SE429339B - 3-indonyl-tert.butylaminopropanoler med terapeutiska egenskaper - Google Patents

Description

7807790-5 som oberoende av varandra utgörs av alkyl, alke- nyl, alkynyl, alkoxi, alkenoxi, alkanoyl, alkeno- yl, alkanoyloxi, alkenoyloxi, alkylsulfonyl, alkyl- sulfinyl, alkyltio, alkanoamido, cykloalkyl med 3-6 ringatomer och eventuellt l-3 alkylsubstitu- enter, cykloalkylalkyl med 3-5 ringatomer och even- tuellt l-3 alkylsubstituenter, varvid var och en' av föregående grupper innehåller upp till 8 kolato- mer, fenyl, trifluormetyl, nitro, amino, hydroxyl, halogen, karboxamido, cyano eller cyanoalkyl med 2-4 kolatomer; n är 0 eller det hela talet l eller 2, som anger an- talet X-grupper; Het är en kväveheterocykel, företrädesvis en 5-ledad ring med 4 kolatomer och en kväveatom, med 5 eller 6 ringatomer och upp till l ytterligare heteroato- mer, som utgörs av syre, svavel eller kväve, varvid heterocykeln uppbär 0-2 ringsubstituenter, som ut- görs av alkyl, N-(lägre alkyl)karboxamido, N,N-di(lä~ gre alkyl)karboxamido, karbalkoxi, varvid var och en av föregående grupper innehåller upp till 8 kolato- mer, oxo eller karboxamido.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är unika såsom anti- hypertensiva medel genom att de kombinerar*adrenergisk beta-bloc- kerande aktivitet med vasodilaterande aktivitet. De har även an- vändbarhet såsom antianginala medel, antistressmedel, antiarryt- miska medel, antitrombogena medel och vid behandling av till- stånd, där det är önskvärt att reducera hjärtats syrebehov, så- som vid postmyokardial infarkt. Föredragna föreningar har en speciellt önskvärd kombination av ovan angivna verkningar och underordnade farmakologiska verkningar eller utan sådana, vilket gör dem synnerligen lämpliga för ovan uppräknade specifika in- dikationer. De föreningar med formeln I vari Ar är fenyl, n=l och X är placerad i orto-ställning är föredragna för antihyper- 7807700-5 tensivt bruk. Användbarheten avföreningarna med formeln I och II kan åskådliggöras medelst olika djurförsök innefattan- de isoproterenolantagonism hos medveten råtta, som behandlas oralt (adrenergisk beta-receptorblockerande verkan), försök med spontant hypertensiv råtta (antihypertensiv verkan), hund- bakbenspreparat (vasodilaterande verkan), ouabain-inducerad ventrikulär takykardi hos hund ( antiarrytmisk verkan), för- sök med koronarartärockluderad hund (antiarrytmisk verkan), in vitro genom fotometrisk mätning av blodplättaggregation i blodplättrik plasma efter administrering av ett trombogent medel, såsom adenosindifosfat eller kollagen (antitrombogen verkan) och medelst olika andra djur- och laboratorieförsök.

För medicinskt bruk föredras de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av föreningarnamedformlerna I och II.

Dessa syraadditionssalter är sådana, vari anjonen icke i någon större utsträckning bidrar till saltets toxicitet eller farma- kologiska aktivitet, och som sådana utgör de farmakologiska ekvivalenter till baserna med ovan angivna strukturformler.

I vissa fall har salterna fysikaliska egenskaper som gör dem önskvärda för farmaceutiska beredningsändamål, såsom löslig- het, frånvaro av hygroskopicitet, komprimerbarhet när det gäl- ler tablettberedning och kombinerbarhet med andra bestånds- delar, varmed substanserna kan blandas för farmaceutiskt bruk.

Syraadditionssalter, som icke uppfyller ovan angivna kriterier vad avser farmaceutisk godtagbarhet, t.ex. vad gäller toxici- tet, är ibland användbara som mellanprodukter för isolering och rening av föreliggande föreningar eller för andra kemisk- syntetiska ändamål, såsom separation av optiska isomerer. Dy- lika salter faller även inom ramen för uppfinningen.

Syraadditionssalterna framställs genom omsättning av en bas med formeln I eller II ovan med den lämpliga syran ifråga, företrädesvis genom omsättning i lösning. De kan även framstäl- las genom metates eller behandling med ett anjonbytarharts, varvid anjonen i ett salt av föreningenifrågaersätts med en annan anjon under betingelser, som medger separation av den icke önskvärda beståndsdelen, såsom genom utfällning ur lösning, vsovvøo-5 extraktion med ett lösningsmedel eller eluering från eller retention på ett jonbytarharts. Farmaceutiskt godtagbara syror för saltframställning innefattar klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, citronsyra, ättiksyra, bensoesyra, fosforsyra, salpetersyra, slemsyra, isetionsyra, metansulfonsyra, p-toluen- sulfonsyra, glukosackarinsyra, palmitinsyra, heptansyra, oxal- syra, cyklamsyra och andra.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning med formlerna I och II ovan innehåller en assymetrisk kolatom i propanolsido- f kedjan och uppträder således som optiskt aktiva isomerer och som racemiska blandningar därav. Föreliggande uppfinning inne- fattar bâde de enskilda optiskt aktiva isomererna och de race- miska formerna. Vissa av föreningarna enligt föreliggande upp- finning innehåller en assymetrisk kolatom i X- eller Het-substi- tuenten, vilket innebär att diastereoisomera racematpar existe- rar. Dessa former faller även inom ramen för föreliggande upp- finning.

