsitellyllä tajuissaan olevalla rotalla (adrenerginen p-reseptori-salpausvaiku-tus), spontaanisesti liikapaineisella rotalla (verenpainetta alentava vaikutus), koiran takaraajan preparaatti (verisuonia laajentava vaikutus), ouabain'ilia indusoitu kammion tiheälyöntisyys koiralla (rytmihäiriöitä ehkäisevä vaikustus), sepelvaltimon sulkeutuma koiralla (rytmihäiriöitä ehkäisevä vaikutus), in vitro mittaamalla fotometrisesti verihiutaleiden kasautuminen verihiutale-rikkaassa plasmassa verihiutaleiden kehittymistä edistävälle äänelle, kuten adenosiini-difosfaatille tai kollageenille, altis-

II

3 69835 tamisen jälkeen (verihiutaleiden keräytymistä ehkäisevä vaikutus), ja erilaisia muita eläin- ja laboratoriomalleja käyttäen.

Keksinnön piiriin sisältyy edellä esitettyjen rakennekaavojen mukaisten yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistusmenetelmä. Lääkekäyttöön suositellaan käytettäviksi farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, joissa anioni ei vaikuta merkittävästi suolan myrkyllisyyteen tai farmakologiseen vaikutukseen, ja sellaisina ne ovat farmaseuttisesti saman arvoisia kuin edellä olevien rakennekaavojen mukaiset emäkset. Eräissä tapauksissa suoloilla on fysikaalisia ominaisuuksia, jotka tekevät niistä halutuimpia farmaseuttisiin reseptitarkoituk-siin kuten liukoisuus, hygroskooppisuuden puute, puristettavuus tablettien muodostamista silmällä pitäen ja sekoittuvuus muiden aineosien kanssa, joiden kanssa aineita voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin. Happoadditiosuolat, jotka eivät täytä edellä olevia farmaseuttisia soveltuvuusvaatimuksia, esimerkiksi myrkyllisyyden suhteen, ovat joskus käyttökelpoisia väliyhdistei-nä eristettäessä ja puhdistettaessa keksinnön mukaisesti valmistettavia aineita tai muihin kemiallisiin synteesitarkoituksiin kuten optisten isomeerien eroittamiseksi.

Happoadditiosuoloja valmistetaan antamalla edellä olevan rakennekaavan mukaisen emäksen reagoida hapon kanssa saattamalla ne kosketuksiin toistensa kanssa liuoksessa. Niitä voidaan valmistaa myös vaihtoreaktion avulla tai käsittelemällä anionivaihta-jahartsin kanssa, jolloin aineen suolan anioni korvataan toisella anionilla olosuhteissa, jotka mahdollistavat ei-toivotun osan eristämisen kuten saostamalla liuoksesta tai uuttamalla liuotti-meen, tai eluoinnin anioninvaihtajahartsista tai liittämisen tähän. Suolan muodostamistarkoituksiin farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja ovat suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, sitruuna-happo, etikkahappo, bentsoehappo, fosforihappo, typpihappo, lima-happo, isetionihappo , metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihap-po, glukosokerihappo, palmitiinihappo, enantyylihappo, oksaalihappo, syklamiinihappo, ja muut hapot.

Edellä olevien rakennekaavojen esittämien yhdisteiden pro-panoliamiini-sivuketjussa on asymmetrinen hiiliatomi ja yhdisteet 69835 esiintyvät optisesti aktiivisina isomeereinään samoin kuin näiden raseemisina seoksina. Tämän keksinnön piiriin kuuluu kaikkien optisesti aktiivisten ja raseemisten muotojen valmistus. Eräiden tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen aineiden X- tai Het-substituentissa on asymmetrinen hiiliatomi, ja täten on olemassa rasemaattien diastereoisomeeri-pareja. Keksintö käsittää myös näiden muotojen valmistuksen.

Raseemisten seosten hajoittaminen komponenteikseen edellä mainittujen yhdisteiden optisesti aktiivisten isomeerien saamiseksi suoritetaan, esimerkiksi, muodostamalla suola optisesti aktiivisen hapon kanssa, joista useat ovat alan asiantuntijain tiedossa, kuten optisesti aktiivisen viinihapon, mantelihapon, sappihapon, 0,O-di-p-toluoyyli-viinihapon, ja 0,O-dibentsoyyli-viinihapon tai muiden happojen kanssa, joita tavallisesti käytetään tähän tarkoitukseen. Patenttivaatimusten katsotaan tämän vuoksi kattavan useiden raseemisten seosten muodossa olevien tuotteiden samoin kuin optisesti aktiivisten isomeerien muodossa olevien, tarkoitukseen sopivien tuotteiden valmistuksen.

