SE429339B - 3-indonyl-tert.butylaminopropanoler med terapeutiska egenskaper - Google Patents
3-indonyl-tert.butylaminopropanoler med terapeutiska egenskaperInfo
- Publication number
- SE429339B SE429339B SE7807700A SE7807700A SE429339B SE 429339 B SE429339 B SE 429339B SE 7807700 A SE7807700 A SE 7807700A SE 7807700 A SE7807700 A SE 7807700A SE 429339 B SE429339 B SE 429339B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- compounds
- alkyl
- agents
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- -1 alkenoxy Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 claims description 2
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 12
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WREHPEFXXFJIIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C)(N)C)=CNC2=C1 WREHPEFXXFJIIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFFPRFMOMGBGB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OCC1OC1 IYFFPRFMOMGBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OCYGHQRIKVNSLX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-2-nitropropyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C)(C)[N+]([O-])=O)=CNC2=C1 OCYGHQRIKVNSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGOOFUCNBNMSV-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1H-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)CC(C)(C)N1C(OCC1)=O WMGOOFUCNBNMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGPGKOSHODHUSR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-methylsulfonylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1S(C)(=O)=O KGPGKOSHODHUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- VFEMOSFSQLDJJQ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(NC(C)(C)C)=CNC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(NC(C)(C)C)=CNC2=C1 VFEMOSFSQLDJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKYBYRDGWADXDE-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=C(C=C(C=C1)C)OCC1OC1 Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=C(C=C1)C)OCC1OC1 PKYBYRDGWADXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical group NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002965 anti-thrombogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002741 bronchospastic effect Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- OCDGBSUVYYVKQZ-UHFFFAOYSA-N gramine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C)C)=CNC2=C1 OCDGBSUVYYVKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- UBYZGUWQNIEQMH-SBBOJQDXSA-M potassium;(2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxy-6-oxohexanoate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O UBYZGUWQNIEQMH-SBBOJQDXSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical group CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
7807790-5 som oberoende av varandra utgörs av alkyl, alke- nyl, alkynyl, alkoxi, alkenoxi, alkanoyl, alkeno- yl, alkanoyloxi, alkenoyloxi, alkylsulfonyl, alkyl- sulfinyl, alkyltio, alkanoamido, cykloalkyl med 3-6 ringatomer och eventuellt l-3 alkylsubstitu- enter, cykloalkylalkyl med 3-5 ringatomer och even- tuellt l-3 alkylsubstituenter, varvid var och en' av föregående grupper innehåller upp till 8 kolato- mer, fenyl, trifluormetyl, nitro, amino, hydroxyl, halogen, karboxamido, cyano eller cyanoalkyl med 2-4 kolatomer; n är 0 eller det hela talet l eller 2, som anger an- talet X-grupper; Het är en kväveheterocykel, företrädesvis en 5-ledad ring med 4 kolatomer och en kväveatom, med 5 eller 6 ringatomer och upp till l ytterligare heteroato- mer, som utgörs av syre, svavel eller kväve, varvid heterocykeln uppbär 0-2 ringsubstituenter, som ut- görs av alkyl, N-(lägre alkyl)karboxamido, N,N-di(lä~ gre alkyl)karboxamido, karbalkoxi, varvid var och en av föregående grupper innehåller upp till 8 kolato- mer, oxo eller karboxamido.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är unika såsom anti- hypertensiva medel genom att de kombinerar*adrenergisk beta-bloc- kerande aktivitet med vasodilaterande aktivitet. De har även an- vändbarhet såsom antianginala medel, antistressmedel, antiarryt- miska medel, antitrombogena medel och vid behandling av till- stånd, där det är önskvärt att reducera hjärtats syrebehov, så- som vid postmyokardial infarkt. Föredragna föreningar har en speciellt önskvärd kombination av ovan angivna verkningar och underordnade farmakologiska verkningar eller utan sådana, vilket gör dem synnerligen lämpliga för ovan uppräknade specifika in- dikationer. De föreningar med formeln I vari Ar är fenyl, n=l och X är placerad i orto-ställning är föredragna för antihyper- 7807700-5 tensivt bruk. Användbarheten avföreningarna med formeln I och II kan åskådliggöras medelst olika djurförsök innefattan- de isoproterenolantagonism hos medveten råtta, som behandlas oralt (adrenergisk beta-receptorblockerande verkan), försök med spontant hypertensiv råtta (antihypertensiv verkan), hund- bakbenspreparat (vasodilaterande verkan), ouabain-inducerad ventrikulär takykardi hos hund ( antiarrytmisk verkan), för- sök med koronarartärockluderad hund (antiarrytmisk verkan), in vitro genom fotometrisk mätning av blodplättaggregation i blodplättrik plasma efter administrering av ett trombogent medel, såsom adenosindifosfat eller kollagen (antitrombogen verkan) och medelst olika andra djur- och laboratorieförsök.
För medicinskt bruk föredras de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av föreningarnamedformlerna I och II.
Dessa syraadditionssalter är sådana, vari anjonen icke i någon större utsträckning bidrar till saltets toxicitet eller farma- kologiska aktivitet, och som sådana utgör de farmakologiska ekvivalenter till baserna med ovan angivna strukturformler.
I vissa fall har salterna fysikaliska egenskaper som gör dem önskvärda för farmaceutiska beredningsändamål, såsom löslig- het, frånvaro av hygroskopicitet, komprimerbarhet när det gäl- ler tablettberedning och kombinerbarhet med andra bestånds- delar, varmed substanserna kan blandas för farmaceutiskt bruk.
Syraadditionssalter, som icke uppfyller ovan angivna kriterier vad avser farmaceutisk godtagbarhet, t.ex. vad gäller toxici- tet, är ibland användbara som mellanprodukter för isolering och rening av föreliggande föreningar eller för andra kemisk- syntetiska ändamål, såsom separation av optiska isomerer. Dy- lika salter faller även inom ramen för uppfinningen.
Syraadditionssalterna framställs genom omsättning av en bas med formeln I eller II ovan med den lämpliga syran ifråga, företrädesvis genom omsättning i lösning. De kan även framstäl- las genom metates eller behandling med ett anjonbytarharts, varvid anjonen i ett salt av föreningenifrågaersätts med en annan anjon under betingelser, som medger separation av den icke önskvärda beståndsdelen, såsom genom utfällning ur lösning, vsovvøo-5 extraktion med ett lösningsmedel eller eluering från eller retention på ett jonbytarharts. Farmaceutiskt godtagbara syror för saltframställning innefattar klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, citronsyra, ättiksyra, bensoesyra, fosforsyra, salpetersyra, slemsyra, isetionsyra, metansulfonsyra, p-toluen- sulfonsyra, glukosackarinsyra, palmitinsyra, heptansyra, oxal- syra, cyklamsyra och andra.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning med formlerna I och II ovan innehåller en assymetrisk kolatom i propanolsido- f kedjan och uppträder således som optiskt aktiva isomerer och som racemiska blandningar därav. Föreliggande uppfinning inne- fattar bâde de enskilda optiskt aktiva isomererna och de race- miska formerna. Vissa av föreningarna enligt föreliggande upp- finning innehåller en assymetrisk kolatom i X- eller Het-substi- tuenten, vilket innebär att diastereoisomera racematpar existe- rar. Dessa former faller även inom ramen för föreliggande upp- finning.
