JP2002533332A - 治療活性化合物としてのスルホニルオキサゾールアミン成分 - Google Patents
治療活性化合物としてのスルホニルオキサゾールアミン成分Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）で表わされるスルホニルオキサゾールアミン化合物、もしくはその生理学的に許容される塩または溶媒和物に関する：
【化１】
式中、Ｒ1 、Ｒ2 は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ2 ）ｎ−Ａｒまたは炭素原子２〜６個を有するアルケニルであり、Ｒ1 およびＲ2 はまた一緒になって、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単核状飽和ヘテロ環を表わし、Ｚは、Ｈ、Ａ、ＣＦ3 、ＮＯ2 、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2 、ＮＨＡまたはＮＡ2 であり、Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、Ａｒは、Ｚ−単置換またはＺ−二置換フェニルであり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ｎは、１または２である。上記スルホニルオキサゾールアミン化合物は治療活性化合物として使用される。本発明はまた、上記スルホニルオキサゾールアミン化合物の治療活性化合物としての使用および／または中枢神経系疾病と戦うための医薬製剤の製造に関する。本発明はさらにまた、医薬製剤およびその製造に関する。
Description
【０００１】 本発明は、治療活性化合物としての一般式Ｉで表わされるスルホニルオキサゾ
ールアミン化合物、もしくはそれらの生理学的に許容される塩または溶媒和物に
関する：
ールアミン化合物、もしくはそれらの生理学的に許容される塩または溶媒和物に
関する：
【化２】
【０００２】 式中、 Ｒ1 、Ｒ2 は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ2 ）ｎ−Ａｒまた
は炭素原子２〜６個を有するアルケニルであり、 Ｒ1 およびＲ2 はまた一緒になって、１個または２個のＮ、Ｏおよび／または
Ｓ原子を有する単核状飽和ヘテロ環を表わし、 Ｚは、Ｈ、Ａ、ＣＦ3 、ＮＯ2 、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2 、ＮＨＡまたは
ＮＡ2 であり、 Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、 Ａｒは、Ｚにより単置換または二置換されているフェニルであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 ｎは、１または２である。
は炭素原子２〜６個を有するアルケニルであり、 Ｒ1 およびＲ2 はまた一緒になって、１個または２個のＮ、Ｏおよび／または
Ｓ原子を有する単核状飽和ヘテロ環を表わし、 Ｚは、Ｈ、Ａ、ＣＦ3 、ＮＯ2 、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2 、ＮＨＡまたは
ＮＡ2 であり、 Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、 Ａｒは、Ｚにより単置換または二置換されているフェニルであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 ｎは、１または２である。
【０００３】 本発明はまた、一般式Ｉで表わされるスルホニルオキサゾールアミン化合物を
治療活性化合物として使用することに関する。 本発明はまた、一般式Ｉで表わされるスルホニルオキサゾールアミン化合物を
中枢神経系障害を抑制するための医薬製剤の製造に使用することに関する。 一般式Ｉで表わされる化合物の一部は種々の先行刊行物から公知である。従っ
て、式Ｉで表わされる化合物の製造は、V.A.Chervonyi 等によるUkr.Khim.Zh.(R
uss.Ed.),1991,57(4),415 〜418 またはV.A.Chervonyi 等によるJ.Org.Chem.,US
SR(Engl.transl.),1998,24,401に相当するV.A.Chervonyi 等によるZh.Org.Khim.
,1988,24(2),453 〜4 に記載されている。式Ｉで表わされる化合物の薬理学的効
果にかかわるさらに詳細な公開は、従来技術から入手できない。
治療活性化合物として使用することに関する。 本発明はまた、一般式Ｉで表わされるスルホニルオキサゾールアミン化合物を
中枢神経系障害を抑制するための医薬製剤の製造に使用することに関する。 一般式Ｉで表わされる化合物の一部は種々の先行刊行物から公知である。従っ
て、式Ｉで表わされる化合物の製造は、V.A.Chervonyi 等によるUkr.Khim.Zh.(R
uss.Ed.),1991,57(4),415 〜418 またはV.A.Chervonyi 等によるJ.Org.Chem.,US
SR(Engl.transl.),1998,24,401に相当するV.A.Chervonyi 等によるZh.Org.Khim.
,1988,24(2),453 〜4 に記載されている。式Ｉで表わされる化合物の薬理学的効
果にかかわるさらに詳細な公開は、従来技術から入手できない。
【０００４】 本発明は、スルホニルオキサゾールアミン化合物の新規で有用な性質、特に当
該化合物が治療活性化合物であることを確認させる性質、および／または治療活
性化合物としての当該スルホニルオキサゾールアミン化合物の使用および／また
は医薬製剤の調製における使用を導くことができる性質を見出すという目的、お
よびこれらの性質を有する新規スルホニルオキサゾールアミン化合物を製造する
という目的に基づいていた。
該化合物が治療活性化合物であることを確認させる性質、および／または治療活
性化合物としての当該スルホニルオキサゾールアミン化合物の使用および／また
は医薬製剤の調製における使用を導くことができる性質を見出すという目的、お
よびこれらの性質を有する新規スルホニルオキサゾールアミン化合物を製造する
という目的に基づいていた。
【０００５】 式Ｉで表わされる化合物およびそれらの薬理学的に活性な塩は、驚くべきこと
に、良好な寛容性とともに、５−ＨＴ６レセプターに対する選択的親和性を有す
ることが見出された。これらの化合物は５−ＨＴ６拮抗性挙動または５−ＨＴ６
作用性挙動を示す。 ５−ＨＴ６レセプターは、５−ＨＴレセプターの付属一族を構成する。神経伝
達物質である５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）はまた、セロトニンとし
ても知られており、脳における神経伝達を調整する重要な物質であり、現在の知
識レベルにおいて、その作用は１３Ｇプロテイン−結合レセプターおよびイオン
チャンネルを含有するレセプターの一族によって補助される。
に、良好な寛容性とともに、５−ＨＴ６レセプターに対する選択的親和性を有す
ることが見出された。これらの化合物は５−ＨＴ６拮抗性挙動または５−ＨＴ６
作用性挙動を示す。 ５−ＨＴ６レセプターは、５−ＨＴレセプターの付属一族を構成する。神経伝
達物質である５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）はまた、セロトニンとし
ても知られており、脳における神経伝達を調整する重要な物質であり、現在の知
識レベルにおいて、その作用は１３Ｇプロテイン−結合レセプターおよびイオン
チャンネルを含有するレセプターの一族によって補助される。
【０００６】 脳における最高濃度のセロトニン５−ＨＴ６レセプターは、嗅結節、核側位(n
ucleus accumbens) 、線条体、歯状脳回(dentate gyrus) および海馬のＣＡ１−
３領域に見出される。これらの領域は、精神医学的障害、例えば精神分裂病また
はうつ病などに含まれる。さらにまた、動物実験から、５−ＨＴ６アンチセンス
オリゴヌクレオチドの投与が、ドーパミン作用剤の挙動に相当する挙動症候群を
発症させることが知られている。さらにまた、精神分裂病におけるドーパミン作
用性神経伝達系の機能亢進（精神分裂病のドーパミン仮説）は、病態生理学的に
確認されている。しかしながら、種々の病態のうつ病におけるドーパミンシステ
ムの機能不全が証明されている。これらの精神的障害の処置における臨床行為で
用いられる確立されている治療、または別様の新しい治療の中で、その大多数は
５−ＨＴ６レセプターに結び付けられる。この場合、非定型(atypical)神経弛緩
薬［例えば、クロザピン(clozapine) ］および三環状抗うつ薬［例えば、アミト
リプチリン(amitriptyline) ］を特に挙げることができる。
ucleus accumbens) 、線条体、歯状脳回(dentate gyrus) および海馬のＣＡ１−
３領域に見出される。これらの領域は、精神医学的障害、例えば精神分裂病また
はうつ病などに含まれる。さらにまた、動物実験から、５−ＨＴ６アンチセンス
オリゴヌクレオチドの投与が、ドーパミン作用剤の挙動に相当する挙動症候群を
発症させることが知られている。さらにまた、精神分裂病におけるドーパミン作
用性神経伝達系の機能亢進（精神分裂病のドーパミン仮説）は、病態生理学的に
確認されている。しかしながら、種々の病態のうつ病におけるドーパミンシステ