Terapeuttisiin menetelmiin sisältyy kaavan I tai kaavan II mukaisen yhdisteen tai jommankumman farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan systeeminen antaminen tehoavana, myrkyttömänä määränä nisäkkäälle, jolla on sairaus, joka aiheutuu adrenergisten '’-reseptorien liiallisesta stimuloivata vaikutuksesta, tai nisäkkäälle, jonka hoito edellyttää verisuonien laajentamista, tai nisäkkäälle, jolla on liian suuri verenpaine. Tehoavan määrän katsotaan tarkoittavan annosta, joka aiheuttaa adrenergista ''-reseptoria salpaavan vaikutuksen, verisuonia laajentavan vaikutuksen, tai verenpainetta alentavan vaikutuksen tautia sairastavassa aiheuttamatta kohtuuttoman myrkyllisiä sivuvaikutuksia. Systeemisen annon piiriin sisältyy sekä suun kautta että parenteraalisesti suoritettavat antotavat. Esimerkkeinä parenteraalisesta annosta ovat laskimoruiske tai "pisto" ja vatsaontelon sisäinen, lihaksensisäinen tai ihonalainen ruiske. Antotapana voidaan käyttää antoa peräaukkoon voiteen tai peräpuikon muodossa. Annostus vaihtelee antotiestä riippuen, jolloin noin 0,1 mikrogrammaa -100 mg kehon painon kiloa kohden kaavan I tai kaavan II mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditio-

II

5 69835 suolaa yleensä antaa halutun terapeuttisen vaikutuksen. Akuut-tiset myrkyllisyydet, jotka on määritetty hiirillä, annon tapahtuessa suun kautta, ovat rajoissa noin ALC^q 250 mg ->2000 mg kehon painon kiloa kohden, ei-tappavien lääkevaikutusoireiden kuten keskushermostosysteemin stimuloitumisen tai masentuneisuuden, avaramustuaisuuden, tai kyynelerittyisen ilmaantuessa annoksen ollessa tuosta annostuksesta 1/2-1/10.

Esimerkin 8 yhdisteen,l-/72-(3-indolyyli)-l,l-dimetyyli-etyyl^aminoT'-S- (2-metyylifenoksi) -2-propanoli-hydrokloridin farmakologisten ominaisuuksien yhdistelmä osoittaa, että se on erityisen toivottava verenpainetta alentavana aineena käytettäväksi. Sillä on propranololiin verrattuna viisinkertainen adrenergis-ta 3-reseptoria salpaava teho, joka on osoitettu antamalla ainetta suun kautta rotille sen jälkeen kun eläimet on altistettu laski-moruiskeena annetulla isoproterenolilla. Viimemainittu on hyvin tunnettu adrenergisen /-reseptorin stimulantti, joka aiheuttaa sydämen sykinnän nopeutumista ja verenpaineen alentumista. Näitä isoproterenolin vaikutuksia vastustavat adrenergistä /^-reseptoria salpaavat aineet, ja edellä mainitut suhteelliset tehokkuusarvot pohjautuvat näiden kahden yhdisteen osalta saatujen log. annos-reaktio-arvojen regressio-analyysiin. Hoitoon käytettäessä annostuksen määrä ja antotaajuus vaihtelevat kohteesta ja anto-tiestä riippuen, ihmiselle sopivan määrän ollessa välillä 0,2 mg laskimoruiskeena annettaessa - noin 100 mg suun kautta annettaessa.

Esimerkin 8 aine eroaa muista adrenergistä ^reseptoria salpaavista lääkkeistä sikäli, että se aiheuttaa verenpaineen alentumista rotalla, jolla on spontaani kohonnut verenpaine. Vaikkakin adrenergistä /'-reseptoria salpaavia aineita on käytetty laajalti ihmisten lääkkeinä verenpainetautia hoidettaessa, niiden vaikutusmekanismia ei tunneta eikä useimmissa tapauksissa niiden vaikutusta verenpainetta alentavina aineina voida havaita tässä eläinkokeessa. Annettaessa tämän keksinnön ainetta rotalle, jolla on spontaanisesti kohonnut verenpaine, verenpaine alenee 25 mmHg annoksen ollessa suun kautta annettuna 100 mg kehon painon kiloa kohden, sydämen sykintänopeuden pienentyessä vain minimaalisen vähän. Tämän katsotaan osoittavan sen käyttökelpoisuutta liikapaineisuus-tapauksissa, joiden yhteydessä muut adrenergistä ^-reseptoria salpaavat lääkkeet ovat tehottomia tai vähemmän toivottavia.

6 69835

Esimerkin 8 aine aiheuttaa myös verenpaineen alentumista kun sitä annetaan laskimosisäisesti nukutetulle koiralle annoksen ollessa 3,33 mg kehon painon kiloa kohden. Sille on myös ominaista se, että se ei alenna sydämen lyöntinopeutta eikä oikean kammion supistumiskyvyn voimakkuutta kuten tapahtuu monien aikaisempien adrenergistä /^-reseptoria salpaavien aineiden käytön yhteydessä. Aineella ilmenee sekä positiivista inotrooppista että positiivista sykintää säätävää vaikutusta, ja nämä vaikutukset ilmenevät silloinkin kun eläintä käsitellään ensin adrenergistä k -reseptoria salpaavalla aineella kuten sotalolilla. Keuhkojen valtimoverenpaine pysyy pääasiallisesti muuttumattomana aortan veren virtauksen ja ääreisverenkierron vastuksen alentuessa, kaikki edellä esitetty nukutetulla koiralla todettuna.