Uppspjälkning av de racemiska blandningarna för erhållande av de optiskt aktiva isomererna av föreningarna enligt uppfinning- en utförs exempelvis genom att man framställer ett salt med en optiskt aktiv syra, varav många är kända för fackmannen, såsom optiskt aktiv vinsyra, mandelsyra, kolinsyra, 0,0-di-p-toluoyl- vinsyra och 0,0-dibensoylvinsyra och andra syror, som vanligen används för detta ändamål. Det är därför underförstått att pa- tentkraven omfattar såväl produkterna i form av de olika race- miska blandningarna som i form av de optiskt aktiva isomererna.
För terapeutiskt bruk administreras en effektiv, ogiftig mängd av en förening med formeln I eller formeln II eller ett farmaceu- tiskt godtagbart syraadditionssalt därav systemiskt antingen till ett däggdjur med ett sjukdomstillstånd,som härrör från en överdriven stimulering av de adrenergiska beta-receptorerna, eller till ett däggdjur, som kräver vasodilation eller till ett däggdjur med hypertension. Med "en effektiv mängd" avses en dos, som utövar en adrenergisk beta-receptorblockerande verkan, en vasodilaterande verkan eller en antihypertansiv verkan hos det 7807700-5 behandlade djuret utan otillbörliga^ toxiska biverkningar.
Med systemisk administrering avses både oral och parenteral administrering. Exempel på parenteral administrering är intra- venös injektion eller infusion och intraperitoneal, intramusku- lär eller subkutan injektion. Rektal administrering med salva eller suppositorium kan utnyttjas. Doseringen varierar beroende på administreringssättet från ca 0,1 pg till 100 mg av en före- ning med formeln I eller formeln II eller ett farmaceutiskt' godtagbart syraadditionssalt därav per kilo kroppsvikt. Den akuta toxiciteten, uppmätt på oralt behandlade möss, uppgår till från 250 mg/kg till över 2000 mg/kg kroppsvikt, varvid icke-letala indikationer på läkemedelsverkan, såsom stimule- ring av det centrala nervsystemet eller depression, mydrias eller lakrimering, uppträder vid l/2 till l/10 av denna dos.
Kombinationen av farmakologiska egenskaper hos föreningen l'ÄZ2-(3-indolyl)-l,l-dimetyletyl7aming7-3-(2-metylfenoxi)-2- propanol-hydroklorid enligt exempel l0 antyder att den är speciellt lämplig för antihypertensivt bruk. Den har 5 ggr större adrenergisk beta-receptorblockerande potens än propra- nolol, vid oral administrering till råtta efter intravenös administrering av isoproterenol. Sistnämnda förening är ett välkänt adrenergiskt beta-receptorstimulerande medel, som ger upphov till en ökning av hjärtats hastighet och en minskning av blodtrycket. Dessa verkningar av isoproterenol antagoniseras av adrenergiska beta-receptorblockerande medel och ovan angiv- na relativa potensvärde erhölls genom regressfimmanalys av lo- garitmiska dos- svarsdata för de två föreningarna. För tera- peutiskt bruk varierar dosens storlek och frekvens beroende på det behandlade objektet och administreringssättet från ca 0,2 mg vid intravenös administrering upp till ca 100 mg oralt, som är lämpligt för människa.
Föreningen enligt exempel 10 skiljer sig från andra adrenergiska beta-receptorblockerande medel genom att den är verksam när det gäller att sänka blodtrycket hos spontant hypertensiva råttor. Ehuru adrenergiska beta-receptorblockerande medel har fått vidsträckt användning inom humanmedicinen för behandling 7807700-5 av hypertension är deras verkansmekanism okänd och deras' antihypertensiva verkan kan i de flesta fall icke påvisas medelst detta djurförsök. Vid administrering av föreningen' enligt exempel l0 till spontant hypertensiv råtta uppnår man en sänkning av blodtrycket med 25 mm Hg vid en oral dos av 100 mg/kg kroppsvikt med endast en minimal minskning av hjärt- hastigehten. Detta är en indikation på föreningens användbar- het vid hypertensiva tillstånd, där andra adrenergiska beta- receptorblockerande medel icke är verksamma eller mindre önsk- värda.
Föreningen enligt exempel lO åstadkommer även en sänkning av ' blodtrycket vid intravenös administrering till anestetiserad hund i en dos av 3,33 mg/kg kroppsvikt. Föreningen skiljer sig vidare från andra liknande medel genom att den icke sänker hjärtats hastighet eller höger kammares kontraktionskraft, så- som är fallet med många tidigare adrenergiska beta-reoeptor- blockerande medel. Substansen uppvisar både en positiv inotrop och en positiv kronotrop verkan och dessa verkningar visar sig även när djuret först behandlas med ett adrenergiskt beta-recep- torblockerande medel, såsom sotalol. Pulmonalartärtrycket för- blir i huvudsak oförändrat, medan aortablodflödet och den to- tala perifera resistansen sänks, vilket allt gäller anesteti- serad hund. ' Föreningen enligt exempel 10 uppvisar vasodilaterande verkan, vilket delvis kan förklara dess unika antihypertensiva verkan.
Hos anestetiserad ganglioblockerad (klorisondaminklorid) angio- tensionstödd råtta utövar direktverkande vasodilatorer, såsom diazoxid, en sänkning av blodtrycket. Substansen enligt exempel är vid detta test ekvivalent meddiazoxidvad avser potensen.
Den vasodilaterande verkan därav kan även visas vid testet med pumpperfuserat bakben hos hund i doser om 0,03-l,0 mg/min per- fusion. Efter oral administrering till rättor inträder en minsk- ning av urinvolymen och en minskning av natriumjonutsöndringen, vilket är typiskt för vasodilaterande föreningar.
Den antitrombogena verkan av substansen enligt exempel 10 åter- '?80'?70Ü-ä speglas av dess förmåga att reducera blodplättaggregation in vitro i blodplättrik plasma efter tillförsel av ADP eller kollagen. Föreningen är vad beträffar aktiviteten in vitro jämförbar med suloktidil och papaverin.