Uppspjälkning av de racemiska blandningarna för erhållande av de optiskt aktiva isomererna av föreningarna enligt uppfinning- en utförs exempelvis genom att man framställer ett salt med en optiskt aktiv syra, varav många är kända för fackmannen, såsom optiskt aktiv vinsyra, mandelsyra, kolinsyra, 0,0-di-p-toluoyl- vinsyra och 0,0-dibensoylvinsyra och andra syror, som vanligen används för detta ändamål. Det är därför underförstått att pa- tentkraven omfattar såväl produkterna i form av de olika race- miska blandningarna som i form av de optiskt aktiva isomererna.

För terapeutiskt bruk administreras en effektiv, ogiftig mängd av en förening med formeln I eller formeln II eller ett farmaceu- tiskt godtagbart syraadditionssalt därav systemiskt antingen till ett däggdjur med ett sjukdomstillstånd,som härrör från en överdriven stimulering av de adrenergiska beta-receptorerna, eller till ett däggdjur, som kräver vasodilation eller till ett däggdjur med hypertension. Med "en effektiv mängd" avses en dos, som utövar en adrenergisk beta-receptorblockerande verkan, en vasodilaterande verkan eller en antihypertansiv verkan hos det 7807700-5 behandlade djuret utan otillbörliga^ toxiska biverkningar.

Med systemisk administrering avses både oral och parenteral administrering. Exempel på parenteral administrering är intra- venös injektion eller infusion och intraperitoneal, intramusku- lär eller subkutan injektion. Rektal administrering med salva eller suppositorium kan utnyttjas. Doseringen varierar beroende på administreringssättet från ca 0,1 pg till 100 mg av en före- ning med formeln I eller formeln II eller ett farmaceutiskt' godtagbart syraadditionssalt därav per kilo kroppsvikt. Den akuta toxiciteten, uppmätt på oralt behandlade möss, uppgår till från 250 mg/kg till över 2000 mg/kg kroppsvikt, varvid icke-letala indikationer på läkemedelsverkan, såsom stimule- ring av det centrala nervsystemet eller depression, mydrias eller lakrimering, uppträder vid l/2 till l/10 av denna dos.

Kombinationen av farmakologiska egenskaper hos föreningen l'ÄZ2-(3-indolyl)-l,l-dimetyletyl7aming7-3-(2-metylfenoxi)-2- propanol-hydroklorid enligt exempel l0 antyder att den är speciellt lämplig för antihypertensivt bruk. Den har 5 ggr större adrenergisk beta-receptorblockerande potens än propra- nolol, vid oral administrering till råtta efter intravenös administrering av isoproterenol. Sistnämnda förening är ett välkänt adrenergiskt beta-receptorstimulerande medel, som ger upphov till en ökning av hjärtats hastighet och en minskning av blodtrycket. Dessa verkningar av isoproterenol antagoniseras av adrenergiska beta-receptorblockerande medel och ovan angiv- na relativa potensvärde erhölls genom regressfimmanalys av lo- garitmiska dos- svarsdata för de två föreningarna. För tera- peutiskt bruk varierar dosens storlek och frekvens beroende på det behandlade objektet och administreringssättet från ca 0,2 mg vid intravenös administrering upp till ca 100 mg oralt, som är lämpligt för människa.

Föreningen enligt exempel 10 skiljer sig från andra adrenergiska beta-receptorblockerande medel genom att den är verksam när det gäller att sänka blodtrycket hos spontant hypertensiva råttor. Ehuru adrenergiska beta-receptorblockerande medel har fått vidsträckt användning inom humanmedicinen för behandling 7807700-5 av hypertension är deras verkansmekanism okänd och deras' antihypertensiva verkan kan i de flesta fall icke påvisas medelst detta djurförsök. Vid administrering av föreningen' enligt exempel l0 till spontant hypertensiv råtta uppnår man en sänkning av blodtrycket med 25 mm Hg vid en oral dos av 100 mg/kg kroppsvikt med endast en minimal minskning av hjärt- hastigehten. Detta är en indikation på föreningens användbar- het vid hypertensiva tillstånd, där andra adrenergiska beta- receptorblockerande medel icke är verksamma eller mindre önsk- värda.

Föreningen enligt exempel lO åstadkommer även en sänkning av ' blodtrycket vid intravenös administrering till anestetiserad hund i en dos av 3,33 mg/kg kroppsvikt. Föreningen skiljer sig vidare från andra liknande medel genom att den icke sänker hjärtats hastighet eller höger kammares kontraktionskraft, så- som är fallet med många tidigare adrenergiska beta-reoeptor- blockerande medel. Substansen uppvisar både en positiv inotrop och en positiv kronotrop verkan och dessa verkningar visar sig även när djuret först behandlas med ett adrenergiskt beta-recep- torblockerande medel, såsom sotalol. Pulmonalartärtrycket för- blir i huvudsak oförändrat, medan aortablodflödet och den to- tala perifera resistansen sänks, vilket allt gäller anesteti- serad hund. ' Föreningen enligt exempel 10 uppvisar vasodilaterande verkan, vilket delvis kan förklara dess unika antihypertensiva verkan.

Hos anestetiserad ganglioblockerad (klorisondaminklorid) angio- tensionstödd råtta utövar direktverkande vasodilatorer, såsom diazoxid, en sänkning av blodtrycket. Substansen enligt exempel är vid detta test ekvivalent meddiazoxidvad avser potensen.

Den vasodilaterande verkan därav kan även visas vid testet med pumpperfuserat bakben hos hund i doser om 0,03-l,0 mg/min per- fusion. Efter oral administrering till rättor inträder en minsk- ning av urinvolymen och en minskning av natriumjonutsöndringen, vilket är typiskt för vasodilaterande föreningar.