Esimerkin 8 yhdisteellä on verisuonia laajentava vaikutus, josta voidaan katsoa osittain johtuvan sen ainutlaatuisen verenpainetta alentavan vaikutuksen. Nukutetulla hermosolmu-blokeera-tulla (kloorisondamiinikloridi), verisuonipaineen alaisella rotalla suoraan verisuonia laajentavat aineet kuten diatsoksidi aiheuttavat verenpaineen alenemista. Esimerkin 8 aine on tässä kokeessa teholtaan samanlainen kuin diatsoksidi. Sen verisuonia laajentava vaikutus voidaan osoittaa myös pumpulla perfusoidussa koiran takaraajassa annosten ollessa 0,03-1,0 mg/perfuusi-min. Rotille suun kautta antamisen jälkeen virtatilavuus pienenee ja natriumsuonien erittyminen vähenee, mikä on tyypillinen verisuonia laajentavien yhdisteiden ominaisuus.

Esimerkin 8 aineen hyytymistä ehkäisevä vaikutus ilmenee sen kykynä vähentää verihiutaleiden kasautumista in vitro veri-hiutalepitoisessa plasmassa ADP:lla tai kollageenilla altistamisen jälkeen. Sen in vitro-aktiivisuutta voidaan verrata sulokti-diilin tai papaveriinin vaikutukseen.

Annettaessa liiallisin määrin adrenergistä /'-reseptoria salpaavia aineita potilaille, jotka kärsivät ei-allergisesta keuhkoputkenkouristuksesta, tämä saattaa olla vaarallista näiden aineiden pyrkiessä käynnistämään astmakohtauksen tai tehdessä potilaan kyvyttömäksi vastaan ottamaan käsittelyä adrenergisen . ' -reseptorin stimulanteilla kuten isoproterenolilla, joita käytetään hoidettaessa äkillisiä kohtauksia. Esimerkin 8 aineella ei 69835 ole taipumusta aiheuttaa keuhkoputkikouristuksia, jota osoittaa se tosiseikka, että se ei alenna painetta keuhko-ontelokammiossa ja aiheuttaa vain lievän reaktion lisääntymisen immunologisesti indusoidulle keuhkoputkikouristukselle herkistetyillä rotilla laskimoruiskeena annetun annoksen ollessa 0,5 mg kehon painon kiloa kohden. Sitä vastoin propranololi, laskimoruiskeena annetun annoksen ollessa 0,5 mg kehon painon kiloa kohden, alentaa painetta keuhko-ontelokammiossa ja jouduttaa immunologisesti indusoidulle keuhkoputkikouristukselle herkistetyillä rotilla äkillistä keuh-koputkikouristusreaktiota.

Kaavan I tai kaavan II mukaisia yhdisteitä sisältävien, suun kautta annettaviksi tarkoitettujen annosyksiköiden muodossa olevien farmaseuttisten seosten valmistamista varten yhdiste sekoitetaan k.iinteä, jauhemaisen kantajan kuten laktoosin, ruokosokerin, sorbitolin, mannitolin, perunatärkkelyksen, maissitärk-kelyksen, amylopektiinin, selluloosajohdannaisten, tai gelatiinin kanssa, sekä luistoaineiden kuten magnesiumstearaatin, kalsium-stearaatin, polyetyleeniglykolivahojen tai näiden kaltaisten aineiden kanssa ja puristetaan tableteiksi. Tabletteja voidaan käyttää päällystämättöminä tai päällystettyinä tunnetuin menetelmin hajaantumisen ja absorption mahdollistamiseksi maha-suoli-alueessa ja vaikutuksen säilyttämiseksi näin pitkähkön ajan. Haluttaessa pinnoitettuja tabletteja, edellä valmistettu sydänosa voidaan päällystää väkevällä sokeriliuoksella, joka liuos voi sisältää esim. arabikumia, gelatiinia, talkkia, titaanidoksidia tai näiden kaltaisia aineita. Edelleen tabletit voidaan päällystää helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen liuotetulla lakalla ja haluttaessa, tähän pinnoitteeseen voidaan lisätä väriainetta.

Valmistettaessa pehmeitä gelatiinikapseleita, jotka sisältävät gelatiinia ja esim. glyseriiniä ja näiden kaltaisia aineita, aktiivinen aine sekoitetaan kasvisöljyn kanssa ja kapseloidaan tavalliseen tapaan. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen aineen rakeita kiinteän, jauhemaisen kantajan kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelyksen (kuten esim. perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylopektiinin) , selluloosajohdannaisten tai gelatiinin yhdistelmänä.

--

II

69835

Peräpuikkoina annettaviksi tarkoitettuja annosyksiköitä voidaan valmistaa peräpuikkojen muotoisiksi annoksiksi, jotka sisältävät yhdistettä seoksena neutraalin rasvapohjäisen aineen kanssa, tai gelatiini-peräpuikkokapselien muotoisiksi valmisteiksi seoksena kasvisöljyn tai parafiiniöljyn kanssa.

Suun kautta annettaviksi soveltuvat nestemäiset valmisteet ovat supsensioita, siirappeja ja eliksiirejä, jotka sisältävät noin 0,2 paino-% - noin 20 paino-% aktiivista ainetta.

Sopiva ruiskeena annettava seos sisältää vesiliuokoisen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan vesiliuosta, jonka pH on säädetty fysiologisesti hyväksyttäväksi.