En risk föreligger vid användning av en överdos av adrener- giska beta-receptorblockerande medel hos patienter, som lider av icke-allergisk bronkospasm, till följd av dessa medels be- nägenhet att framkalla en astmatisk attack eller att göra pa- tienten okänslig för behandling med adrenergiska beta-recep- torstimulerande medel, såsom isoproterenol, som används vid behandling av akuta attacker. Föreningen enligt exempel l0 saknar benägenheten till framkallande av bronkospasm, vilket framgår av det faktu att föreningen icke sänker det pulmonal- ventrikulära trycket och framkallar endast måttlig förhöjning av sensiterade råttors svar på immunologiskt inducerad bronko- konstriktion i en dos av 0,5 mg/kg kroppsvikt vid intravenös administrering. I motsats härtill sänker propranolol vid in- travenös administrering i en dos av 0,5 mg/kg kroppsvikt pul- monalventilatortrycket och framkallar ett akut bronkospastiskt svar hos sensibiliserade råttor vid immunologiskt framkallad bronkokonstriktion. ' i För framställning av farmaceutiska kompositioner, som inne- håller föreningarnaxmaíformeln I eller formeln II,i form av doseringsenheter för oral administrering blandas föreningen ifråga med en fast, pulverformig bärare, såsom laktos, sacka- ros, sorbitol,mannitoL potatisstärkelse, majsstärkelse, amylo- pektin, cellulosaderivat eller gelatin, liksom med smörjmedel, såsom magnesiumstearat, kalciumstearat, polyetylenglykolvax eller liknande, och pressas till tabletter. Tabletterna kan användas obelagda eller beläggas medelst känd teknik i syfte att fördröja upplösning och absorption i mag-tarmområdet och därvid ge en fördröjd verkan under en längre tidsperiod. Om man önskar belagda tabletter kan den på ovan angivet sätt fram- ställda kärnan beläggas med koncentrerad sockerlösning, som t.ex. kan innehålla gummi arabicum, gelatin, talk, titandioxid eller liknande. Tabletterna kan vidare beläggas med ett lack- 7807700-5 skikt, upplöst i ett lättflyktigt organiskt lösningsmedel eller en blandning av lösningsmedel, och, om så önskas, kan färgämne sättas till denna beläggning.
Vid framställning av mjuka gelatinkapslar bestående av gelatin och t.ex. glycerol och liknande blandas den aktiva beståndsde- len med en vegetabilisk olja och inkapslas på konventionellt sätt. Hårda gelatinkapslar kan innehålla granuler av den aktiva beståndsdelen i kombination med en fast pulverformig bärare, såsom laktos, sackaros, sorbitol,mannitol,stärkelse (t.e. po- tatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulosa- derivat eller gelatin.
Doseringsenheter för rektal administrering kan framställas i form av supposiüorier, som innehåller föreningen i blandning med en neutral fettbas, eller i form av en gelatinrektalkapsel med en blandning av vegetabilisk olja eller paraffinolja.
Flytande preparat för oral administrering är suspensioner, sira- per och mixturer och tinkturer innehållande från ca 0,2 vikt % till ca 20 vikt % av den aktiva beståndsdelen. ' En lämplig injicerbar komposition innefattar en vattenlösning av ett vattenlösligt, farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt, vilken lösning har inställts på ett fysiologiskt godtag- bart pH-värde. I Föreningarna enligt formlerna I och II framställs under tillämp- ning av kända förfaranden utgående från de lämpliga utgångsma- terialen ifråga. Representativa kända metoder för framställning av aryloxipropanolaminföreningarna enligt uppfinningen beskrivs i den kanadensiska patentskriften 834 751 och den amerikanska patentskriften 3 984 436. Föreliggande uppfinning tillhanda- håller närmare bestämt ett förfarande för framställning av fö- reningarna med formlerna I och II i enlighet med nedan angivna reaktionsschema. '780?7Û(l~5 9 0 (2) ena ¿\_ . _ ' _ Ar'-o-cna Hce, 3-indo1yl~ßH=C-Nu; I en <1> ° cu, <3) (4) I , . År'*0H + 3'Ind°1Yl“cH=ç“B ""'ä 9 Formel I och II ca, cn.c.u, i få cH=oso,R ß - -N-cH.cncH. eller -N :Iz IV I reaktionsschemat ovan betecknar synbolen Ar' grupperna ArXn och Arflet med de i samband med formlerna I och II ovan angivna betydelserna.Symbolen B definieras av formlerna III och IV, där R är en lägre alkylgrupp med 4 eller färre kolatomer. Den före- dragna metoden är i enlighet med reaktionerna (l) och (2), där steg (1) innebär omsättning av den på lämpligt sätt substitu- _erade fenolföreningen Ar' OH med epiklorhydrin i närvaro av en katalytisk mängd av en amin, följt av behandling med en vat- tenlösning av en alkalimetallhydroxid, eller utförande av reak- tionen i ett vattenhaltigt alkalimetallhydroxidreaktionsmedium, i vilket fall aminkatalysatorn icke krävs. I steg (1) bildas en Ar' epoxipropyleter, som i steg (2) får reagera med 2-(3-indo- lyl)-l,l-dimetyletylamin för erhållande av en produkt med for- meln I eller formeln II, beroende på beskaffenheten av det an- vända Ar“ OH-utgångsmaterialet. Vart och ett av reaktionstegen (l) och (2) kan lätt genomföras i ordinär laboratorie- eller fa- briksanläggning under förmånliga driftsbetingelser.
Upphettning av epiklorhydrin i ett väsentligt molekylärt över- skott på ångbad över natten med en fenol Ar'-OH innehållande en eller två droppar piperidin såsom katalysator resulterar i den i steg (1) ovan visade kondensationen. En viss mängd av mot- 7807700-5 svarande halohydrinmellanprodukt bildas även och omvandlas utan isolering till den visade oxiranen genom behandling av blandningen med en vattenlösning av alkalimetallhydroxid. Al- ternativt kan Ar“ OH-fenolen och epiklorhydrin omsättas i när- varo av en utspädd vattenlösning av en alkalimétallhydroxid i en mängd som är tillräcklig för att neutralisera den sura Ar' OH-gruppen vid rumstemperatur under bildning av den önskade mellanprodukten Ar'0CH2CfigH2. Steg (2) utförs helt enkelt ge- nom att man upphettar den i steg (1) erhållna oxiranmellanpro- dukten med 2-(3-indolyl)-l,l-dimetyletylamin, antingen i från- varo eller närvaro av ett reaktionsinert organiskt lösningsme- dell Något katalysator eller kondensationsmedel krävs ej. Lämp- liga lösningsmedel innefattar 95% etanol men man kan även använ- dan andra reaktionsinerta, organiska vätskor, vari reaktanterna är lösliga. Dessa innefattar, men är icke begränsade till ben- sen, tetrahydrofuran, dibutyleter, butanol, hexanol, metanol, dimetokietan, etylenglykol, etc. Lämpliga reaktionstemperaturer är so-2oo°c.
En alternativ variant av förfarandet för framställning av före- ningarna med formeln I och formeln II innebär att man omsätter det ovan definierade Ar'Ogšutgångsmaterialet med en reaktant “ 3 med formeln 3-indolyl-CH2ë-B enligt reaktionssteg (3) i reak- CH3 tionsschemat ovan för erhållande av en mellanprodukt, som om- vandlas till slutprodukten genom hydrolys eller hydrogenolys.