Den antitrombogena verkan av substansen enligt exempel 10 åter- '?80'?70Ü-ä speglas av dess förmåga att reducera blodplättaggregation in vitro i blodplättrik plasma efter tillförsel av ADP eller kollagen. Föreningen är vad beträffar aktiviteten in vitro jämförbar med suloktidil och papaverin.

En risk föreligger vid användning av en överdos av adrener- giska beta-receptorblockerande medel hos patienter, som lider av icke-allergisk bronkospasm, till följd av dessa medels be- nägenhet att framkalla en astmatisk attack eller att göra pa- tienten okänslig för behandling med adrenergiska beta-recep- torstimulerande medel, såsom isoproterenol, som används vid behandling av akuta attacker. Föreningen enligt exempel l0 saknar benägenheten till framkallande av bronkospasm, vilket framgår av det faktu att föreningen icke sänker det pulmonal- ventrikulära trycket och framkallar endast måttlig förhöjning av sensiterade råttors svar på immunologiskt inducerad bronko- konstriktion i en dos av 0,5 mg/kg kroppsvikt vid intravenös administrering. I motsats härtill sänker propranolol vid in- travenös administrering i en dos av 0,5 mg/kg kroppsvikt pul- monalventilatortrycket och framkallar ett akut bronkospastiskt svar hos sensibiliserade råttor vid immunologiskt framkallad bronkokonstriktion. ' i För framställning av farmaceutiska kompositioner, som inne- håller föreningarnaxmaíformeln I eller formeln II,i form av doseringsenheter för oral administrering blandas föreningen ifråga med en fast, pulverformig bärare, såsom laktos, sacka- ros, sorbitol,mannitoL potatisstärkelse, majsstärkelse, amylo- pektin, cellulosaderivat eller gelatin, liksom med smörjmedel, såsom magnesiumstearat, kalciumstearat, polyetylenglykolvax eller liknande, och pressas till tabletter. Tabletterna kan användas obelagda eller beläggas medelst känd teknik i syfte att fördröja upplösning och absorption i mag-tarmområdet och därvid ge en fördröjd verkan under en längre tidsperiod. Om man önskar belagda tabletter kan den på ovan angivet sätt fram- ställda kärnan beläggas med koncentrerad sockerlösning, som t.ex. kan innehålla gummi arabicum, gelatin, talk, titandioxid eller liknande. Tabletterna kan vidare beläggas med ett lack- 7807700-5 skikt, upplöst i ett lättflyktigt organiskt lösningsmedel eller en blandning av lösningsmedel, och, om så önskas, kan färgämne sättas till denna beläggning.

Vid framställning av mjuka gelatinkapslar bestående av gelatin och t.ex. glycerol och liknande blandas den aktiva beståndsde- len med en vegetabilisk olja och inkapslas på konventionellt sätt. Hårda gelatinkapslar kan innehålla granuler av den aktiva beståndsdelen i kombination med en fast pulverformig bärare, såsom laktos, sackaros, sorbitol,mannitol,stärkelse (t.e. po- tatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulosa- derivat eller gelatin.

Doseringsenheter för rektal administrering kan framställas i form av supposiüorier, som innehåller föreningen i blandning med en neutral fettbas, eller i form av en gelatinrektalkapsel med en blandning av vegetabilisk olja eller paraffinolja.

Flytande preparat för oral administrering är suspensioner, sira- per och mixturer och tinkturer innehållande från ca 0,2 vikt % till ca 20 vikt % av den aktiva beståndsdelen. ' En lämplig injicerbar komposition innefattar en vattenlösning av ett vattenlösligt, farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt, vilken lösning har inställts på ett fysiologiskt godtag- bart pH-värde. I Föreningarna enligt formlerna I och II framställs under tillämp- ning av kända förfaranden utgående från de lämpliga utgångsma- terialen ifråga. Representativa kända metoder för framställning av aryloxipropanolaminföreningarna enligt uppfinningen beskrivs i den kanadensiska patentskriften 834 751 och den amerikanska patentskriften 3 984 436. Föreliggande uppfinning tillhanda- håller närmare bestämt ett förfarande för framställning av fö- reningarna med formlerna I och II i enlighet med nedan angivna reaktionsschema. '780?7Û(l~5 9 0 (2) ena ¿\_ . _ ' _ Ar'-o-cna Hce, 3-indo1yl~ßH=C-Nu; I en <1> ° cu, <3) (4) I , . År'*0H + 3'Ind°1Yl“cH=ç“B ""'ä 9 Formel I och II ca, cn.c.u, i få cH=oso,R ß - -N-cH.cncH. eller -N :Iz IV I reaktionsschemat ovan betecknar synbolen Ar' grupperna ArXn och Arflet med de i samband med formlerna I och II ovan angivna betydelserna.Symbolen B definieras av formlerna III och IV, där R är en lägre alkylgrupp med 4 eller färre kolatomer. Den före- dragna metoden är i enlighet med reaktionerna (l) och (2), där steg (1) innebär omsättning av den på lämpligt sätt substitu- _erade fenolföreningen Ar' OH med epiklorhydrin i närvaro av en katalytisk mängd av en amin, följt av behandling med en vat- tenlösning av en alkalimetallhydroxid, eller utförande av reak- tionen i ett vattenhaltigt alkalimetallhydroxidreaktionsmedium, i vilket fall aminkatalysatorn icke krävs. I steg (1) bildas en Ar' epoxipropyleter, som i steg (2) får reagera med 2-(3-indo- lyl)-l,l-dimetyletylamin för erhållande av en produkt med for- meln I eller formeln II, beroende på beskaffenheten av det an- vända Ar“ OH-utgångsmaterialet. Vart och ett av reaktionstegen (l) och (2) kan lätt genomföras i ordinär laboratorie- eller fa- briksanläggning under förmånliga driftsbetingelser.