Kaavan I ja kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistetaan soveltamalla tunnettuja menetelmiä sopiviin lähtöaineisiin.

Äryylioksipropanoliamiinivhdisteiden valmistamiseen soveltuvia edustavia tunnettuja menetelmiä on esitetty esimerkiksi CA-pa-tenttijulkaisussa 834 751 (Troxler) ja US-patenttijulkaisussa 3 984 436 (Jaeggi, ym.). Tämän keksinnön mukaista valmistusmenetelmää havainnollistaa seuraava reaktiokaavio: ch3

0 3-indolyyli-CH^C-NH

Ar'-OH —-ä Ar ’ -0-CH_CHCH_ CH, , I, II

(1) 2 2 ----------------------*------> (2)

Edellä olevassa reaktiokaaviossa symboli Ar' vastaa ryhmiä ArX^ ja ArHet sellaisina kuin ne on määritelty kaavan I ja kaavan II yhteydessä. Vaiheeseen (1) sisältyy sopivasti substituoidun fenoli-yhdisteen Ar'-OH reaktio epikloorihydriinin kanssa katalyyttisen amiinimäärän läsnäollessa, minkä jälkeen seuraa käsittely alkalimetallihydroksidin vesiliuoksen kanssa, tai reaktion suorittaminen vesipitoisessa alkalimetallihydroksidi-reaktioväli-aineessa, jolloin amiinikatalyyttiä ei tarvita. Vaiheessa (1) valmistetaan Ar1-epoksipropyylieetteriä, jonka annetaan reagoida vaiheessa (2) 2-(3-indolyyli)-1-dimetyylietyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan I tai kaavan II mukaista tuotetta lähtöaineena käytetyn Ar'OH:n luonteesta riippuen. Reaktiovaiheet (1) ja (2) tapahtuvat kumpikin helposti tavallisessa laboratorio- tai tehdäslaitteistossa tarkoituksenmukaisissa työskentelyolosuhteissa.

9 69835 Lämmittämällä pääasiallisesti moolin verran ylimäärin käytettyä epikloorihydriiniä fenolin Ar'OH:n kanssa, jonka joukossa on katalyyttinä pisara tai kaksi piperidiiniä, vesihauteella yön ajan, tuloksena on vaiheen (1) kuvaama kondensoituminen. Tällöin muodostuu myös jonkin verran vastaavaa halogeenihydriini-väliyhdistettä ja tämä muutetaan eristämättä esitetyksi oksiraa-niksi käsittelemällä seosta alkalimetallihydroksidin vesiliuoksella. Vaihtoehtoisesti ArΌΗ-fenolin ja epikloorihydriinin voidaan antaa reagoida huoneen lämpötilassa happamen Ar'-OH-ryhmän neutralointiin riittävän alkalimetallihydroksidin laimean vesiliuosmää-rän läsnäollessa, jolloin muodostuu haluttua väliyhdistettä Ar'-OCH^ 'CHCH2. Vaihe (2) suoritetaan yksinkertaisesti lämmittämällä vaiheessa (1) muodostunutta oksiraani-väliyhdistettä 2—(3 — indolyyli)-1,1-dimetyyli-etyyliamiinin kanssa joko sellaisenaan tai reaktion suhteen neutraalin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Katalyyttiä tai kondensointiainetta ei tarvita. Sopiva liuotin on 95-prosenttinen etanoli, mutta muitakin reaktion suhteen neutraaleja orgaanisia nesteitä, joihin reagoivat aineet liukenevat, voidaan käyttää. Näitä ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, bentseeni, tetrahydrofuraani, dibutyylieetteri, butanoli, heksano-li, metanoli, dimetoksietaani, etyleeniglykoli, jne. Sopivat reak-tiolämpötilat ovat välillä, noin 60-200°C.

Käytettävää 2-(3-indolyyli)-1,1-dimetyylietyyliamiinia valmistetaan H.R. Snyder'in ym:n menetelmällä, J. Am. Chem. Soc., 69, 3140 (1947), 3-indolyylimetyylidimetyyliamiinista ja 2-nitropropaa-nista, minkä jälkeen seuraa saadun 2-(3-indolyyli)-1,1-dimetyyli-nitroetaanin pelkistys.