ムの機能不全が証明されている。これらの精神的障害の処置における臨床行為で
用いられる確立されている治療、または別様の新しい治療の中で、その大多数は
５−ＨＴ６レセプターに結び付けられる。この場合、非定型(atypical)神経弛緩
薬［例えば、クロザピン(clozapine) ］および三環状抗うつ薬［例えば、アミト
リプチリン(amitriptyline) ］を特に挙げることができる。
【０００７】 さらにまた、動物実験において、脳における５−ＨＴ６レセプターがコリン作
用性神経伝達を制御することが見出された。コリン作用性は、記憶障害を伴う障
害、例えばアルツハイマー病などで使用される。 これらの理由で、精神医学的および神経学的障害、例えば好ましくは、精神分
裂病、うつ病およびアルツハイマー病に５−ＨＴ６レセプターが連座するものと
結論することができる。
用性神経伝達を制御することが見出された。コリン作用性は、記憶障害を伴う障
害、例えばアルツハイマー病などで使用される。 これらの理由で、精神医学的および神経学的障害、例えば好ましくは、精神分
裂病、うつ病およびアルツハイマー病に５−ＨＴ６レセプターが連座するものと
結論することができる。
【０００８】 従って、式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、
中枢神経系障害用の治療活性化合物として適している。式Ｉで表わされる化合物
およびそれらの生理学的に許容される塩または溶媒和物は、精神病、精神分裂病
、躁うつ病（B.L.Roth等による J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994,268,1403〜1410）
、うつ病（D.R.Sibley等による Mol.Pharmacol.,1993,43,320〜327）、神経学的
障害（A.Bourson 等による J.Pharmacol.Exp.Ther.,1995,274,173 〜180 ）、記
憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチント
ン病（A.J.Sleight 等による Neurotransmissions,1995,11,1 〜5 ）、過食症、
神経性食欲不振またはその他の食事障害、強迫行為または月経前症候群の処置に
特に適している。
中枢神経系障害用の治療活性化合物として適している。式Ｉで表わされる化合物
およびそれらの生理学的に許容される塩または溶媒和物は、精神病、精神分裂病
、躁うつ病（B.L.Roth等による J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994,268,1403〜1410）
、うつ病（D.R.Sibley等による Mol.Pharmacol.,1993,43,320〜327）、神経学的
障害（A.Bourson 等による J.Pharmacol.Exp.Ther.,1995,274,173 〜180 ）、記
憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチント
ン病（A.J.Sleight 等による Neurotransmissions,1995,11,1 〜5 ）、過食症、
神経性食欲不振またはその他の食事障害、強迫行為または月経前症候群の処置に
特に適している。
【０００９】 本発明は、治療活性化合物としての式Ｉで表わされる化合物、もしくはそれら
の生理学的に許容される塩または溶媒和物に関する。 本発明は、式Ｉで表わされる化合物、もしくはそれらの生理学的に許容される
塩または溶媒和物を、治療活性化合物として使用することに関する。 本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物、もしくはそれらの生理学的に許容さ
れる塩または溶媒和物を、中枢神経系障害用の治療活性化合物として使用するこ
とに関する。
の生理学的に許容される塩または溶媒和物に関する。 本発明は、式Ｉで表わされる化合物、もしくはそれらの生理学的に許容される
塩または溶媒和物を、治療活性化合物として使用することに関する。 本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物、もしくはそれらの生理学的に許容さ
れる塩または溶媒和物を、中枢神経系障害用の治療活性化合物として使用するこ
とに関する。
【００１０】 式Ｉで表わされる化合物の溶媒和物は、式Ｉで表わされる化合物に対する不活
性溶媒分子の付加物を意味するものと理解する。溶媒和物は、それらの相互吸引
力により形成される。溶媒和物の例には、例えば一水和物または二水和物、もし
くはアルコレートがある。 １個よりも多く存在する基、例えばＺについて、それらの意味は相互に独立し
ているものとする。 本明細書全体をとおして、基およびパラメーター、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｚおよびｎは
、別段の記載がないかぎり、式Ｉ〜ＶＩに示されている意味を有する。
性溶媒分子の付加物を意味するものと理解する。溶媒和物は、それらの相互吸引
力により形成される。溶媒和物の例には、例えば一水和物または二水和物、もし
くはアルコレートがある。 １個よりも多く存在する基、例えばＺについて、それらの意味は相互に独立し
ているものとする。 本明細書全体をとおして、基およびパラメーター、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｚおよびｎは
、別段の記載がないかぎり、式Ｉ〜ＶＩに示されている意味を有する。
【００１１】 上記式において、Ａはアルキルであり、この基は直鎖状または分枝鎖状であり
、また炭素原子１〜６個、好ましくは１個、２個、３個または４個を有する。Ａ
は、好ましくはメチルであり、さらにまたエチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにまたペンチル、１−
、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプ
ロピル、１−エチルプロピルまたはヘキシルであることができる。メチルは特に
好適である。 アルケニルは、好ましくはアリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、
ｓｅｃ−ブテニルであり、さらにまた好ましくは、４−ペンテニル、イソペンテ
ニルまたは５−ヘキセニルである。アリルは特に好適なアルケニルである。 Ａｒは好ましくは、Ｚにより単置換または二置換されているフェニルであり、
ここでＺはＨ、Ａ、ＣＦ3 、ＮＯ2 、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2 、ＮＨＡまた
はＮＡ2 であることができる。
、また炭素原子１〜６個、好ましくは１個、２個、３個または４個を有する。Ａ
は、好ましくはメチルであり、さらにまたエチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにまたペンチル、１−
、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプ
ロピル、１−エチルプロピルまたはヘキシルであることができる。メチルは特に
好適である。 アルケニルは、好ましくはアリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、
ｓｅｃ−ブテニルであり、さらにまた好ましくは、４−ペンテニル、イソペンテ
ニルまたは５−ヘキセニルである。アリルは特に好適なアルケニルである。 Ａｒは好ましくは、Ｚにより単置換または二置換されているフェニルであり、
ここでＺはＨ、Ａ、ＣＦ3 、ＮＯ2 、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2 、ＮＨＡまた
はＮＡ2 であることができる。
【００１２】 従って、Ａｒは好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルフェニル
、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェ
ニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフル
オロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−また
はｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニルであり、さらにま
た好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５
−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−また
は３，５−ジヒドロキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、
３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、
２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２
，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，３−、２，
４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメトキシフェニルである
ことができる。
、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェ
ニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフル
オロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−また
はｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニルであり、さらにま
た好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５
−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−また
は３，５−ジヒドロキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、
３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、
２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２
，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，３−、２，
４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメトキシフェニルである
ことができる。
【００１３】 Ａｒとして、フェニル、ｏ−またはｐ−メチルフェニル、ｏ−またはｐ−クロ
ロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４−ジクロ
ロフェニルは特に好適である。 −（ＣＨ2 ）ｎ−Ａｒにおいて、Ａｒは上記好適意味の一つを有し、ここでｎ
は１または２であることができる。−（ＣＨ2 ）ｎ−Ａｒとして、ベンジルは特
に好適である。 Ｈａｌは好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。 Ｚは、Ｈ、Ａ、ＣＦ3 、ＮＯ2 、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2 、ＮＨＡまたは
ＮＡ2 であり、ここでＡおよびＨａｌは上記好適意味の一つを有する。Ｚとして
、Ｈ、メチル、塩素、臭素またはメトキシは、特に好適である。 ｎは好ましくは、１または２であり、特に好ましくは１である。
ロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４−ジクロ
ロフェニルは特に好適である。 −（ＣＨ2 ）ｎ−Ａｒにおいて、Ａｒは上記好適意味の一つを有し、ここでｎ
は１または２であることができる。−（ＣＨ2 ）ｎ−Ａｒとして、ベンジルは特
に好適である。 Ｈａｌは好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。 Ｚは、Ｈ、Ａ、ＣＦ3 、ＮＯ2 、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2 、ＮＨＡまたは
ＮＡ2 であり、ここでＡおよびＨａｌは上記好適意味の一つを有する。Ｚとして
、Ｈ、メチル、塩素、臭素またはメトキシは、特に好適である。 ｎは好ましくは、１または２であり、特に好ましくは１である。
【００１４】 Ｒ1 またはＲ2 は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ2 ）ｎ−Ａｒまたは炭
素原子２〜６個を有するアルケニルであり、ここでＡ、Ａｒ、アルケニルおよび
ｎは、上記好適意味、または特に好適な意味の一つを有する。 さらに、Ｒ1 およびＲ2 は一緒になって、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ
を有する単核状飽和ヘテロ環を表わすこともできる。 Ｒ1 およびＲ2 は一緒になって、好ましくはテトラヒドロ−２−または−３−
フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チ
エニル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−また
は−４−イミダゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、
１−、２−、３−または４−ピペリジニル、１−、２−、３−または４−ペルヒ
ドロアゼピニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−
３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−
、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジ
ニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、もしく
は１−、２−または３−ピペラジニルを表わす。Ｒ1 およびＲ2 が一緒になって
いる場合、１−ピペリジニルまたは４−モルホリニルは、特に好適である。
素原子２〜６個を有するアルケニルであり、ここでＡ、Ａｒ、アルケニルおよび
ｎは、上記好適意味、または特に好適な意味の一つを有する。 さらに、Ｒ1 およびＲ2 は一緒になって、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ
を有する単核状飽和ヘテロ環を表わすこともできる。 Ｒ1 およびＲ2 は一緒になって、好ましくはテトラヒドロ−２−または−３−
フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チ
エニル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−また
は−４−イミダゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、
１−、２−、３−または４−ピペリジニル、１−、２−、３−または４−ペルヒ
ドロアゼピニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−
３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−
、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジ
ニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、もしく
は１−、２−または３−ピペラジニルを表わす。Ｒ1 およびＲ2 が一緒になって
いる場合、１−ピペリジニルまたは４−モルホリニルは、特に好適である。
【００１５】 本発明の主題である、式Ｉで表わされる治療的活性化合物もしくはそれらの生
理学的に許容される塩または溶媒和物、式Ｉで表わされる化合物もしくはそれら
の生理学的に許容される塩または溶媒和物の治療活性化合物としての使用または
中枢神経系の障害処置用の医薬製剤の製造における使用において、式Ｉで表わさ
れる化合物であって、その分子中に存在する前記基の少なくとも一つが上記好適
意味または特に好適な意味の一つを有する化合物は、特に好適である。これらの
化合物の数種の好適群は、付属式Ｉａ〜Ｉｃで表わすことができる。これらの式
Ｉａ〜Ｉｃは式Ｉに相当し、その分子中に存在するが、下記で詳細に記載されて
いない基以外は式Ｉに記載の意味を有する：
理学的に許容される塩または溶媒和物、式Ｉで表わされる化合物もしくはそれら
の生理学的に許容される塩または溶媒和物の治療活性化合物としての使用または
中枢神経系の障害処置用の医薬製剤の製造における使用において、式Ｉで表わさ
れる化合物であって、その分子中に存在する前記基の少なくとも一つが上記好適
意味または特に好適な意味の一つを有する化合物は、特に好適である。これらの
化合物の数種の好適群は、付属式Ｉａ〜Ｉｃで表わすことができる。これらの式
Ｉａ〜Ｉｃは式Ｉに相当し、その分子中に存在するが、下記で詳細に記載されて
いない基以外は式Ｉに記載の意味を有する：
【００１６】 Ｉａにおいて、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、−（Ｃ
Ｈ2 ）ｎ−Ａｒまたは炭素原子２〜６個を有するアルケニルである； Ｉｂにおいて、 式Ｉ中のＲ1 およびＲ2 は一緒になって、１−ピペリジニル
を表わす；
Ｈ2 ）ｎ−Ａｒまたは炭素原子２〜６個を有するアルケニルである； Ｉｂにおいて、 式Ｉ中のＲ1 およびＲ2 は一緒になって、１−ピペリジニル
を表わす；
【化３】
【００１７】 Ｉｃにおいて、Ｒ1 およびＲ2 は一緒になって、４−モルホリニルを表わす；
【化４】
【００１８】 式Ｉａ、式Ｉｂおよび式Ｉｃで表わされる下記化合物は、請求項１に従う使用
に特に好適である： ジメチル−［２−フェニル−４−（トルエン−４−スルホニル）オキサゾール
−５−イル］アミン； ［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）オ
キサゾール−５−イル］ジメチルアミン； ベンジル−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−スル