Upphettning av epiklorhydrin i ett väsentligt molekylärt över- skott på ångbad över natten med en fenol Ar'-OH innehållande en eller två droppar piperidin såsom katalysator resulterar i den i steg (1) ovan visade kondensationen. En viss mängd av mot- 7807700-5 svarande halohydrinmellanprodukt bildas även och omvandlas utan isolering till den visade oxiranen genom behandling av blandningen med en vattenlösning av alkalimetallhydroxid. Al- ternativt kan Ar“ OH-fenolen och epiklorhydrin omsättas i när- varo av en utspädd vattenlösning av en alkalimétallhydroxid i en mängd som är tillräcklig för att neutralisera den sura Ar' OH-gruppen vid rumstemperatur under bildning av den önskade mellanprodukten Ar'0CH2CfigH2. Steg (2) utförs helt enkelt ge- nom att man upphettar den i steg (1) erhållna oxiranmellanpro- dukten med 2-(3-indolyl)-l,l-dimetyletylamin, antingen i från- varo eller närvaro av ett reaktionsinert organiskt lösningsme- dell Något katalysator eller kondensationsmedel krävs ej. Lämp- liga lösningsmedel innefattar 95% etanol men man kan även använ- dan andra reaktionsinerta, organiska vätskor, vari reaktanterna är lösliga. Dessa innefattar, men är icke begränsade till ben- sen, tetrahydrofuran, dibutyleter, butanol, hexanol, metanol, dimetokietan, etylenglykol, etc. Lämpliga reaktionstemperaturer är so-2oo°c.

En alternativ variant av förfarandet för framställning av före- ningarna med formeln I och formeln II innebär att man omsätter det ovan definierade Ar'Ogšutgångsmaterialet med en reaktant “ 3 med formeln 3-indolyl-CH2ë-B enligt reaktionssteg (3) i reak- CH3 tionsschemat ovan för erhållande av en mellanprodukt, som om- vandlas till slutprodukten genom hydrolys eller hydrogenolys.

Substituenten B i den i steg (3) använda reaktanten är en grupp med den i reaktionsschemat ovan visade formeln III eller IV, som är reaktiv med avseende på den fenoliska hydroxylgruppen Ar'OH för att med produkten införliva en initiell propanolaminsidoked- ja.

De reaktanter för steg (3) vari B har formeln III framställs genom att man bildar N-bensylderivatet av 2~(3-indolyl)-l,l-di- metyletylamin och omsätter den sistnämnda med epiklorhydrin ge- nom tillämpning av den metod som beskrivs av L. Villa et al. i Il. Farmaco. Sci., Ed. gg, (3) (1969) 349. 7807700-5 ll De reaktanter vari B har formeln IV framställs genom reduktiv alkylering av 2-(3-indolyl)-l,l-dimetyletylamin med glyceral- dehyd i enlighet med kända metoder, t.ex. genom användning av en katalysator av 5 % palladium på kol i väteatmosfär med meta- nol eller annan lämplig icke-reaktiv vätska som lösningsmedel.

Vid användning av en optiskt aktiv form av glyceraldehyd erhålls en optiskt aktiv slutprodukt med formeln I eller formeln II.

Den aminopropandiol som erhålls vid ovannämnda reduktiva alky- leringsreaktion omvandlas därefter till den önskade 2-(3-indolyl) -l,1-dimetyletyloxazolidinon-reaktanten, vari B har formeln IV, genom omsättning med formaldehyd under användning av en 37% vat- tenlösning av formaldehyd i återloppskokande bensen, varvid vatt- net kontinuerligt avlägsnas genom destillation. Förestring med en alkansulfonylklorid med formeln RSO2Cl, där R är en lägre al- kylgrupp med l-4 kolatomer, inför den erforderliga grupp som är reaktiv med avseende på Ar'OH.

Den mellanprodukt som framställs i steg (3) och vari B har for- meln III omvandlas i steg (4) till en produkt med formeln I eller formeln II genom debensylering på känt sätt, exempelvis genom katalytisk hydrering eller omsättning med natrium i fly- tande ammoniak. De i steg (3) framställda mellanprodukterna, vari B har formeln IV,omvandlas till produkterna med formeln I och formeln II i steg (4) genom mild syrahydrolys. I detta fall måste försiktighet iakttas för att undvika sönderdelning av reak- tanten, eftersom 3-indolylsubstituenten är syrakänslig. Vatten- lösningar av mineralsyror med en koncentration av 0,l N - l N vid temperaturer av 20-l00°C är lämpliga. Produkten utvinns i form av den fria basen från hydrolysblandningen genom neutralisa- tion därav och tillvaratagande avpresgütatet.

Den 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin som används framställs medelst den metod som beskrivs av H.R. Snyder et al. i J. Am.

Chem. Soc., §2, (1947) 3140 utgående från 3-indolylmetyldimetyl- amin och 2-nitropropan, följt av reduktion av den erhållna 2-(3- indolyl)-1,1-dimetylnitroetanen.

Uppfinningen åskådliggöra närmare medelst utföringsexemplen 7807709-5 12 nedan, vari temperaturangivelserna avser celsiusgrader. Be- träffande smältpunkterna avser dessa, i det fall det uttryck- ligen anges (korr.), korrigerade värden enligt U.S.P.-metoden.