Substituenten B i den i steg (3) använda reaktanten är en grupp med den i reaktionsschemat ovan visade formeln III eller IV, som är reaktiv med avseende på den fenoliska hydroxylgruppen Ar'OH för att med produkten införliva en initiell propanolaminsidoked- ja.
De reaktanter för steg (3) vari B har formeln III framställs genom att man bildar N-bensylderivatet av 2~(3-indolyl)-l,l-di- metyletylamin och omsätter den sistnämnda med epiklorhydrin ge- nom tillämpning av den metod som beskrivs av L. Villa et al. i Il. Farmaco. Sci., Ed. gg, (3) (1969) 349. 7807700-5 ll De reaktanter vari B har formeln IV framställs genom reduktiv alkylering av 2-(3-indolyl)-l,l-dimetyletylamin med glyceral- dehyd i enlighet med kända metoder, t.ex. genom användning av en katalysator av 5 % palladium på kol i väteatmosfär med meta- nol eller annan lämplig icke-reaktiv vätska som lösningsmedel.
Vid användning av en optiskt aktiv form av glyceraldehyd erhålls en optiskt aktiv slutprodukt med formeln I eller formeln II.
Den aminopropandiol som erhålls vid ovannämnda reduktiva alky- leringsreaktion omvandlas därefter till den önskade 2-(3-indolyl) -l,1-dimetyletyloxazolidinon-reaktanten, vari B har formeln IV, genom omsättning med formaldehyd under användning av en 37% vat- tenlösning av formaldehyd i återloppskokande bensen, varvid vatt- net kontinuerligt avlägsnas genom destillation. Förestring med en alkansulfonylklorid med formeln RSO2Cl, där R är en lägre al- kylgrupp med l-4 kolatomer, inför den erforderliga grupp som är reaktiv med avseende på Ar'OH.
Den mellanprodukt som framställs i steg (3) och vari B har for- meln III omvandlas i steg (4) till en produkt med formeln I eller formeln II genom debensylering på känt sätt, exempelvis genom katalytisk hydrering eller omsättning med natrium i fly- tande ammoniak. De i steg (3) framställda mellanprodukterna, vari B har formeln IV,omvandlas till produkterna med formeln I och formeln II i steg (4) genom mild syrahydrolys. I detta fall måste försiktighet iakttas för att undvika sönderdelning av reak- tanten, eftersom 3-indolylsubstituenten är syrakänslig. Vatten- lösningar av mineralsyror med en koncentration av 0,l N - l N vid temperaturer av 20-l00°C är lämpliga. Produkten utvinns i form av den fria basen från hydrolysblandningen genom neutralisa- tion därav och tillvaratagande avpresgütatet.
Den 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin som används framställs medelst den metod som beskrivs av H.R. Snyder et al. i J. Am.
Chem. Soc., §2, (1947) 3140 utgående från 3-indolylmetyldimetyl- amin och 2-nitropropan, följt av reduktion av den erhållna 2-(3- indolyl)-1,1-dimetylnitroetanen.
Uppfinningen åskådliggöra närmare medelst utföringsexemplen 7807709-5 12 nedan, vari temperaturangivelserna avser celsiusgrader. Be- träffande smältpunkterna avser dessa, i det fall det uttryck- ligen anges (korr.), korrigerade värden enligt U.S.P.-metoden.
Kärnmagnetresonans (NMR)-spektraldata avser den kemiska för- skjutningen (5), uttryckt i delar per million (Ppm) i förhål- lande till tetrametylsilan (TMS) som referensstandard. Den re- lativa ytarea som anges för de olika förskjutningarna motsva- rar antalet väteatomer i den speciella funktionella gruppen ifråga i molekylen, och förskjutningens beskaffenhet vad avser multiplicitet anges som bred sing1ett(bs), singlett(s), multi- plett(m), dublett (d), triplett (t) eller kvadruplett (q), var- vid kopplingskonstanten (J) anges i förekommande fall. NMR-data anges på följande sätt: NMR (lösningsmedel):$(relativ ytarea, ïmultiplicitet, J-värde). Använda förkortningar är MeOH (meta- nol), DMSO-dö (deuterodimetylsulfoxid), i-Pr0H (isopropanol), abs.EtOH (absolut etanol), EtOAc (etylacetat), Et0H (95% etanol), i-PrOH (isopropanol), i-PrOAc (isopropylacetat), i-Pr2O (diiso- propyleter), s (sönderdelning). Andra förkortningar har sedvan- liga betydelser. Infraröd (IR)-spektraldata innefattar endast absorptionsvågtal (cm_l) med identifieringsvärden för funktio- nella grupper. KBr användes som utspädningsmedel vid samtliga IR-spektralbestämningar. TMS användes sominrestandard vid NMR- spektralbestämningarna. Elementaranalyserna uttrycks i vikt%.
Exempel 1 4-(metylsulfonyl)-m-tolyloximetyloxiran Till en blandning av 8,1 g (0,0435 mol) 3-metyl-4-metylsulfo- nylfenol och 20,0 g (0,2l6 mol) epiklorhydrin sattes två drop- par piperidin som kondenstionskatalysator och blandningen upp- hettades 18 timmar vid l05-l08°. Överskottet epiklorhydrin av- lägsnades därefter genom destillation under användning av tolu- en som hjälpmedel. En lösning av 2,1 g natriumhydroxid i 50 ml, vatten och 70 ml dimetoxietan tillsattes därefter och blandning- en omrördes 2 timmar med.uppvärmning då och då på ångbad för omvandling av eventuellt närvarande fenoxiklorhydrinförening till oxiranen. Lösningsmedlet avlägsnades därefter genom des- tillation i vakuum och återstoden upplöstes i en 1:1-blandning 780??ÛÜ-5 13 av eter och bensen. Lösningen torkades över vattenfritt nat- riumkarbonat och undersöktes medelst tunnskiktskromatografi med avseende på den önskade oxiranens renhet, varvid man använ- de en 9:1-blandning av kloroform och metanol för framkallning (Rf = 0,8). Lösningsmedlet avlägsnades därefter genom destilla- tion, varvid man erhöll 10,7 g av en återstod, som utgjordes av den önskade oxiranen. Bestämning av infrarödabsorptions- spektrumet utnyttjades för att fastställa den väsentliga från- varon av hydroxylhaltiga föroreningar. Det erhållna materialet var lämpligt för ytterligare omsättning i exempel 3 nedan utan ytterligare rening.
Exempel 2 2-klorfenoximetyloxiran En lösning av 12,9 g (0,1 mol) 2-klorfenol i 125 ml vatten, som innehöll 6,5 g (0,l62 mol) natriumhydroxid, och 18,5 g (0,2 mol) epiklorhydrin omrördes 20 timmar vid 250. Blandning- en extraherades därefter tvâ ggr med 70 ml portioner av metylen- klorid. Extraktet torkades över vattenfritt natriumkarbonat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation i vakuum. Återsto- den utgjordes av den önskade oxiranen och var lämplig för ytter- ligare omvandling enligt exempel 4 nedan.