Seuraavissa menetelmissä lämpötilat on ilmoitettu Celsiusasteissa (°). Sulamispisteet ovat U.S.P.-menetelmän mukaisesti korjattu arvoja, milloin on käytetty merkintää (corr.). Ydinmag-neettiset resonanssi(NMR)-spektri-ominaisuudet viittaavat kemialliseen muutokseen (-3) ilmaistuna mil joonaosina (ppm) vertailustan-dardina käytettyyn, tetrametyylisilaaniin (TMS) verrattuna. Eri muutosten osalta ilmoitettu suhteellinen ala vastaa molekyylin tietyn funktionaalisen tyypin vetyatomien lukumäärää, ja muutoksen luonne samoin kuin kerrannaisuus on ilmoitettu leveänä singlettinä 69835 10 (bs) , singlettinä (s) , multiplettina (m) , dublettina (d) , trip-lettinä (t), tai kvadruplettina (q), jolloin kytkentävakiot (J) on ilmoitettu milloin se on tarkoituksenmukaista. Kaava on NMR (liuotin) : £ (suhteellinen ala, kerrannaisuus, J-arvo). Käytetyt ly henteet ovat MeOH (metanoli), DMSO-dg (deuterodimetvylisulfoksidi), i-PrOH (isopropanoli), sbs. EtOH (absoluuttinen etanoli), EtOAc (etyyliasetaatti), EtOH (95-prosenttinen etanoli), i-PrOH (isopropanoli) , 1-PrOAc (isopropyyliasetaatti), 1-Pr20 (di-isopropyyli-eetteri), d (hajaantumista). Muilla lyhenteillä on tavanomaiset vahvistetut merkitykset. Infrapuna(IR)spektraali-kuvauksiin sisältyvät ainoastaan absorptioaaltoluvut (cm ^), joilla on funktionaalisen ryhmän identifiointiarvoa. Kaikissa IR-spektraalimäärityksissä laimentimena on käytetty KB:a. NMR-spektraalimäärityksissä sisäisenä referenssinä käytettiin TMS:ää. Alkuaineanalyysiarvot on ilmoitettu painoprosentteina.

Menetelmä 1. 4-(metyylisulfonyyli)-m-tolyylioksimetyyli-oksiraani (Lähtöaine)

Seokseen, jossa on 3-metyyli-4-metyylisulfonyylifenolia, 8,1 g (0,0435 moolia), ja 20,0 g (0,216 moolia) epikloorihydriiniä, lisätään kaksi pisaraa piperidiiniä kondensointikatalyytiksi ja seosta lämmitetään 105-108°:ssa 18 tuntia. Sen jälkeen ylimääräinen epikloorihydriini poistetaan tislaamalla käyttämällä tolueenia ajoaineena. Sitten lisätään liuos, jossa on 2,1 g natriumhydroksidia 50 ml:ssa vettä ja 70 ml dimetoksietaania ja seosta sekoitetaan 2 tuntia lämmittämällä silloin tällöin vesihauteella fenoksikloori-hydriini-yhdisteen muuttamiseksi kokonaan oksiraaniksi. Sitten liuotin poistetaan tislaamalla vakuumissa ja jäännös liuotetaan eetterin ja bentseenin seokseen (til. suhde 1:1). Liuos kuivataan vedettömällä natriumkarbonaatilla ja halutun oksiraanin puhtaus tutkitaan levykromatograafisesti käyttämällä kehittämiseen kloroformin ja metanolin seosta (9:1) (R = 0,8). Sen jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla, jolloin saadaan 10,7 g jäännöstä, joka on haluttua oksiraania. Oleellisten hydroksyyli-pitoisten epäpuhtauksien poissaolon varmentamiseksi käytetään infrapuna-absorptiospektrimääritystä. Tämä aine soveltuu enemmittä puhdistuksitta käytettäväksi jatko-reaktioon esimerkissä 1.

H

69835 11

Menetelmä 2. 2-kloorifenoksimetyyli-oksiraani (Lähtöaine)

Liuosta, jossa on 12,9 g 2-kloorifenolia (0,1 moolia) 125 ml:ssa vettä, jossa on 6,5 g (0,162 moolia) natriumhydroksidia, ja 18,5 g (0,2 moolia) epikloorihydriiniä sekoitetaan 25°:ssa 20 tuntia. Sen jälkeen seos uutetaan kahdesti 70 ml:n metyleeniklo-ridi-erillä. Uute kuivataan vedettömällä natriumkarbonaatilla ja liuotin poistetaan tislaamalla vakuumissa. Jäännös on haluttua oksiraania ja soveltuu muutettavaksi edelleen esimerkissä 2 selostettavalla tavalla.

Esimerkki 1. 1-//2-(3-indolyyli)-1,l-dimetyylietyyldj7 amino/-3-Z3-(metyylisulfonyyli)-m-tolyylioksi/-2-propanoli

Menetelmän 1oksiraani, 10,7 g, liuotettiin 150 ml:aan tolu-eenia, lisättiin 8,2 g (0,044 moolia) 2-(3-indolyyli)-1,1-dimetyyli-etyyliamiinia ja seosta kiehutettiin 18 tuntia. Tolueeni poistettiin tislaamalla vakuumissa ja osa jäännöksestä muutettiin ase-taattisuolaksi, sp. 142-147°C. Rakenne varmistettiin tutkimalla infrapuna-absorptio- ja ydinmagneettisia resonanssispektrejä. Loput näytteestä muutettiin hydrokloridisuolaksi käsittelemällä sen asetonitriililiuosta 8-norm. HCl:n etanoliliuoksella. CH^CN/MeOH-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saatiin tuotetta, sp. 174,0-177,0° (korj.).

Analyysi, saatu: C, 59,40; H, 6,90; N, 5,87.

NMR (DMSO-dg): 1,29 (6,s); 2,52 (3,s); 3,12 (2,s); 3,16 (4, m); 4,18 (3,m); 5,95 (l,bs); 7,10 (8,m); 9,00 (2,bs); ja 11,12 (lfbs).

IR. 740, 765, 1120, 1290, 1450, 1590 ja 3270.