Kärnmagnetresonans (NMR)-spektraldata avser den kemiska för- skjutningen (5), uttryckt i delar per million (Ppm) i förhål- lande till tetrametylsilan (TMS) som referensstandard. Den re- lativa ytarea som anges för de olika förskjutningarna motsva- rar antalet väteatomer i den speciella funktionella gruppen ifråga i molekylen, och förskjutningens beskaffenhet vad avser multiplicitet anges som bred sing1ett(bs), singlett(s), multi- plett(m), dublett (d), triplett (t) eller kvadruplett (q), var- vid kopplingskonstanten (J) anges i förekommande fall. NMR-data anges på följande sätt: NMR (lösningsmedel):$(relativ ytarea, ïmultiplicitet, J-värde). Använda förkortningar är MeOH (meta- nol), DMSO-dö (deuterodimetylsulfoxid), i-Pr0H (isopropanol), abs.EtOH (absolut etanol), EtOAc (etylacetat), Et0H (95% etanol), i-PrOH (isopropanol), i-PrOAc (isopropylacetat), i-Pr2O (diiso- propyleter), s (sönderdelning). Andra förkortningar har sedvan- liga betydelser. Infraröd (IR)-spektraldata innefattar endast absorptionsvågtal (cm_l) med identifieringsvärden för funktio- nella grupper. KBr användes som utspädningsmedel vid samtliga IR-spektralbestämningar. TMS användes sominrestandard vid NMR- spektralbestämningarna. Elementaranalyserna uttrycks i vikt%.

Exempel 1 4-(metylsulfonyl)-m-tolyloximetyloxiran Till en blandning av 8,1 g (0,0435 mol) 3-metyl-4-metylsulfo- nylfenol och 20,0 g (0,2l6 mol) epiklorhydrin sattes två drop- par piperidin som kondenstionskatalysator och blandningen upp- hettades 18 timmar vid l05-l08°. Överskottet epiklorhydrin av- lägsnades därefter genom destillation under användning av tolu- en som hjälpmedel. En lösning av 2,1 g natriumhydroxid i 50 ml, vatten och 70 ml dimetoxietan tillsattes därefter och blandning- en omrördes 2 timmar med.uppvärmning då och då på ångbad för omvandling av eventuellt närvarande fenoxiklorhydrinförening till oxiranen. Lösningsmedlet avlägsnades därefter genom des- tillation i vakuum och återstoden upplöstes i en 1:1-blandning 780??ÛÜ-5 13 av eter och bensen. Lösningen torkades över vattenfritt nat- riumkarbonat och undersöktes medelst tunnskiktskromatografi med avseende på den önskade oxiranens renhet, varvid man använ- de en 9:1-blandning av kloroform och metanol för framkallning (Rf = 0,8). Lösningsmedlet avlägsnades därefter genom destilla- tion, varvid man erhöll 10,7 g av en återstod, som utgjordes av den önskade oxiranen. Bestämning av infrarödabsorptions- spektrumet utnyttjades för att fastställa den väsentliga från- varon av hydroxylhaltiga föroreningar. Det erhållna materialet var lämpligt för ytterligare omsättning i exempel 3 nedan utan ytterligare rening.

Exempel 2 2-klorfenoximetyloxiran En lösning av 12,9 g (0,1 mol) 2-klorfenol i 125 ml vatten, som innehöll 6,5 g (0,l62 mol) natriumhydroxid, och 18,5 g (0,2 mol) epiklorhydrin omrördes 20 timmar vid 250. Blandning- en extraherades därefter tvâ ggr med 70 ml portioner av metylen- klorid. Extraktet torkades över vattenfritt natriumkarbonat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation i vakuum. Återsto- den utgjordes av den önskade oxiranen och var lämplig för ytter- ligare omvandling enligt exempel 4 nedan.

Exempel 3 g l-[22-(3-indolyl)-1,1-dimety1ety17aminq7-3-11-(metylsulfony1)- m-tolyloxif-2-propanol. ,7 g av oxiranen från exempel 1 upplöstes i 150 ml toluen. 8,2 g (0,044 mol) 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin tillsattes och blandningen återloppskokades 18 timmar. Toluenen avlägsna- des genom destillation i vakuum och en portion av återstoden omvandlades till acetatsaltet med smältpunkten 142-1470. Struk- turen bekräftades genom undersökning av infraröd absorption- och kärnmagnetresonansspektra. Återstoden av provet omvandlades till hydrokloridsaltet genom behandling av en acetonitrillös- ning därav med 8 N etanolisk HC1. Efter omkristallisation ur _ 7807700-5 i 14 CH3CN/MeOH erhölls 12,5 g produkt med smältpunkten 174,0-177,00 (korr.).

Ešílâ Funnet: C, 59,40; H, 6,90; N, 5,87.

NMR (DMSO-d6): 1,29 (6,s);-2,52 (3,s); 3,12 (3,s); 3,16 (4,m); 4,18 (3,m); 5,95 (l,bS); 7,10 (8,m); 9,00 (2,bs) och ll,l2_(l,bs).

IR: 740, 765, ll20, 1290, 1450, 1590 OCh 3270.

Exempel 4 l-(2~klorfenoxi)-3-[Z2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl7aminq7-2-pro- panol 7 g (0,033 mol) av oxiranen från exempel 2, återloppskokades i lösning med 6,3 g (0,033 mol) 2-(3-indolyl)~l,1-dimetyletyl- amin i 70 ml etanol. Efter 24 timmar avlägsnades lösningsmedlet genom destillation i vakuum och den viskösa vätskeformiga åter- stoden upplöstes i 200 ml eter och surgjordes med 8 N etanolisk HCl, varefter lösningsmedlen avlägsnades genom destillation.

Kristallisation inducerades genom tillsats av acetonitril och gnidning med glasstav. Omkristallisation ur acetonitril och diisopropyleter gav 4,8 g produkt med smältpunkten 150,5-153,50 (korr.).