ホニル）オキサゾール−５−イル］アミン； メチル−［４−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｐ−トリルオキサゾール
−５−イル］アミン； ベンジル−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−（２，４−ジクロ
ロフェニル）オキサゾール−５−イル］アミン； （４−ベンゼンスルホニル−２−ｍ−トリルオキサゾール−５−イル）ベンジ
ルアミン；
に特に好適である： ジメチル−［２−フェニル−４−（トルエン−４−スルホニル）オキサゾール
−５−イル］アミン； ［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）オ
キサゾール−５−イル］ジメチルアミン； ベンジル−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−スル
ホニル）オキサゾール−５−イル］アミン； メチル−［４−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｐ−トリルオキサゾール
−５−イル］アミン； ベンジル−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−（２，４−ジクロ
ロフェニル）オキサゾール−５−イル］アミン； （４−ベンゼンスルホニル−２−ｍ−トリルオキサゾール−５−イル）ベンジ
ルアミン；
【００１９】 ［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−ｐ−トリルオキサゾール−５
−イル］ジメチルアミン； （４−ベンゼンスルホニル−２−ｏ−トリルオキサゾール−５−イル）メチル
アミン； ベンジル−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−（２−クロロフェ
ニル）オキサゾール−５−イル］アミン； ［４−ベンゼンスルホニル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾール
−５−イル］ベンジルアミン； ［４−ベンゼンスルホニル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾール
−５−イル］ジメチルアミン； ［４−ベンゼンスルホニル−２−（２−クロロフェニル）オキサゾール−５−
イル］ジメチルアミン； １−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル
）オキサゾール−５−イル］ピペリジン；
−イル］ジメチルアミン； （４−ベンゼンスルホニル−２−ｏ−トリルオキサゾール−５−イル）メチル
アミン； ベンジル−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−（２−クロロフェ
ニル）オキサゾール−５−イル］アミン； ［４−ベンゼンスルホニル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾール
−５−イル］ベンジルアミン； ［４−ベンゼンスルホニル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾール
−５−イル］ジメチルアミン； ［４−ベンゼンスルホニル−２−（２−クロロフェニル）オキサゾール−５−
イル］ジメチルアミン； １−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル
）オキサゾール−５−イル］ピペリジン；
【００２０】 １−［４−ベンゼンスルホニル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾ
ール−５−イル］ピペリジン； １−［４−ベンゼンスルホニル−２−（２−クロロフェニル）オキサゾール−
５−イル］ピペリジン； ４−［４−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｐ−トリルオキサゾール−５
−イル］モルホリン； ４−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−ｐ−トリルオキサゾール
−５−イル］モルホリン； ４−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−フェニルオキサゾール−
５−イル］モルホリン； ４−［４−（４−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ブロモフェニル）オキサ
ゾール−５−イル］モルホリン； ４−［４−（４−ベンゼンスルホニル）−２−ｍ−トリルオキサゾール−５−
イル］モルホリン；
ール−５−イル］ピペリジン； １−［４−ベンゼンスルホニル−２−（２−クロロフェニル）オキサゾール−
５−イル］ピペリジン； ４−［４−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｐ−トリルオキサゾール−５
−イル］モルホリン； ４−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−ｐ−トリルオキサゾール
−５−イル］モルホリン； ４−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−フェニルオキサゾール−
５−イル］モルホリン； ４−［４−（４−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ブロモフェニル）オキサ
ゾール−５−イル］モルホリン； ４−［４−（４−ベンゼンスルホニル）−２−ｍ−トリルオキサゾール−５−
イル］モルホリン；
【００２１】 ４−［４−（４−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシフェニル）オキ
サゾール−５−イル］モルホリン； ４−［４−（４−ベンゼンスルホニル）−２−フェニルオキサゾール−５−イ
ル］モルホリン； アリル−（４−ベンゼンスルホニル−２−フェニルオキサゾール−５−イル）
アミン； ４−［４−ベンゼンスルホニル−２−（２−クロロフェニル）オキサゾール−
５−イル］モルホリン； （４−ベンゼンスルホニル−２−フェニルオキサゾール−５−イル）ジメチル
アミン； （４−ベンゼンスルホニル−２−ｍ−トリルオキサゾール−５−イル）ジメチ
ルアミン； ベンジル−［２−フェニル−４−（トルエン−４−スルホニル）オキサゾール
−５−イル］アミン；および ベンジル−［４−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｍ−トリルオキサゾー
ル−５−イル］アミン。
サゾール−５−イル］モルホリン； ４−［４−（４−ベンゼンスルホニル）−２−フェニルオキサゾール−５−イ
ル］モルホリン； アリル−（４−ベンゼンスルホニル−２−フェニルオキサゾール−５−イル）
アミン； ４−［４−ベンゼンスルホニル−２−（２−クロロフェニル）オキサゾール−
５−イル］モルホリン； （４−ベンゼンスルホニル−２−フェニルオキサゾール−５−イル）ジメチル
アミン； （４−ベンゼンスルホニル−２−ｍ−トリルオキサゾール−５−イル）ジメチ
ルアミン； ベンジル−［２−フェニル−４−（トルエン−４−スルホニル）オキサゾール
−５−イル］アミン；および ベンジル−［４−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｍ−トリルオキサゾー
ル−５−イル］アミン。
【００２２】 式Ｉａに関して、下記公知化合物は、治療活性化合物として使用するのに好適
である： ジメチル−［２−フェニル−４−（トルエン−４−スルホニル）オキサゾール
−５−イル］アミン； ［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）オ
キサゾール−５−イル］ジメチルアミン； ベンジル−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−スル
ホニル）オキサゾール−５−イル］アミン； メチル−［４−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｐ−トリルオキサゾール
−５−イル］アミン； ベンジル−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−（２，４−ジクロ
ロフェニル）オキサゾール−５−イル］アミン；
である： ジメチル−［２−フェニル−４−（トルエン−４−スルホニル）オキサゾール
−５−イル］アミン； ［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）オ
キサゾール−５−イル］ジメチルアミン； ベンジル−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−スル
ホニル）オキサゾール−５−イル］アミン； メチル−［４−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｐ−トリルオキサゾール
−５−イル］アミン； ベンジル−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−（２，４−ジクロ
ロフェニル）オキサゾール−５−イル］アミン；
【００２３】 （４−ベンゼンスルホニル−２−ｍ−トリルオキサゾール−５−イル）ベンジ