Exempel 3 g l-[22-(3-indolyl)-1,1-dimety1ety17aminq7-3-11-(metylsulfony1)- m-tolyloxif-2-propanol. ,7 g av oxiranen från exempel 1 upplöstes i 150 ml toluen. 8,2 g (0,044 mol) 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin tillsattes och blandningen återloppskokades 18 timmar. Toluenen avlägsna- des genom destillation i vakuum och en portion av återstoden omvandlades till acetatsaltet med smältpunkten 142-1470. Struk- turen bekräftades genom undersökning av infraröd absorption- och kärnmagnetresonansspektra. Återstoden av provet omvandlades till hydrokloridsaltet genom behandling av en acetonitrillös- ning därav med 8 N etanolisk HC1. Efter omkristallisation ur _ 7807700-5 i 14 CH3CN/MeOH erhölls 12,5 g produkt med smältpunkten 174,0-177,00 (korr.).
Ešílâ Funnet: C, 59,40; H, 6,90; N, 5,87.
NMR (DMSO-d6): 1,29 (6,s);-2,52 (3,s); 3,12 (3,s); 3,16 (4,m); 4,18 (3,m); 5,95 (l,bS); 7,10 (8,m); 9,00 (2,bs) och ll,l2_(l,bs).
IR: 740, 765, ll20, 1290, 1450, 1590 OCh 3270.
Exempel 4 l-(2~klorfenoxi)-3-[Z2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl7aminq7-2-pro- panol 7 g (0,033 mol) av oxiranen från exempel 2, återloppskokades i lösning med 6,3 g (0,033 mol) 2-(3-indolyl)~l,1-dimetyletyl- amin i 70 ml etanol. Efter 24 timmar avlägsnades lösningsmedlet genom destillation i vakuum och den viskösa vätskeformiga åter- stoden upplöstes i 200 ml eter och surgjordes med 8 N etanolisk HCl, varefter lösningsmedlen avlägsnades genom destillation.
Kristallisation inducerades genom tillsats av acetonitril och gnidning med glasstav. Omkristallisation ur acetonitril och diisopropyleter gav 4,8 g produkt med smältpunkten 150,5-153,50 (korr.).
Analys Funnet: C, 61,54; H, 6,41; N, 6,94.
NMR (DMS0fd6): 1,28 (6, s); 3,22 (4, m); 4,25 (3, m); 5,96 (l, bs); 7,23 (9, m); 8,84 (2, bs) och 11,12 (l, bs).
IR: 745, 1250, 1455, 1480, 1590 och 2780.
Genom att tillämpa ovan angivna förfaranden framställdes de i nedanstående tabell angivna produkterna. 7807'?ÜÛ-5 wwøwdflwww Zmü wowflfimwflb H Onm HH >HNn mwwmfi OBWHwwn.l mwmamanmfix mxmäflmw wwmmn wäwoo ^woHn.v wmmø.§mmmw mflmwwm zzwfiøïmolmmv Hw w wlømmnww ~wN.o1Nuw~o Zwom\nmwom nu flowßw w.Nm Amvmv wmo. www. moo- fiwnfløfiwofiwm Hu wvow www» Abväv wwwou HNQO. Hßøüu zu mußfl »www ^w.Bv Hama. Hwmo. wwmov m.ow ^w_m. »vb muv wvwm ^w~.Bv wvwo Åmudmv wwuoo Awuvmv m w|Bmn%wmmb%H wom.O|wmw.o ZmOm\WWwHOm nu muwwm w.wo ^m.mv wæwu wwov wwmov Uwmfiowwofiwm Iv wwmm Nvwm Awumv Hmmøv Hßwov wbwO« 2. w«om w“~m ^ß-Ev wmwo. wmoov mwmov ».ww ^w.Bv wvww Awvwmv u.~o ^w.Ev m.wm ^w.dmv w.wN ^w.vmv HH.oO Awwvmv Q wlwwonmmnww wmQ.olHww.o Zmom\wwm.mnom nu mH.w» H.wo ^m.mv wwo. wwoß Hwwø. :wßdíofiwm m. Fä. På trav Sw? SE" än? z. 93 “JS ñfav Sw? Så. Nä? nwu wuwww m.ow ^-m~ wwøo w.o muv wvmc ^u»Ev æuwm Awudwv m-wo Awvwmv 7807700-5 16 o OBwHwmn.| mwmflmnnmfil mmwäflmw PH. wäw n ^WoHH.v Hmmn.Emmmw mfimwwm z2^vKmO|mmv Hw w Nlmnowwmmdww Hwwuolwwwfio. 2WOä\MWwHOfi nw mmvmm Hvwo Amvmv wbou www» Hwwo- rwmfiofiwoñwm En w«mH Huww Åwvnu Hmwwv Hwmov HmHO~ Zv mumw wuø mwv Hmmov Hume. Nwoou wwmm ^ß.Bv »www ^w»Bv mvmm Awudmv wumm Amväv muwo AH-dmv w.wH Awvwmv m mlmnwnwwmmøww Hmw~o|Hmw«o omwnz nu mm.
Swmwoflwofiwm nu mwvum m_mw Awwmv wrmou Hßmmu wmwo. flu Q-HO wvmo Abväv Hmmmu Nwwou du mvwb ß«wO mwvaö zu fluom mwoß Awwdmv zu wuow v.»w ^w.Bv mvmm Awvdmv How Nlümwwwmmflww Hwwvolwwbvm 3mOm\mnO>n O» mmvom Huuø Amvmv umo» Hwwou Hwmcv wwafiofiwofiwm _ mß w.
Zu wvwm wumm Aßvub wwoou »www mwuëv muom ^H~m« ßøm muv wvww Amväv w.Hm ^N.dmv wH.wo ^w.dmv 7807706-5 l7 .www m .L mvh w m»ww Ûådmv ofl.m~..~m.«..| _ wwmavm» ”ämm” mamma nckfi; Hflafinmmmmw ëwflwmflfloxåv b» S. wlmwmlvwnHow| wmbvo|wmmuø wfløwwnxwlwfiOwn nu wßußo w~wO Amumv V» w wwoøw Hwwø.
Hlwwvlmmflwà. .mmm mv wvwm »www :Qvmv wbmøw wmwøv Hmmø» »nu wøvwm NVmO nhßäv wwmn» wßøø» wumm, .MW-Ev wumw nw-.umv mvww mwfluv wuwm ÛPEÖ muHO Awødwv S fiáæflïmaëol Bflølwäë våvumwmhflom P .åka få 8.3 ä? ä? 5.3.