Analys Funnet: C, 61,54; H, 6,41; N, 6,94.

NMR (DMS0fd6): 1,28 (6, s); 3,22 (4, m); 4,25 (3, m); 5,96 (l, bs); 7,23 (9, m); 8,84 (2, bs) och 11,12 (l, bs).

IR: 745, 1250, 1455, 1480, 1590 och 2780.

Genom att tillämpa ovan angivna förfaranden framställdes de i nedanstående tabell angivna produkterna. 7807'?ÜÛ-5 wwøwdflwww Zmü wowflfimwflb H Onm HH >HNn mwwmfi OBWHwwn.l mwmamanmfix mxmäflmw wwmmn wäwoo ^woHn.v wmmø.§mmmw mflmwwm zzwfiøïmolmmv Hw w wlømmnww ~wN.o1Nuw~o Zwom\nmwom nu flowßw w.Nm Amvmv wmo. www. moo- fiwnfløfiwofiwm Hu wvow www» Abväv wwwou HNQO. Hßøüu zu mußfl »www ^w.Bv Hama. Hwmo. wwmov m.ow ^w_m. »vb muv wvwm ^w~.Bv wvwo Åmudmv wwuoo Awuvmv m w|Bmn%wmmb%H wom.O|wmw.o ZmOm\WWwHOm nu muwwm w.wo ^m.mv wæwu wwov wwmov Uwmfiowwofiwm Iv wwmm Nvwm Awumv Hmmøv Hßwov wbwO« 2. w«om w“~m ^ß-Ev wmwo. wmoov mwmov ».ww ^w.Bv wvww Awvwmv u.~o ^w.Ev m.wm ^w.dmv w.wN ^w.vmv HH.oO Awwvmv Q wlwwonmmnww wmQ.olHww.o Zmom\wwm.mnom nu mH.w» H.wo ^m.mv wwo. wwoß Hwwø. :wßdíofiwm m. Fä. På trav Sw? SE" än? z. 93 “JS ñfav Sw? Så. Nä? nwu wuwww m.ow ^-m~ wwøo w.o muv wvmc ^u»Ev æuwm Awudwv m-wo Awvwmv 7807700-5 16 o OBwHwmn.| mwmflmnnmfil mmwäflmw PH. wäw n ^WoHH.v Hmmn.Emmmw mfimwwm z2^vKmO|mmv Hw w Nlmnowwmmdww Hwwuolwwwfio. 2WOä\MWwHOfi nw mmvmm Hvwo Amvmv wbou www» Hwwo- rwmfiofiwoñwm En w«mH Huww Åwvnu Hmwwv Hwmov HmHO~ Zv mumw wuø mwv Hmmov Hume. Nwoou wwmm ^ß.Bv »www ^w»Bv mvmm Awudmv wumm Amväv muwo AH-dmv w.wH Awvwmv m mlmnwnwwmmøww Hmw~o|Hmw«o omwnz nu mm.

Swmwoflwofiwm nu mwvum m_mw Awwmv wrmou Hßmmu wmwo. flu Q-HO wvmo Abväv Hmmmu Nwwou du mvwb ß«wO mwvaö zu fluom mwoß Awwdmv zu wuow v.»w ^w.Bv mvmm Awvdmv How Nlümwwwmmflww Hwwvolwwbvm 3mOm\mnO>n O» mmvom Huuø Amvmv umo» Hwwou Hwmcv wwafiofiwofiwm _ mß w.

Zu wvwm wumm Aßvub wwoou »www mwuëv muom ^H~m« ßøm muv wvww Amväv w.Hm ^N.dmv wH.wo ^w.dmv 7807706-5 l7 .www m .L mvh w m»ww Ûådmv ofl.m~..~m.«..| _ wwmavm» ”ämm” mamma nckfi; Hflafinmmmmw ëwflwmflfloxåv b» S. wlmwmlvwnHow| wmbvo|wmmuø wfløwwnxwlwfiOwn nu wßußo w~wO Amumv V» w wwoøw Hwwø.

Hlwwvlmmflwà. .mmm mv wvwm »www :Qvmv wbmøw wmwøv Hmmø» »nu wøvwm NVmO nhßäv wwmn» wßøø» wumm, .MW-Ev wumw nw-.umv mvww mwfluv wuwm ÛPEÖ muHO Awødwv S fiáæflïmaëol Bflølwäë våvumwmhflom P .åka få 8.3 ä? ä? 5.3.

Wëöåwnww üåaøwälm m. P3 få 3.3 H3? ES. än? Z» mwwo wuww mßwflv Nmofif “mm Û-Bv mJOv. AHfiUmv wwølwuc Amwäv o Pmw SLE \í wumm Ûàdmv ww 7 Nmßuwimmwwm wdm.wnO.m\ nu mwubw HumO Amumv .wmøu Hßwø» HmwO. .||\ »äwmfiowwofiwml MnOPO n; aH-mß wàwm AN-Ev wmoc. Hmmov w>Oo~ wmëwfiwßnwn m» who wvmmiß-Nm 002m» E» mfmw AHOKBv z. 5.2 Pom 223V Zu wO-.wm wvwm Awwwëv Grå www» Mfwo Ûådwv 7807700-5 18 .mHmEmdnmH »SUN mwwmfi . _ .D o Oäwflwmfiïl _ mwmäwmw »Hmmn män o Qøonnb Hmmfifämmmw mdwwwm ÉÉAUKmOImmV HW H» ßlämnwwwfiwmou :m.o|~¶m~o ”Amomfinlmnmo n. mwuww Hvwm 8.3 flwo. wwwø. Hwmo. flvåvlfimnww rwmnowfionwmn ov mwuww wvmo 3.3 wwoow Hßmo- Hømw» rmëwrwmflmn mv 0-2. fo» QJBV Hwmo. wmmmfl mß mvmw æußw Awwäv z. På FB Snö zu wuww w»b~.^w«Bv føo Qávmv wfiww Afivvmv % mxmäwmw Hc Gfimmfimmw mmboä oämmfifiäwäm w< NIAwlwäßowwwv|H~H|@H5md%Hwfi%wmBHbmb ond owwflmäl Ewwwmfiwfiomøwdmb ämmmw. ?80??üü-5 19 Exempel 15 Tabletter Följande beståndsdelar blandades i angivna proportioner enligt konventionell farmaceutisk teknik för erhållande av en tablett- bas.