ルアミン； ［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−ｐ−トリルオキサゾール−５
−イル］ジメチルアミン； （４−ベンゼンスルホニル−２−ｏ−トリルオキサゾール−５−イル）メチル
アミン； ベンジル−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−（２−クロロフェ
ニル）オキサゾール−５−イル］アミン； ［４−ベンゼンスルホニル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾール
−５−イル］ベンジルアミン； アリル−（４−ベンゼンスルホニル−２−フェニルオキサゾール−５−イル）
アミン；
ルアミン； ［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−ｐ−トリルオキサゾール−５
−イル］ジメチルアミン； （４−ベンゼンスルホニル−２−ｏ−トリルオキサゾール−５−イル）メチル
アミン； ベンジル−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−（２−クロロフェ
ニル）オキサゾール−５−イル］アミン； ［４−ベンゼンスルホニル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾール
−５−イル］ベンジルアミン； アリル−（４−ベンゼンスルホニル−２−フェニルオキサゾール−５−イル）
アミン；
【００２４】 （４−ベンゼンスルホニル−２−フェニルオキサゾール−５−イル）ジメチル
アミン； （４−ベンゼンスルホニル−２−ｍ−トリルオキサゾール−５−イル）ジメチ
ルアミン； ベンジル−［２−フェニル−４−（トルエン−４−スルホニル）オキサゾール
−５−イル］アミン； ベンジル−［４−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｍ−トリルオキサゾー
ル−５−イル］アミン； ［４−ベンゼンスルホニル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾール
−５−イル］ジメチルアミン；および ［４−ベンゼンスルホニル−２−（２−クロロフェニル）オキサゾール−５−
イル］ジメチルアミン。
アミン； （４−ベンゼンスルホニル−２−ｍ−トリルオキサゾール−５−イル）ジメチ
ルアミン； ベンジル−［２−フェニル−４−（トルエン−４−スルホニル）オキサゾール
−５−イル］アミン； ベンジル−［４−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｍ−トリルオキサゾー
ル−５−イル］アミン； ［４−ベンゼンスルホニル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾール
−５−イル］ジメチルアミン；および ［４−ベンゼンスルホニル−２−（２−クロロフェニル）オキサゾール−５−
イル］ジメチルアミン。
【００２５】 式Ｉｂに関して、下記公知化合物は、治療活性化合物として使用するのに好適
である： １−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル
）オキサゾール−５−イル］ピペリジン； １−［４−ベンゼンスルホニル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾ
ール−５−イル］ピペリジン；および １−［４−ベンゼンスルホニル−２−（２−クロロフェニル）オキサゾール−
５−イル］ピペリジン。
である： １−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル
）オキサゾール−５−イル］ピペリジン； １−［４−ベンゼンスルホニル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾ
ール−５−イル］ピペリジン；および １−［４−ベンゼンスルホニル−２−（２−クロロフェニル）オキサゾール−
５−イル］ピペリジン。
【００２６】 式Ｉｃに関して、下記公知化合物は、治療活性化合物として使用するのに好適
である： ４−［４−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｐ−トリルオキサゾール−５
−イル］モルホリン； ４−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−ｐ−トリルオキサゾール
−５−イル］モルホリン； ４−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−フェニルオキサゾール−
５−イル］モルホリン； ４−［４−（４−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ブロモフェニル）オキサ
ゾール−５−イル］モルホリン； ４−［４−（４−ベンゼンスルホニル）−２−ｍ−トリルオキサゾール−５−
イル］モルホリン； ４−［４−ベンゼンスルホニル−２−（２−クロロフェニル）オキサゾール−
５−イル］モルホリン； ４−［４−（４−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシフェニル）オキ
サゾール−５−イル］モルホリン；および ４−［４−（４−ベンゼンスルホニル）−２−フェニルオキサゾール−５−イ
ル］モルホリン。
である： ４−［４−（トルエン−４−スルホニル）−２−ｐ−トリルオキサゾール−５
−イル］モルホリン； ４−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−ｐ−トリルオキサゾール
−５−イル］モルホリン； ４−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−フェニルオキサゾール−
５−イル］モルホリン； ４−［４−（４−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ブロモフェニル）オキサ
ゾール−５−イル］モルホリン； ４−［４−（４−ベンゼンスルホニル）−２−ｍ−トリルオキサゾール−５−
イル］モルホリン； ４−［４−ベンゼンスルホニル−２−（２−クロロフェニル）オキサゾール−
５−イル］モルホリン； ４−［４−（４−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシフェニル）オキ
サゾール−５−イル］モルホリン；および ４−［４−（４−ベンゼンスルホニル）−２−フェニルオキサゾール−５−イ
ル］モルホリン。
【００２７】 本発明はさらに、下記群から選択される化合物、もしくはそれらの生理学的に
許容される塩または溶媒和物を、中枢神経系障害に対する治療活性化合物として
使用することに関する： a)ジメチル−［２−フェニル−４−（トルエン−４−スルホニル）オキサゾー
ル−５−イル］アミン、 b)［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）
オキサゾール−５−イル］ジメチルアミン、 c)ベンジル−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−（２−クロロフ
ェニル）オキサゾール−５−イル］アミン、 d)（４−ベンゼンスルホニル）−２−ｏ−トリルオキサゾール−５−イル）メ
チルアミン、 e)ベンジル−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−ス
ルホニル）オキサゾール−５−イル］アミン、 f)［４−ベンゼンスルホニル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾー
ル−５−イル］ベンジルアミン、 g)［４−ベンゼンスルホニル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾー
ル−５−イル］ジメチルアミン。
許容される塩または溶媒和物を、中枢神経系障害に対する治療活性化合物として
使用することに関する： a)ジメチル−［２−フェニル−４−（トルエン−４−スルホニル）オキサゾー
ル−５−イル］アミン、 b)［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）
オキサゾール−５−イル］ジメチルアミン、 c)ベンジル−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−（２−クロロフ
ェニル）オキサゾール−５−イル］アミン、 d)（４−ベンゼンスルホニル）−２−ｏ−トリルオキサゾール−５−イル）メ
チルアミン、 e)ベンジル−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−ス
ルホニル）オキサゾール−５−イル］アミン、 f)［４−ベンゼンスルホニル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾー
ル−５−イル］ベンジルアミン、 g)［４−ベンゼンスルホニル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾー
ル−５−イル］ジメチルアミン。
【００２８】 式Ｉで表わされる化合物は一般に、市販されており、または下記合成スキーム
に従い合成することができる［この目的には、V.A.Chervoni等による Ukr.Khim.