/Esimerkki 2. l-(2-kloorifenoksi)-3-/~/2-(3-indolyyli)-l,l-dimetyylietyyli/amino./-2-propanoli

Osaa menetelmän 2 oksiraani-tuotetta, 7 g (0,033 moolia), kiehutettiin liuoksena 6,3 gramman (0,033 moolia) kanssa 2-(3-indolyyli) -1, 1-dimetyylietyyliamiinia 70 ml:ssa etanolia. 24 tunnin kuluttua liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja viskoosinen nestemäinen jäännös liuotettiin 200 ml:aan eetteriä, tehtiin happa-meksi 8-norm. HCl:n etanoliliuoksella ja liuottimet poistettiin uudelleen tislaamalla. Kiteytyminen käynnistettiin lisäämällä ase-tonitriiliä ja hiertämällä lasisauvalla. Kiteytettiin uudelleen asetoni triilistä ja di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 4,8 g 69835 12 tuotetta, sp. 150,5-153,5°C (korj.).

Analyysi, saatu: C, 61,54; H, 6,41; N, 6,94.

NMR (DMSO-dg): 1,28 (6,s); 3,22 (4,m); 4,25 (3,m); 5,96 (1,bs); 7,23 (9, m); 8,84 (2,bs); ja 11,12 (l,bs).

IR: 745, 1250, 1455, 1480, 1590 ja 2780.

Soveltamalla edellä olevia menetelmiä valmistettiin seu-raavassa taulukossa lueteltuja tuotteita.

il 69835 13 «· #> « * « ooo ooo --- oocc vo σ> co omo co^r^ *—< <r —< r-- o

.—i (N ^ -I CM -h <r CO

*—» —* vN

»noo ooo - - - γν γν co r* m ο ο ιτι o rs (N m r*·* <r vo r^. r^. cr.

— —< ι-h ^ rj m O'. τ-4 ·~4 ·""* ooo moo --- m —< ό <f >c co O o o o r- <7 γν m m m m co -r p—I — —< rH ri in n p“< n

/-N \ r-S /-S /-S /-S /-“S /**S /-V

rnt s /—s ^ * £ 'Λ O /—v >—s /-^ ^-n VJ /—n tT. O') O') /"-v <—v * «'—v VI V) r oo c E ό - x x wwegxsxxx ο, εΕ'Ό^εχχ A - ·» - -> /*> fNJ - - --------- rg Osjro — n^cn)-- »rfOsTfOH^H^H ο <mo ^ I ^ -* —« 5] W \«/ w 2; ’W' s»/ s./ S»/ N»/ W S*/ 'w' s^· ^ 'W s-/ 'W w w Q o -—- oo <r co -I -j c· o o ocowpiinCNNO o o c- fn · o vo o M N (Ί O · r"> O O Cl <N .—! -h O'. —I i-< ο ΠΝ-ΟίΛΙΊΟΟΠ K · · . <i · · · .... ...

S I—i n >J O r^00-H rHCNr~ls3-Lnr-C0Cr»p-( Η Π ·ί O rv CO OV

2 «-Η A

+j Φ <r <U I, J p- vo n uo <j· o m i +J n vo o o ci r~- · -P H >1 ... ... . . . (^ n 3 h p~ r- r·» γη ο Ό Ή 3 § S -p ^ Ό ^ 4J <Q U _ _ 3 U X Z UIZ u x z u H ^ jj1 = „7 ti * 2 LZ S ? ^ . φ n Cu w H -P 4J X I JJ> :r0 H u ·η hj CE Hr ^ ^ > §5 Is; ° ° ° SSij23E = z «e c ä >pz| to <D O +J p4

« S

" 0¾ o 3 T? ^’d ^ d °° d 0 °° o o <* o * I 2 I M I 2 0 o -a o -3 O t

• CM ^ ΙΠ rrj P~ rS

α n >, vo g, σ> 5, co cn χ: -1 x: — jz

H

r—I *H

s I & 1 . Jj f 3 : I & § = Ή ti 5 S I r f < p4 00 00

H

Λ5 .y S-ι oo in Φ e 'd · CO o w e 14 69835 I o o o o o o o

I m —< O V-; ^ un O

1 — un co (N un c-i co j — —» CM —* —I cm

| m O O lt un o O O

t ιλ ό ^ ^ co co n- o

Ph '·' rj n <r < un H 1 —* — —-CM f-i ^ i I o LO o un o un o o o [ ^-r cc «*t ι-n ^C' un vc o , n: un r-^ -n o r·'- en

—J^5 /—N r- /—. /—>. tft s~\ 'J) /, z^· z—v /—N /Ό CO /**> CO ✓'"'N ✓"> z'-'. * •'“N CO CO

r cnujr-vE S-O E X) co n E E — Π ^ !Λ « E E Ό ^ E ^ Λ W. en χ· < m — C' *—<1 ^ ^ n ^ -j ^ - mc ^vtnnc:c\iN^

Q ! o CM

— O γμ · cr. —: O", nj C »— O un o O <T r-<< MD O O CC un CM · (N ιΛ O

rv j c^· en n·. Γ., f-^ n m n n n o n " O e cc n r·,’ m -> e n M h n g I —i —i n vj lo n co O' h Tn1 n -e ^ n co h n n sr o i—i

i-H

. !