Beståndsdel Mängd Laktos 79 Majsstärkelse 10 Talk Dragant Magnesiumstearat Den erhållna tablettbasen blandades med en tillräcklig mängd l-[Z2-(3-indolyl)-l,l-dimetyletyl7amürjL3'(2-m@tY1feH0Xi)~2-Pr0- panol-hydroklorid (exempel l0) för erhållande av tabletter, som innehöll 10, 20, 40, 80, l60 resp. 320 mg aktiv bestånds- del, och pressades i en konventionell tablettpress.

Exempel 16 Torrfyllda kapslar Följande beståndsdelar blandades på konventionellt sätt i an- givna proportioner.

Bestândsdel I Mängd Laktos, U.S.P. 50 Stärkelse 5 Magnesiumstearat 2 En tillräcklig mängd l-[Z2-(3-indolyl)-l,l-dimetyletyl7aminq7-3- (2-metylfenoxi)-2-propanol-hydroklorid (exempel 10) sattes till blandningen för erhållande av kapselmassor, som innehöll , 20, 40, 80, 160 resp. 320 mg aktiv beståndsdel,vilka massor därefter fylldes på hårda gelatinkapslar av lämplig storlek. 7807700-5 Exemgel 17 Lösning En lösning av 1-¿Zä-(3-inaolyi)-1,1-dimety1etyi7aminq7-3-(z-me- tylfenoxi)-2-propanol-hydroklorid (exempel 10) framställdes ut- gående från följande beståndsdelar.

Beståndsdel Mä gd Aktiv beståndsdel 20 q Sackaros, U.S.P. K 400 g Sorbitol, U.S.P. 100 g Bentonit 20 g Aromämnen, q.s.

Vatten, q.s. till 1 liter Varje milliliter av lösningen innehöll ca 20 mg av den aktiva beståndsdelen.

Genom tillämpning av metoderna enligt exempel l eller 2 under användning av den lämpliga fenolen ifråga eller medelst andra konventionella metoder framställdes nedan angivna oxiraner, som därefter omvandlades till produkter med formeln I eller formeln II genom omsättning med 2-(3-indolyl-1,l-dimetyletylamin medelst förfarandena enligt exempel 3 eller 4.

EEECH 0 0 e” [l Û-CH; HCH2 Û'CH;C H; Cflgcflfcflz EX.l8 EX. 19 0 \ 0 Oßflzff/ÜCH: F* ~ H CHSCFPCHE...J/ \\._ Ûclíacfimfz a ß .__ \\ CH;S0 Ex.20 Ex.2l o j pcméxècx; Ext.. 22 0 ÛQCHÄHÉH.

\ Nncoca. _ Ex. 24 _' °\ OCHaQJIICI-l; :s CN EXa O š fx 0GH;CH H; Cl Cl - Ex.28 Ex. 30 21 _ F 7807700-5 \ ¶ o \ Üocuzéncn. _ s~cn, U Ex. 23 o / Ûocmcæån. \ cum, _ Ex.25 ø\ f* ocmcu-cza.

Ex.27 O . f: ocmcn u, /Û Ex.29 o /\ /, D OCHZCHCHQ l 1 \. “Å “GONHCH: ' Ex. 31 7307700-5 22 C0ålfCflø) a EX: I ca, /° obæucnåa.

Ex . 34 0 OCHaÅI-lèfla K i \ / CONH: CÛNH; Ex. 36 ' 0 O-CI-Izf-[I-QCH: 1% ° ' \ COaMI-l; Ex: 9 . / \ Q- ocmcucn, CH; Ex. 33 . O. Å\ cn=chcu= ca.. CH: Ex. 35 OV / \ OCPhCHGI-h . CHa0 _ f Ex. 37 o ocmrfxfcu. fflø 0 \ Ex. 39 78077ÜO-5 23 o o é \ ' (l/ \ \ ocn. nen, _ /ocm Hou, G / Q 1 > L \ o mmm) ' Exßl o I OCHIQCH: - ocmóncn, Caacoa \ HZCN cæucxucflg, Ex. 42 I Ex. 43 0 /0\ Gligél-Ièl-I. OCFMCHCI-la \ . / \ \c,u, Ex. 44 - . Ex. 45 o /\ r' \ ÖCH! ' ÛCH gCHCH g \ “so.cn, ' - cv.

Ex. 46 Ex. 47 78077Ü0-5 24 ocmca a; No; Ex.43 O - \ OCH éPCFI i - '- z OH Ex. 50 /\ ocmcncu.

Ex.52 0 \ OC 5 H; 'HCIM NH; Ex.49 o /\ /« / OCHgCIHCII: 0 / \ OCHICIHJI; I-Ix.53 Följande fysikaliska egenskaper har uppmätta: 7807'?C!0-5 Exemgel 19 l-[Z2-(3-indolyl)-l,l-dimetylety17aminq/-3-12-(2~propeny1)fe- nox;]-2-propanol-hydroklorid, smp 163,0-l68,6° (korr.), omkris- talliserad ur Me0H/i-Pr2O.