Wëöåwnww üåaøwälm m. P3 få 3.3 H3? ES. än? Z» mwwo wuww mßwflv Nmofif “mm Û-Bv mJOv. AHfiUmv wwølwuc Amwäv o Pmw SLE \í wumm Ûàdmv ww 7 Nmßuwimmwwm wdm.wnO.m\ nu mwubw HumO Amumv .wmøu Hßwø» HmwO. .||\ »äwmfiowwofiwml MnOPO n; aH-mß wàwm AN-Ev wmoc. Hmmov w>Oo~ wmëwfiwßnwn m» who wvmmiß-Nm 002m» E» mfmw AHOKBv z. 5.2 Pom 223V Zu wO-.wm wvwm Awwwëv Grå www» Mfwo Ûådwv 7807700-5 18 .mHmEmdnmH »SUN mwwmfi . _ .D o Oäwflwmfiïl _ mwmäwmw »Hmmn män o Qøonnb Hmmfifämmmw mdwwwm ÉÉAUKmOImmV HW H» ßlämnwwwfiwmou :m.o|~¶m~o ”Amomfinlmnmo n. mwuww Hvwm 8.3 flwo. wwwø. Hwmo. flvåvlfimnww rwmnowfionwmn ov mwuww wvmo 3.3 wwoow Hßmo- Hømw» rmëwrwmflmn mv 0-2. fo» QJBV Hwmo. wmmmfl mß mvmw æußw Awwäv z. På FB Snö zu wuww w»b~.^w«Bv føo Qávmv wfiww Afivvmv % mxmäwmw Hc Gfimmfimmw mmboä oämmfifiäwäm w< NIAwlwäßowwwv|H~H|@H5md%Hwfi%wmBHbmb ond owwflmäl Ewwwmfiwfiomøwdmb ämmmw. ?80??üü-5 19 Exempel 15 Tabletter Följande beståndsdelar blandades i angivna proportioner enligt konventionell farmaceutisk teknik för erhållande av en tablett- bas.
Beståndsdel Mängd Laktos 79 Majsstärkelse 10 Talk Dragant Magnesiumstearat Den erhållna tablettbasen blandades med en tillräcklig mängd l-[Z2-(3-indolyl)-l,l-dimetyletyl7amürjL3'(2-m@tY1feH0Xi)~2-Pr0- panol-hydroklorid (exempel l0) för erhållande av tabletter, som innehöll 10, 20, 40, 80, l60 resp. 320 mg aktiv bestånds- del, och pressades i en konventionell tablettpress.
Exempel 16 Torrfyllda kapslar Följande beståndsdelar blandades på konventionellt sätt i an- givna proportioner.
Bestândsdel I Mängd Laktos, U.S.P. 50 Stärkelse 5 Magnesiumstearat 2 En tillräcklig mängd l-[Z2-(3-indolyl)-l,l-dimetyletyl7aminq7-3- (2-metylfenoxi)-2-propanol-hydroklorid (exempel 10) sattes till blandningen för erhållande av kapselmassor, som innehöll , 20, 40, 80, 160 resp. 320 mg aktiv beståndsdel,vilka massor därefter fylldes på hårda gelatinkapslar av lämplig storlek. 7807700-5 Exemgel 17 Lösning En lösning av 1-¿Zä-(3-inaolyi)-1,1-dimety1etyi7aminq7-3-(z-me- tylfenoxi)-2-propanol-hydroklorid (exempel 10) framställdes ut- gående från följande beståndsdelar.
Beståndsdel Mä gd Aktiv beståndsdel 20 q Sackaros, U.S.P. K 400 g Sorbitol, U.S.P. 100 g Bentonit 20 g Aromämnen, q.s.
Vatten, q.s. till 1 liter Varje milliliter av lösningen innehöll ca 20 mg av den aktiva beståndsdelen.
Genom tillämpning av metoderna enligt exempel l eller 2 under användning av den lämpliga fenolen ifråga eller medelst andra konventionella metoder framställdes nedan angivna oxiraner, som därefter omvandlades till produkter med formeln I eller formeln II genom omsättning med 2-(3-indolyl-1,l-dimetyletylamin medelst förfarandena enligt exempel 3 eller 4.
EEECH 0 0 e” [l Û-CH; HCH2 Û'CH;C H; Cflgcflfcflz EX.l8 EX. 19 0 \ 0 Oßflzff/ÜCH: F* ~ H CHSCFPCHE...J/ \\._ Ûclíacfimfz a ß .__ \\ CH;S0 Ex.20 Ex.2l o j pcméxècx; Ext.. 22 0 ÛQCHÄHÉH.
\ Nncoca. _ Ex. 24 _' °\ OCHaQJIICI-l; :s CN EXa O š fx 0GH;CH H; Cl Cl - Ex.28 Ex. 30 21 _ F 7807700-5 \ ¶ o \ Üocuzéncn. _ s~cn, U Ex. 23 o / Ûocmcæån. \ cum, _ Ex.25 ø\ f* ocmcu-cza.
Ex.27 O . f: ocmcn u, /Û Ex.29 o /\ /, D OCHZCHCHQ l 1 \. “Å “GONHCH: ' Ex. 31 7307700-5 22 C0ålfCflø) a EX: I ca, /° obæucnåa.
Ex . 34 0 OCHaÅI-lèfla K i \ / CONH: CÛNH; Ex. 36 ' 0 O-CI-Izf-[I-QCH: 1% ° ' \ COaMI-l; Ex: 9 . / \ Q- ocmcucn, CH; Ex. 33 . O. Å\ cn=chcu= ca.. CH: Ex. 35 OV / \ OCPhCHGI-h . CHa0 _ f Ex. 37 o ocmrfxfcu. fflø 0 \ Ex. 39 78077ÜO-5 23 o o é \ ' (l/ \ \ ocn. nen, _ /ocm Hou, G / Q 1 > L \ o mmm) ' Exßl o I OCHIQCH: - ocmóncn, Caacoa \ HZCN cæucxucflg, Ex. 42 I Ex. 43 0 /0\ Gligél-Ièl-I. OCFMCHCI-la \ . / \ \c,u, Ex. 44 - . Ex. 45 o /\ r' \ ÖCH! ' ÛCH gCHCH g \ “so.cn, ' - cv.
Ex. 46 Ex. 47 78077Ü0-5 24 ocmca a; No; Ex.43 O - \ OCH éPCFI i - '- z OH Ex. 50 /\ ocmcncu.
Ex.52 0 \ OC 5 H; 'HCIM NH; Ex.49 o /\ /« / OCHgCIHCII: 0 / \ OCHICIHJI; I-Ix.53 Följande fysikaliska egenskaper har uppmätta: 7807'?C!0-5 Exemgel 19 l-[Z2-(3-indolyl)-l,l-dimetylety17aminq/-3-12-(2~propeny1)fe- nox;]-2-propanol-hydroklorid, smp 163,0-l68,6° (korr.), omkris- talliserad ur Me0H/i-Pr2O.
Analys Funnet: , C, 69,22; H, 7,56; N, 6,70.