O Ή I vD r—1 m ro O' O <f iO ro CO r-^ VO

G 10 I cc in O m L- ~i O- O O C' o- ^i' ίΛ n C in e lnC cc m 3 M n o o n g g ! . . . .........

^ ^ ! O S 2 U U ^ - Z Z 0=2 :(0 U3 en G) _ 3 5 ? o i? O £ o &3 -h ä 4-> rH 2 ^ rH = O =

^ Sji e O

-P 4-> 2 O 2

C CD

33 ^ . Ή • o pj op! un pj

•p . "O . T3 . -H

y un 'rl \H <r ^

g % o ^ r-- O

r* _ Q ^ 0 -h H

| «Η I I—i , ^

c o ° S

tn . n % 5¾ rn i? ^ x: jg s | ^ I | § ! g 5 g 5 1 S 3 3 'id ! !h £ ^

u i en +j C

. I ^ 0) -p1 .C O en Φ S< -jJ cö g m i cd i r < I | (N 04 04

-H

Λί

M

U

a E * r- oo en Q M c | li 15 69835 f. Λ * * o O LO O o o

(O 0"\ LO O —'O

n in —i lo ίο <r H H —* —< H o O O O o o o o (V O —1 O CO—< neo π —' to <r ι-~ ιθ -J ό> 1—1 t —< Γ"> «—< *—* « σ O O o o o oo

<T l°i Ό O O O vO O

· r- ro oo r^vo 1 —i ro ·—< rsj *—< /-s £ ^ /-V r-N /-s /*\ » '"s /“N ^ Vö yj /-»s /»> y* g yj /-—s /^s /—n /*> y? yj (Λ ^ CO f* ΙΛ Cft Τ3 ro .o E £ .o £ » ,o ro ro E E ·£> Ό Ώ ro e ό .o ' -O ^ Γ ·.«»·>« «.·. » r- O) ,—, « —J ► « Q ' vs—^co—>oj—<«—i vcci'jnnOHH oi · E —1 —i h -1 m | ^ ----- s_____ V^< _- N—* '-' W W · '---' v--' W '-' <J - '--' L-C '—' S co i o U I CfOONO^O o Ό Ό o juoio O LO lO —i iO LO O —< I —I Cl CO O 31 Cl fI—l ΓΟ —I O (N O C CO CN ΙΊιΛΝ^ΟΗΟιΟ S I M Cl M O in O MO rrOCIOvOOfOCN —I OI CO O C' CO O' r^ ’rn o n co oi oi O —< <r o σ' —' n -o .Jqi/^roco ro ό o <r n o> o oo o tn 2 n1 <to.o ro ό ό — —i lo o o o o- rifrt’r^—i co o>lOi—ι ή

^ ^ J x 5S (.) XX U U S E 2 /0 O

:<C X

Ui U o en < lj Φ o w J -S £ m g P Q -h| "ro n u o.1 m u <

Φ O 31 · O

y e-1 < o o u H C <u λ ω -S fr - S « 5 jj a •S3 IS ιί ·Η *H 4-ί

O *3 LOr^j (Q

0 · Ή * *H rö

— · O S-t ^ U M

• \0 οι O οι o ό •no’ oi —| oj,_( >, Ö 7 o 3 In’S 5 ^ °w 7 -Ö o <τ·(3 —* &· N 3 01 e οι X* οι Xl hj ά ~ (Ji .1 ! φ —( O \rrst

33 I Ή O I

ä 1 1 i *c a g ti g k r s f s oj m ^ m-ι

•H

λ: λ;

H

φ O —I

£ CTN —I <—I

•H

en · w 8 “ s 6 9 8 3 5 16 " 'n 4-)

o o in j E

v-n r j Ί! :rC

—< -T , +->

Oh --~ '1 -U

H ! . . „ F >1 ~ o c rä :rö ! :n o -H Λ

„ ^ H K

, ζΐ ^ P"'} r~*

! +» -H

"Ib | '1 2 Ξ. rl c.~. ij c XS j iC'i'-i’H >, a; 6 j :* Jj 1 O ΓΝ- rj CN cm O γ-j 4J fr» ä m o o v.t f\i <t o in Q) _\ S ........ s ^ -nrnm-cor>0!J\ i 7 « , Λ +5 ^ « i r^7 H >, i ~J τ - — en , t; rt >1 I ...... —5

j H r-' r^ o o m m , -H

X ui ; n m -P

<! S I ..... Ti 2

:rt ! u ~ = = * z S -H

m o ^ ω o ^ (ö ίΛ C ) n C tn -* -H f ^ Ή $

fr ! α, I .I

fr 8 ! .1; 2 U

CL) -Ή i n 4-1 rH ^ 1 o 3$ | ! SS i?s S .fr 1-1 4-> £j jS -H :f3 ^ X l i J “rt •H J-> "H m 0 -o m en £ : · Ή ~ i i SS g s