Zh.(Russ.Ed.),1991,57(4),415〜418 またはV.A.Chervonyi等による J.Org.Chem
.USSR(Engl.transl.),1988,24,401に相当するV.A.Chervonyi等による Zh.Org.Kh
im.,1988,24(2),453〜4 を参照できる］。
に従い合成することができる［この目的には、V.A.Chervoni等による Ukr.Khim.
Zh.(Russ.Ed.),1991,57(4),415〜418 またはV.A.Chervonyi等による J.Org.Chem
.USSR(Engl.transl.),1988,24,401に相当するV.A.Chervonyi等による Zh.Org.Kh
im.,1988,24(2),453〜4 を参照できる］。
【００２９】 合成スキーム：
【化５】
【００３０】 前記合成スキームにおいて、式ＩＩで表わされる出発物質を、トリクロロアセ
テートと反応させ、化合物ＩＩＩを生成させる。チオニルクロライドと反応させ
、次いで式Ｖで表わされるスルフィン酸ナトリウムと反応させると、式ＶＩで表
わされるアリールビニルスルホンが生成される。この生成物を式ＶＩＩで表わさ
れるアミンとの反応により環化させ、式Ｉで表わされるスルホニルオキサゾール
アミン化合物を生成させる。これに関連して、式ＩＩ〜ＶＩＩの置換基、Ａｒ、
Ｚ、Ｒ1 およびＲ2 は、前記の好適な意味または特に好適な意味を有する。
テートと反応させ、化合物ＩＩＩを生成させる。チオニルクロライドと反応させ
、次いで式Ｖで表わされるスルフィン酸ナトリウムと反応させると、式ＶＩで表
わされるアリールビニルスルホンが生成される。この生成物を式ＶＩＩで表わさ
れるアミンとの反応により環化させ、式Ｉで表わされるスルホニルオキサゾール
アミン化合物を生成させる。これに関連して、式ＩＩ〜ＶＩＩの置換基、Ａｒ、
Ｚ、Ｒ1 およびＲ2 は、前記の好適な意味または特に好適な意味を有する。
【００３１】 上記合成スキームに記載されている反応の適当な反応条件は、参考刊行物 V.A
.Chervonyi等による Ukr.Khim.Zh.(Russ.Ed.),1991,57(4),415〜418 またはV.A.
Chervonyi等による J.Org.Chem.USSR(Engl.transl.),1988,24,401に相当するV.A
.Chervonyi等による Zh.Org.Khim.,1988,24(2),453〜4 から、または標準的学術
書、例えばHouben-Weyl によるMethoden der organischen Chemie[有機化学の方
法］、Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart から公知である。この場合、それ自体公
知であるが、ここにはさらに詳細に記載されていない変法を使用することもでき
る。
.Chervonyi等による Ukr.Khim.Zh.(Russ.Ed.),1991,57(4),415〜418 またはV.A.
Chervonyi等による J.Org.Chem.USSR(Engl.transl.),1988,24,401に相当するV.A
.Chervonyi等による Zh.Org.Khim.,1988,24(2),453〜4 から、または標準的学術
書、例えばHouben-Weyl によるMethoden der organischen Chemie[有機化学の方
法］、Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart から公知である。この場合、それ自体公
知であるが、ここにはさらに詳細に記載されていない変法を使用することもでき
る。
【００３２】 式Ｉで表わされる塩基は、例えば等量の塩基と酸とのエタノールなどの不活性
溶媒中における反応、引き続く蒸発により、酸を用いて対応する酸付加塩に変換
することができる。この反応に適する酸は、特に生理学的に許容される塩を生成
させる酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸（例え
ば、塩酸または臭化水素酸）、リン酸（例えば、オルトリン酸）、スルファミン
酸を使用することができ、さらにまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、脂肪族−芳
香族、芳香族または複素環状の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸
または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マ
ロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リン
ゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、
メタン−またはエタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ
−およびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することができる。生理学的に
許容されない酸による塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉで表わされる化合物の単
離および／または精製に使用することができる。
溶媒中における反応、引き続く蒸発により、酸を用いて対応する酸付加塩に変換
することができる。この反応に適する酸は、特に生理学的に許容される塩を生成
させる酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸（例え
ば、塩酸または臭化水素酸）、リン酸（例えば、オルトリン酸）、スルファミン
酸を使用することができ、さらにまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、脂肪族−芳
香族、芳香族または複素環状の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸
または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マ
ロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リン
ゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、
メタン−またはエタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ
−およびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することができる。生理学的に
許容されない酸による塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉで表わされる化合物の単
離および／または精製に使用することができる。
【００３３】 ５−ＨＴ６レセプターに対する式Ｉで表わされる化合物の結合は、下記のとお
りにして測定することができる： 被験物質を１ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中に溶解し、次いで試験緩衝液（２０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ、０．１％アスコルビン酸、ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に調整）
を用いて所望の濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）に稀釈した。 各物質溶液２０μｌを、3 Ｈ−ＬＳＤ溶液８０μｌ（TRK-1041、Amersham Pha
rmacia,Freiburg,spec.act.80 〜90 Ci/mMol、バッチ中で１ｎＭ）および膜懸濁
液（5-HT6 レセプター、RB-HS6、Biotrend,Cologne, タンパク質 25 〜30μg ）
とともに３７℃で１時間、インキュベートした。この反応混合物を０．１％水性
ポリエチレンイミン溶液により１時間、予備処理したＧＦＢフィルター(Whatman
) に通して濾過した。このフィルターを試験緩衝液３ｍｌで３回洗浄し、このフ
ィルターをミニバイアルに移し、次いでウルティマゴールド(Ultima Gold)(Pack
ard,Frankfult)の添加後、その放射能を液体シンチレーションカウンターで測定
した。ＲＳ１の実験室プログラム(BBN Software Corporation)を用いて、評価お
よびＩＣ50測定を行った。
りにして測定することができる： 被験物質を１ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中に溶解し、次いで試験緩衝液（２０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ、０．１％アスコルビン酸、ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に調整）
を用いて所望の濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）に稀釈した。 各物質溶液２０μｌを、3 Ｈ−ＬＳＤ溶液８０μｌ（TRK-1041、Amersham Pha
rmacia,Freiburg,spec.act.80 〜90 Ci/mMol、バッチ中で１ｎＭ）および膜懸濁
液（5-HT6 レセプター、RB-HS6、Biotrend,Cologne, タンパク質 25 〜30μg ）
とともに３７℃で１時間、インキュベートした。この反応混合物を０．１％水性
ポリエチレンイミン溶液により１時間、予備処理したＧＦＢフィルター(Whatman