Analys Funnet: , C, 69,22; H, 7,56; N, 6,70.

NMR (DMSO-d6): 1,30 (6,s); 3,32 (6,m); 4,20 (3,m); 5,03 (2,m); 6,00 (2,m); 7,25 (9,m); 8,90 (l,bS); 9,60 (l,bs) och 11,40 (l,bs).

IR: 752, 1120, 1245, 1455, 1490, 1590, 1600, 2790, 2980 och 3350.

Exemgel 43 1-/22-(3-indolyl)-1,l~dimetylety1?aminQ]-3-[2-(2~mety1-1-pro- pyl)fenoxgf-2-propanol-hydroklorid, smp 163,0-l66,0° (korr.), omkristalliserad ur MeOH/CH3CN.

Analys Funnet: C, 6%34; H, 8,19; N, 6,49.

NMR (DMS0-d6): 0,81 (3,t, 7,0 Hz); 1,17 (3,d, 7,0 Hz); 1,32 (6,s); 1,39 (2,m); 3,28 (5,m); 4,22 (3,m); 6,04 (1,bs); 7,22 (9,m); 9,00 (l,bs); 9,60 (1,bs); 11,20 (l,bs).

IR: 750, 1100, 1240, 1450, 1490, 1582, 1600, 2780, _2960 och 3320.

Exemgel 45 3-(2-etylfenoxi)-1-/22-(3-indolyl)-1,l-dimety1ety17aminQ7-2- propanol-hydroklorid, smp 170,0-17l,5° (korr.), omkristalli- serad ur EtOH.

Analys Funnet: C, 68ß6; H, 7,95; N, 6,85.

NMR (DMSO-d6): 1,21 (3,5, 7,0 Hz); 1,33 (6,s); 2,64 (2,m); 3,24 (4,m); 4,21 (3,m); 6,00 (l,bs); 7,25 (9,m); 9,00 (l,bs) och 9,55 (l,bs).

IR: 750, 1130, 1240, 1460, 1495, 1590, 1605, 2800, 2970 och 3350.

Claims (7)

7807700-5 26 Patentkrav \

1. l. Föreningar med formeln CH2-?-NHCH CHCH-0~Ar°Xn 2 2 Formel I CH 3 :EZ eller CH OH m3! CHi~?-NHCH2CHCHi-0-Ar-HeC CH Formel II 3 och syraadditionssalter därav, i vilka formler Ar X Het betecknar fenyl eller naftyl, är eventuella Ar-bundna substituenter, som obero- ende av varandra utgörs av alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxi, alkenoxi, alkanoyl, alkenoyl, alkanoyloxi, alkenoyloxi, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkyl- tio, alkanoamido, cykloalkyl med 3-6 ringatomer och l-3 eventuella alkylsubstituenter, cykloalkylalkyl med 3-6 ringatomer och 1-3 eventuella alkylsubsti- tuenter, varvid var och en av föregående grupper innehåller upp till 8 kolatomer, fenyl, trifluor- metyl, nitro, amino, hydroxyl, halogen, karboxamido, cyano eller cyanoalkyl med 2-4 kolatomer, -är 0 eller det hela talet l eller 2, som anger an- talet X-grupper, och är en kväveheterocykel med 5-6 ringatomer och upp till en ytterligare heteroatom, som utgörs av syre, svavel eller kväve, varvid heterocykeln uppbär 0-2 ,ringsubstituenter,som utgörs av alkyl, N-(lägre al- kyl)karboxamido, N,N-di(lägre alkyl)karboxamido eller karbalkoxi, varvid var och en av föregående grupper 7807'?ÜÜ-5 27 innehåller upp till 8 kolatomer, oxo eller karboxamido.

2. Föreningar enligt krav l med formeln I, k ä n n e t e c k - n a d e därav, att Ar är fenyl, X är i orto-ställning och n är det hela talet l.

3. Föreningar enligt krav l med formeln I, k ä n n e t e c k - n a d e därav, att Ar är fenyl, X är alkyl med upp till 8 kol- atomer och n är det hela talet 1.

4. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d därav, att X är metyl.

5. Föreningen l-[Z2-(3-indolyl)-1Ardimetyletyl7aminq7-3~(2-me- tylfenoxi)-2-propanol enligt krav 3.

6. Föreningen 1-[22-(3-indolyl)~l,1-dimetyletyl7aminQ7-3-(2-me- tylfenoxi)-Z-propanol-hydroklorid enligt krav 3.

7. Förening enligt krav l med formeln I, k ä n n e t e c k - n a d därav, att Ar är fenyl, X är cyano och n är det hela ta- let 1. '1807700-5 SAMMANDRAG Föreningar med formeln ?H3 0H_ _ ' CH2-?-NHCHZCHCHZ-0~Ar-Xn - Formel I CH3 N H eller CH3 OH Cfli-ï-NHCHZCHCHZ-0°Ar-Hec Formel II C33 och syraadditionssalter därav, i vilka formler Ar är fenyl eller naftyl, X är en eventuell Ar-bunden substituent, n är 0 eller det hela talet 1 eller 2, som anger antalet X-grupper, och Het är en kväveheterocykel med 5 eller 6 ringatomer och upp till l ytterligare heteroatom, vilka föreningar är unika som antihypertensiva medel genom att de kombinerar adrenergisk ß -blockerande aktivitet med vasodilaterande aktivitet och även har användbarhet som antianginala medel, antistressmedel, antiarrytmiska medel, antitrombogena medel och vid behandling av tillstånd, där det är önskvärt att reducera hjärtats syre- behov, såsom vid postmyokardial infarkt.