Ή I —1 iH >( 2 'H

Q I ά o 5 V £ ^ I fr £ 7 -¾ | 0 | - frs 3 ^ ! " 5 n ω E 1 1 tH m

! -H ? C

I tI > φ ; g e 3 s s « 3 !3 K ! =s m 2 ^ I CO Ή ’’►7

|. S

'3 ä-H > S

43 4-1 rH k,

c g £ 00 I

X Γ q* e -H

u (n 3 H e: < ~ ^ 'Π rt M 2 a> fr H e m

Ai -h 2 TJ1 o Γ4 W u >-\ S * •H , W o w e 17 69835

Soveltamalla menetelmää 1 tai 2 sopivaan fenoliin, tai muita tavanomaisia menetelmiä, valmistetaan seuraavia oksiraa-neja ja muutetaan sitten kaavan I tai II mukaisiksi tuotteiksi antamalla niiden reagoida 2-(3-indolyyli)-1,1-dimetyylietyyli-amiinin kanssa esimerkin 1 tai 2 mukaisesti.

Näistä lähtöaineista saatujen lopputuotteiden fysikaaliset ominaisuudet määritettiin seuraaviksi:

Esimerkki 13 1-/72-(3-indolyyli)-1,l-dimetyylietyyli/amino/-3-/2-(pro-penyyli) fenoksi_7-2-propanoli-hydrokloridi sp. 163,0-168,6° (kor j .) , kiteytetty uudelleen MeOH/i-P^O-seoksesta.

Analyysi, saatu: C, 69,22; H, 7,56; N, 6,70.

NMR (DMSO-dÄ). 1,30 (6,s); 3,32 (6,m); 4,20 (3,m); 5,03 6 (2,m); 6,00 (2,m); 7,25 (9,m); 8,90 (l,bs); 9,60 (l,bs); ja 11,40 (l,bs) .

IR: 752, 1120, 1245, 1490, 1590, 1600, 2790, 2980 ja 3350.

Esimerkki 14 1-/7.2- (3-indolyyli) -1,l-dimetyylietyyli7aminö7-3-72- (2-metyy-li-l-propyyli)fenoksi7-2-propanoli-hydrokloridi, sp. 163,0-166,0° (kor.), kiteytetty uudelleen MeOH/CH^CN-seoksesta.

Analyysi, saatu: C, 69,34; H, 8,19; N, 6,49.

NMR (DMSO-dg): 0,81 (3,t, 7,0 Hz); 1,17 (3,d, 7,0 Hz); 1,32 (6,s); 1,39 (2,m); 3,28 (5,m); 4,22 (3,m); 6,04 (l,bs); 7,22 (9,m); 9,00 (l,bs); 9,60 (l,bs); 11,20 (l,bs).

IR: 750, 1100, 1240, 1450, 1490, 1582, 1600, 2780, 2960 ja 3320.

Esimerkki 15 3-(2-etyylifenoksi)-1-772-(3-indolyyli)-1,l-dimetyylietyyli7“ amino7~2-propanoli-hydrokloridi, sp. 170,0-171,5° (korj.), kiteytetty uudelleen EtOH:sta.

Analyysi; saatu; C, 68,36; H, 7,95; N, 6,85.

NMR (DMSO-dg); 1,21 (3,5, 7,0 Hz); 1,33 (6,s); 2,64 (2,m); 3,24 (4,m); 4,21 (3,m); 6,00 (l,bs); 7,25 (9,m); 9,00 (l,bs); ja 9,55 (1,bs).

IR: 750, 1130, 1240, 1460, 1495, 1590, 1605, 2800, 2970 ja 3350.

Claims

18 69835 Pat en tt ivaa t iinukset

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-indolyyli-tert-butyylianinopropanoli-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on CH I 3 OH ---------------CH „ -C-NHCH-CHCH „ -O-Ar-X , T, Γ i. £— t ^ z n \ J· j kA - ;i CH3 H tai f 3 OH I I ί--------------CHn-C-NHCR^CHCH^-0-Ar-Het (II) !1 I 2 . ^ s ί I li ' / CH. H joissa kaavoissa Ar on fenyyli tai naftyyli, X tarkoittaa alempaa alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli, alkok-si-, alkanoyyli- tai alkyylisulfonyyliryhmää tai halogeenia, n on 0, 1 tai 2 osoittaen X-ryhmien, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, lukumäärää, ja Het on N-atomin sisältävä heterosyklinen rengas, jossa on 5 tai 6 rengasatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu enintään kahdella okso- ja/tai karboksiamidoryhmällä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan Ar’-OH mukainen fenoli saate- Ä taan reagoimaan epikloorihvdriinin kanssa kaavan Ar'-0-CH^CHCHo mukaiseksi Ar'-epoksipropyylieetteriksi, joka saatetaan reagoimaan 2-(3-indolyyli)-1,1-dimetyy1ietyyliamiinin kanssa kaavan (I) tai (II) mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa saatu kaavan (I) tai (II) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Ar on fenyyli, X on orto-asemassa ja n on 1. II 69835 19

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Ar on fenyyli, X on alempi alkyyli ja n on 1.

4. Patenttivaatimuksen’3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on metyyli.

5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-^T^-n-indolyylD-KI-dimetyylietyyli/-amino_7-3-(2-metyylifenoksi)-2-propanoli tai sen hydrokloridi. 20 69835