) に通して濾過した。このフィルターを試験緩衝液３ｍｌで３回洗浄し、このフ
ィルターをミニバイアルに移し、次いでウルティマゴールド(Ultima Gold)(Pack
ard,Frankfult)の添加後、その放射能を液体シンチレーションカウンターで測定
した。ＲＳ１の実験室プログラム(BBN Software Corporation)を用いて、評価お
よびＩＣ50測定を行った。
【００３４】 式Ｉで表わされる化合物は、４μmol/L よりも小さい抑止定数ＩＣ50を有して
、５−ＨＴ６レセプターに対して選択的親和性を有する。 本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物を中枢神経系障害を制御するための医
薬製剤の製造に使用することに関する。 本発明はさらにまた、一般式Ｉで表わされる化合物を、精神病、精神分裂病、
躁うつ病、うつ病、神経系障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化
症、アルツハイマー病、ハンチントン病、過食症、神経性食欲不振またはその他
の食事障害、強迫行為または月経症候群を処置するための医薬製剤の製造に使用
することに関する。 本発明はさらにまた、少なくとも１種の式Ｉで表わされる化合物またはその生
理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１種を含有する中枢神経系障害を制御
するための医薬製剤に関する。
、５−ＨＴ６レセプターに対して選択的親和性を有する。 本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物を中枢神経系障害を制御するための医
薬製剤の製造に使用することに関する。 本発明はさらにまた、一般式Ｉで表わされる化合物を、精神病、精神分裂病、
躁うつ病、うつ病、神経系障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化
症、アルツハイマー病、ハンチントン病、過食症、神経性食欲不振またはその他
の食事障害、強迫行為または月経症候群を処置するための医薬製剤の製造に使用
することに関する。 本発明はさらにまた、少なくとも１種の式Ｉで表わされる化合物またはその生
理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１種を含有する中枢神経系障害を制御
するための医薬製剤に関する。
【００３５】 これらの製剤は、ヒトまたは動物医療における医薬として使用することができ
る。使用可能な担体は、経腸（例えば経口）もしくは非経口投与または局所施用
に適しており、また新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植
物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、
グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物（例えば乳糖またはデンプン
）、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび石油ゼリーである。錠剤、丸剤、
被覆錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたは滴剤は、特に経
口投与に使用され、座薬は直腸投与に使用され、溶液、好ましくは油性または水
性溶液および懸濁液、エマルジョンまたはインプラントは非経口投与に使用され
、および軟膏、クリームまたは粉末は局所施用に使用される。新規化合物はまた
、凍結乾燥させることができ、得られる凍結乾燥物は、例えば注射製剤の製造に
使用することができる。上記製剤は殺菌することができ、および／または助剤、
例えば滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する
塩類、緩衝物質、着色剤、風味付与剤および／または数種の別の活性物質、例え
ば１種または２種以上のビタミン類を含有することができる。
る。使用可能な担体は、経腸（例えば経口）もしくは非経口投与または局所施用
に適しており、また新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植
物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、
グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物（例えば乳糖またはデンプン
）、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび石油ゼリーである。錠剤、丸剤、
被覆錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたは滴剤は、特に経
口投与に使用され、座薬は直腸投与に使用され、溶液、好ましくは油性または水
性溶液および懸濁液、エマルジョンまたはインプラントは非経口投与に使用され
、および軟膏、クリームまたは粉末は局所施用に使用される。新規化合物はまた
、凍結乾燥させることができ、得られる凍結乾燥物は、例えば注射製剤の製造に
使用することができる。上記製剤は殺菌することができ、および／または助剤、
例えば滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する
塩類、緩衝物質、着色剤、風味付与剤および／または数種の別の活性物質、例え
ば１種または２種以上のビタミン類を含有することができる。
【００３６】 本発明はまた、これらの医薬製剤の製造方法に関し、この方法は式Ｉで表わさ
れる化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１種を、少な
くとも１種の固体、液体および／または半液体の担体または助剤とともに、所望
により１種または２種以上の別種の活性物質と組み合わせて、適当な剤型にする
ことを特徴とする方法である。 式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩または溶媒和
物は、中枢神経系障害の制御に使用することができる。
れる化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１種を、少な
くとも１種の固体、液体および／または半液体の担体または助剤とともに、所望
により１種または２種以上の別種の活性物質と組み合わせて、適当な剤型にする
ことを特徴とする方法である。 式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩または溶媒和
物は、中枢神経系障害の制御に使用することができる。
【００３７】 本発明による物質は一般に、好ましくは投与単位あたりで約１〜５００ｍｇ、
特に５〜１００ｍｇの用量で投与することができる。一日薬用量は、好ましくは
約０．０２〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、各患者に対する特定の
薬用量は、全部の種々の因子、例えば使用される特定の化合物の効力、年齢、体
重、一般健康状態、性別、食事、投与の時期および経路、および排泄速度、医薬
の組合わせおよび治療しようとする特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が
好ましい。
特に５〜１００ｍｇの用量で投与することができる。一日薬用量は、好ましくは
約０．０２〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、各患者に対する特定の
薬用量は、全部の種々の因子、例えば使用される特定の化合物の効力、年齢、体
重、一般健康状態、性別、食事、投与の時期および経路、および排泄速度、医薬
の組合わせおよび治療しようとする特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が
好ましい。
【００３８】 下記例は、医薬製剤に関するものである： 例Ａ：注射バイアル 二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇおよびリン酸
水素２ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを２Ｎ塩酸で６．５に調整し、殺菌濾過し、
注射バイアルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥させ、次いで無菌条件下に密封す
る。各注射バイアルは、活性化合物５ｍｇを含有する。 例Ｂ：座薬 式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１
４００ｇとの混合物を溶融し、型に注入し、次いで冷却させる。各座薬は、活性
化合物２０ｍｇを含有する。
水素２ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを２Ｎ塩酸で６．５に調整し、殺菌濾過し、
注射バイアルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥させ、次いで無菌条件下に密封す
る。各注射バイアルは、活性化合物５ｍｇを含有する。 例Ｂ：座薬 式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１
４００ｇとの混合物を溶融し、型に注入し、次いで冷却させる。各座薬は、活性
化合物２０ｍｇを含有する。
【００３９】 例Ｃ：溶液 二重蒸留水９４０ｍｌ中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｇ、ＮａＨ2 ＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ ２８．４８ｇおよびベ