NMR (DMSO-d6): 1,30 (6,s); 3,32 (6,m); 4,20 (3,m); 5,03 (2,m); 6,00 (2,m); 7,25 (9,m); 8,90 (l,bS); 9,60 (l,bs) och 11,40 (l,bs).
IR: 752, 1120, 1245, 1455, 1490, 1590, 1600, 2790, 2980 och 3350.
Exemgel 43 1-/22-(3-indolyl)-1,l~dimetylety1?aminQ]-3-[2-(2~mety1-1-pro- pyl)fenoxgf-2-propanol-hydroklorid, smp 163,0-l66,0° (korr.), omkristalliserad ur MeOH/CH3CN.
Analys Funnet: C, 6%34; H, 8,19; N, 6,49.
NMR (DMS0-d6): 0,81 (3,t, 7,0 Hz); 1,17 (3,d, 7,0 Hz); 1,32 (6,s); 1,39 (2,m); 3,28 (5,m); 4,22 (3,m); 6,04 (1,bs); 7,22 (9,m); 9,00 (l,bs); 9,60 (1,bs); 11,20 (l,bs).
IR: 750, 1100, 1240, 1450, 1490, 1582, 1600, 2780, _2960 och 3320.
Exemgel 45 3-(2-etylfenoxi)-1-/22-(3-indolyl)-1,l-dimety1ety17aminQ7-2- propanol-hydroklorid, smp 170,0-17l,5° (korr.), omkristalli- serad ur EtOH.
Analys Funnet: C, 68ß6; H, 7,95; N, 6,85.
NMR (DMSO-d6): 1,21 (3,5, 7,0 Hz); 1,33 (6,s); 2,64 (2,m); 3,24 (4,m); 4,21 (3,m); 6,00 (l,bs); 7,25 (9,m); 9,00 (l,bs) och 9,55 (l,bs).
IR: 750, 1130, 1240, 1460, 1495, 1590, 1605, 2800, 2970 och 3350.
Claims (7)
1. l. Föreningar med formeln CH2-?-NHCH CHCH-0~Ar°Xn 2 2 Formel I CH 3 :EZ eller CH OH m3! CHi~?-NHCH2CHCHi-0-Ar-HeC CH Formel II 3 och syraadditionssalter därav, i vilka formler Ar X Het betecknar fenyl eller naftyl, är eventuella Ar-bundna substituenter, som obero- ende av varandra utgörs av alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxi, alkenoxi, alkanoyl, alkenoyl, alkanoyloxi, alkenoyloxi, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkyl- tio, alkanoamido, cykloalkyl med 3-6 ringatomer och l-3 eventuella alkylsubstituenter, cykloalkylalkyl med 3-6 ringatomer och 1-3 eventuella alkylsubsti- tuenter, varvid var och en av föregående grupper innehåller upp till 8 kolatomer, fenyl, trifluor- metyl, nitro, amino, hydroxyl, halogen, karboxamido, cyano eller cyanoalkyl med 2-4 kolatomer, -är 0 eller det hela talet l eller 2, som anger an- talet X-grupper, och är en kväveheterocykel med 5-6 ringatomer och upp till en ytterligare heteroatom, som utgörs av syre, svavel eller kväve, varvid heterocykeln uppbär 0-2 ,ringsubstituenter,som utgörs av alkyl, N-(lägre al- kyl)karboxamido, N,N-di(lägre alkyl)karboxamido eller karbalkoxi, varvid var och en av föregående grupper 7807'?ÜÜ-5 27 innehåller upp till 8 kolatomer, oxo eller karboxamido.
2. Föreningar enligt krav l med formeln I, k ä n n e t e c k - n a d e därav, att Ar är fenyl, X är i orto-ställning och n är det hela talet l.
3. Föreningar enligt krav l med formeln I, k ä n n e t e c k - n a d e därav, att Ar är fenyl, X är alkyl med upp till 8 kol- atomer och n är det hela talet 1.
4. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d därav, att X är metyl.
5. Föreningen l-[Z2-(3-indolyl)-1Ardimetyletyl7aminq7-3~(2-me- tylfenoxi)-2-propanol enligt krav 3.
6. Föreningen 1-[22-(3-indolyl)~l,1-dimetyletyl7aminQ7-3-(2-me- tylfenoxi)-Z-propanol-hydroklorid enligt krav 3.
7. Förening enligt krav l med formeln I, k ä n n e t e c k - n a d därav, att Ar är fenyl, X är cyano och n är det hela ta- let 1. '1807700-5 SAMMANDRAG Föreningar med formeln ?H3 0H_ _ ' CH2-?-NHCHZCHCHZ-0~Ar-Xn - Formel I CH3 N H eller CH3 OH Cfli-ï-NHCHZCHCHZ-0°Ar-Hec Formel II C33 och syraadditionssalter därav, i vilka formler Ar är fenyl eller naftyl, X är en eventuell Ar-bunden substituent, n är 0 eller det hela talet 1 eller 2, som anger antalet X-grupper, och Het är en kväveheterocykel med 5 eller 6 ringatomer och upp till l ytterligare heteroatom, vilka föreningar är unika som antihypertensiva medel genom att de kombinerar adrenergisk ß -blockerande aktivitet med vasodilaterande aktivitet och även har användbarhet som antianginala medel, antistressmedel, antiarrytmiska medel, antitrombogena medel och vid behandling av tillstånd, där det är önskvärt att reducera hjärtats syre- behov, såsom vid postmyokardial infarkt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81513877A | 1977-07-13 | 1977-07-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7807700L SE7807700L (sv) | 1979-01-14 |
| SE429339B true SE429339B (sv) | 1983-08-29 |
Family
ID=25216976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7807700A SE429339B (sv) | 1977-07-13 | 1978-07-10 | 3-indonyl-tert.butylaminopropanoler med terapeutiska egenskaper |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5419972A (sv) |
| AR (1) | AR225274A1 (sv) |
| AT (1) | AT364821B (sv) |
| AU (1) | AU525064B2 (sv) |
| BE (1) | BE868943A (sv) |
| CA (1) | CA1116598A (sv) |
| CH (1) | CH642066A5 (sv) |
| CY (1) | CY1274A (sv) |
| DE (1) | DE2830884A1 (sv) |
| DK (1) | DK156568C (sv) |
| ES (1) | ES471674A1 (sv) |
| FI (1) | FI69835C (sv) |
| FR (1) | FR2397404A1 (sv) |
| GB (1) | GB2001633B (sv) |
| GR (1) | GR74488B (sv) |
| HK (1) | HK1385A (sv) |
| HU (1) | HU178992B (sv) |
| IE (1) | IE47122B1 (sv) |
| IL (1) | IL55115A (sv) |
| IT (1) | IT1105091B (sv) |
| KE (1) | KE3485A (sv) |
| LU (1) | LU79966A1 (sv) |
| MY (1) | MY8500946A (sv) |
| NL (1) | NL189946C (sv) |
| NO (1) | NO149311C (sv) |
| NZ (1) | NZ187763A (sv) |
| SE (1) | SE429339B (sv) |
| SG (1) | SG82584G (sv) |
| YU (1) | YU40528B (sv) |
| ZA (1) | ZA783744B (sv) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2463765A1 (fr) * | 1979-08-17 | 1981-02-27 | Clin Midy | Nouveaux derives de l'indole actifs sur le systeme cardiovasculaire |
| US4321398A (en) * | 1981-05-07 | 1982-03-23 | Mead Johnson & Company | Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols |
| DE3119796A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-23 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte tryptaminderivate von thienyloxpropanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen sowie ihre verwendung |
| FR2523964B1 (fr) * | 1982-03-23 | 1985-09-27 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la tryptamine actifs notamment sur le systeme cardiovasculaire et procede pour leur preparation |