ンザルコニウムクロライド０．１ｇの溶液を調製する。ｐＨ６．８に調整し、１
リットルまで満たし、次いで照射により殺菌する。この溶液は点眼剤として使用
することができる。 例Ｄ：軟膏 式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件下に、石油ゼリー９９．
５ｇと混合する。 例Ｅ：錠剤 式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２
ｋｇ、タルク０．２kｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を
圧縮し、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有するように、慣用の方法で錠剤を形
成する。
ンザルコニウムクロライド０．１ｇの溶液を調製する。ｐＨ６．８に調整し、１
リットルまで満たし、次いで照射により殺菌する。この溶液は点眼剤として使用
することができる。 例Ｄ：軟膏 式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件下に、石油ゼリー９９．
５ｇと混合する。 例Ｅ：錠剤 式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２
ｋｇ、タルク０．２kｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を
圧縮し、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有するように、慣用の方法で錠剤を形
成する。
【００４０】 例Ｆ：被覆錠剤 例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、
タルク、トラガカントガムおよび着色剤のコーティングにより、慣用の方法で被
覆する。 例Ｇ：カプセル剤 式Ｉで表わされる活性化合物２ｋｇを、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含
有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。 例Ｈ：アンプル 二重蒸留水６０ｍｌ中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇの溶液を、殺菌濾
過し、アンプルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥させ、次いで無菌条件下に密封
する。各アンプルは、活性化合物１０ｍｇを含有する。
タルク、トラガカントガムおよび着色剤のコーティングにより、慣用の方法で被
覆する。 例Ｇ：カプセル剤 式Ｉで表わされる活性化合物２ｋｇを、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含
有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。 例Ｈ：アンプル 二重蒸留水６０ｍｌ中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇの溶液を、殺菌濾
過し、アンプルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥させ、次いで無菌条件下に密封
する。各アンプルは、活性化合物１０ｍｇを含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 バルトツィク，ゲルト ドイツ連邦共和国 デー−64331 ヴァイ テルシュタット、クロイツシュトラーセ 57 (72)発明者 ベットヒェル，ヘニング ドイツ連邦共和国 デー−64287 ダルム シュタット、テオドール−ホイス−シュト ラーセ 13 (72)発明者 バーニッケル，ゲルハルト ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット、エミールシュトラーセ 27 (72)発明者 セザンヌ，ベルトラム ドイツ連邦共和国 デー−64546 メルフ ェルデン−ヴァルドルフ、ゲーテシュトラ ーセ 47 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BA03 BB09 BB11 BC01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC69 BC73 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA16 ZA18
Claims (8)
- 【請求項１】治療活性化合物としての式Ｉで表わされる化合物、もしくはそれ
らの生理学的に許容される塩または溶媒和物： 【化１】 式中、 Ｒ1 、Ｒ2 は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ2 ）ｎ−Ａｒまた
は炭素原子２〜６個を有するアルケニルであり、 Ｒ1 およびＲ2 はまた一緒になって、１個または２個のＮ、Ｏおよび／または
Ｓ原子を有する単核状飽和ヘテロ環を表わし、 Ｚは、Ｈ、Ａ、ＣＦ3 、ＮＯ2 、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ2 、ＮＨＡまたは
ＮＡ2 であり、 Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、 Ａｒは、Ｚにより単置換または二置換されているフェニルであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 ｎは、１または２である。 - 【請求項２】式Ｉで表わされる化合物の治療活性化合物としての使用。
- 【請求項３】式Ｉで表わされる化合物、もしくはそれらの生理学的に許容され
る塩または溶媒和物を、中枢神経系障害に対する治療活性化合物として使用する
ことを特徴とする、請求項２に記載の使用。 - 【請求項４】下記化合物、もしくはそれらの生理学的に許容される塩または溶
媒和物の１種を中枢神経系障害に対する治療活性化合物として使用することを特
徴とする、請求項２および３のいずれかに記載の使用： a)ジメチル−［２−フェニル−４−（トルエン−４−スルホニル）オキサゾー
ル−５−イル］アミン、 b)［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）
オキサゾール−５−イル］ジメチルアミン、 c)ベンジル−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−（２−クロロフ
ェニル）オキサゾール−５−イル］アミン、 d)（４−ベンゼンスルホニル−２−ｏ−トリルオキサゾール−５−イル）メチ
ルアミン、 e)ベンジル−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（トルエン−４−ス
ルホニル）オキサゾール−５−イル］アミン、 f)［４−ベンゼンスルホニル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾー
ル−５−イル］ベンジルアミン、 g)［４−ベンゼンスルホニル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾー
ル−５−イル］ジメチルアミン。 - 【請求項５】一般式Ｉで表わされる化合物の中枢神経系障害を制御するための
医薬製剤の製造における使用。 - 【請求項６】一般式Ｉで表わされる化合物の精神病、精神分裂病、躁うつ病、
うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アル
ツハイマー病、ハンチントン病、過食症、神経性食欲不振またはその他の食事障
害、強迫行為または月経症候群を処置するための医薬製剤の製造における請求項
５に記載の使用。 - 【請求項７】少なくとも１種の式Ｉで表わされる化合物もしくはその生理学的
に許容される塩または溶媒和物の１種を含有する、中枢神経系障害を制御するた
めの医薬製剤。 - 【請求項８】請求項７に記載の医薬製剤の製造方法であって、式Ｉで表わされ
る化合物および／またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１種を
、少なくとも１種の固体、液体または半液体担体または賦形剤およぴ所望により
、１種または２種以上の別種の活性化合物と組み合わせて、適当な剤型にするこ
とを特徴とする上記製造方法。
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|---|---|---|---|
| DE19858593A DE19858593A1 (de) | 1998-12-18 | 1998-12-18 | Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe |
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| PCT/EP1999/009335 WO2000037452A1 (de) | 1998-12-18 | 1999-12-01 | Sulfonyloxazolamine als therapeutische wirkstoffe |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2000589524A Pending JP2002533332A (ja) | 1998-12-18 | 1999-12-01 | 治療活性化合物としてのスルホニルオキサゾールアミン成分 |
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