| NZ208337A (en) * | 1983-06-10 | 1988-10-28 | Bristol Myers Co | 2-(2-hydroxy-3-((2-(ar-hydroxy-1h-aminopropoxy-yl)ethyl benzonitriles and pharmaceutical compositions |
| FR2601008B1 (fr) * | 1986-07-03 | 1990-03-30 | Sanofi Sa | Procede de synthese stereospecifique de derives de l'indole |
| IL154928A0 (en) | 2000-11-10 | 2003-10-31 | Lilly Co Eli | 3-substituted oxindole beta 3 agonists |
| EP1444224B1 (en) | 2001-08-14 | 2006-05-03 | Eli Lilly And Company | 3-substituted oxindole beta-3 agonists |
| WO2003016307A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-02-27 | Eli Lilly And Company | β3 ADRENERGIC AGONISTS |
| AU2002353844A1 (en) | 2001-11-20 | 2003-06-10 | Eli Lilly And Company | Beta 3 adrenergic agonists |
| ATE297925T1 (de) | 2001-11-20 | 2005-07-15 | Lilly Co Eli | 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten |
| WO2003059348A1 (en) | 2002-01-11 | 2003-07-24 | Eli Lilly And Company | 2-oxo-benzimidazolyl substituted ethanolamine derivatives and their use as beta3 agonists |
| US8946284B2 (en) | 2008-08-01 | 2015-02-03 | Arca Biopharma, Inc. | Methods and compositions involving (S)-bucindolol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1532210A (fr) * | 1963-06-21 | 1968-07-12 | Ici Ltd | Composés hétérocycliques et leur procédé de préparation |
| CH495983A (de) * | 1968-02-09 | 1970-09-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von linksdrehendem 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol |
| US3371098A (en) * | 1966-11-29 | 1968-02-27 | Philips Corp | 5- and 6-methoxy-3-(phenoxyethyl-aminoethyl)-indoles |
| US3946009A (en) * | 1972-05-05 | 1976-03-23 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation | 2-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)-3-substituted pyrazines |
-
1978
- 1978-06-12 CA CA000305281A patent/CA1116598A/en not_active Expired
- 1978-06-29 ZA ZA00783744A patent/ZA783744B/xx unknown
- 1978-07-03 NZ NZ187763A patent/NZ187763A/en unknown
- 1978-07-03 AU AU37704/78A patent/AU525064B2/en not_active Expired
- 1978-07-05 YU YU1611/78A patent/YU40528B/xx unknown
- 1978-07-07 AR AR272873A patent/AR225274A1/es active
- 1978-07-10 CY CY1274A patent/CY1274A/en unknown
- 1978-07-10 SE SE7807700A patent/SE429339B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-10 IT IT50228/78A patent/IT1105091B/it active
- 1978-07-10 FI FI782205A patent/FI69835C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-10 GB GB787829333A patent/GB2001633B/en not_active Expired
- 1978-07-10 IL IL55115A patent/IL55115A/en unknown
- 1978-07-11 GR GR56751A patent/GR74488B/el unknown
- 1978-07-11 NO NO782407A patent/NO149311C/no unknown
- 1978-07-12 HU HU78BI569A patent/HU178992B/hu unknown
- 1978-07-12 IE IE1400/78A patent/IE47122B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-07-12 CH CH759378A patent/CH642066A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-12 BE BE189237A patent/BE868943A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-12 LU LU79966A patent/LU79966A1/xx unknown
- 1978-07-12 FR FR7820851A patent/FR2397404A1/fr active Granted
- 1978-07-12 ES ES471674A patent/ES471674A1/es not_active Expired
- 1978-07-12 DK DK313878A patent/DK156568C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 AT AT0508978A patent/AT364821B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 NL NLAANVRAGE7807564,A patent/NL189946C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 JP JP8461378A patent/JPS5419972A/ja active Granted
- 1978-07-13 DE DE19782830884 patent/DE2830884A1/de active Granted
-
1984
- 1984-11-19 SG SG825/84A patent/SG82584G/en unknown
- 1984-12-07 KE KE3485A patent/KE3485A/xx unknown
-
1985
- 1985-01-03 HK HK13/85A patent/HK1385A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 MY MY946/85A patent/MY8500946A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4234595A (en) | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| CS244423B2 (en) | Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production | |
| JPS62230722A (ja) | 肥満および／または関連状態の治療剤 | |
| SE429339B (sv) | 3-indonyl-tert.butylaminopropanoler med terapeutiska egenskaper | |
| JPS6230780A (ja) | １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤 | |
| HU212302B (en) | Process for producing imidazole guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2002533332A (ja) | 治療活性化合物としてのスルホニルオキサゾールアミン成分 | |
| WO1998027982A1 (en) | Composition containing ascorbic acid | |
| RU2056416C1 (ru) | Производные тиомочевины, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| CZ263692A3 (en) | Thiadiazinones, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
| CS239948B2 (en) | Processing of substitute n-carboxamidealkylfenoxypropanolamine | |
| NZ204072A (en) | Pharmaceutical compositions which contain theophylline as active ingredient | |
| US4772704A (en) | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| KR820001447B1 (ko) | 3-인돌릴-3급 부틸아미노프로판올의 제조방법 | |
| JPS6323191B2 (sv) | ||
| US3997667A (en) | 1-[3-(Naphth-1-yloxy)-propyl]-piperazine compounds and therapeutic compositions | |
| EP0260814B1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| US4153696A (en) | Dihydroxyphenylethylaminoalkyl theophyllines | |
| RU2045521C1 (ru) | Производные 1,2,4-триазолилтиоамидов | |
| JPH0262554B2 (sv) | ||
| PL96042B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych aminopochodnych azydofenoli | |
| JPS59141565A (ja) | 向精神性活性を有するピリダジン誘導体，その製造方法および該誘導体を含有する薬剤 | |
| US3485924A (en) | Pharmaceutical compositions and methods for reducing appetite in animals | |
| CS247196B2 (en) | Method of new substituted isochromates and oxopines production | |
| CN117658885A (zh) | 苄氧芳基类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7807700-5 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7807700-5 Format of ref document f/p: F |