RU2296565C2 - Производные имидазола, модулирующие натриевые каналы - Google Patents

Производные имидазола, модулирующие натриевые каналы Download PDF

Info

Publication number
RU2296565C2
RU2296565C2 RU2004100843/15A RU2004100843A RU2296565C2 RU 2296565 C2 RU2296565 C2 RU 2296565C2 RU 2004100843/15 A RU2004100843/15 A RU 2004100843/15A RU 2004100843 A RU2004100843 A RU 2004100843A RU 2296565 C2 RU2296565 C2 RU 2296565C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
imidazole
diphenyl
carbon atoms
radical
linear
Prior art date
Application number
RU2004100843/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004100843A (ru
Inventor
Денни БИГГ (FR)
Денни Бигг
Жак ПОММЬЕ (FR)
Жак ПОММЬЕ
Анн-Мари ЛИБЕРАТОР (FR)
Анн-Мари Либератор
Original Assignee
Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) filed Critical Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.)
Publication of RU2004100843A publication Critical patent/RU2004100843A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2296565C2 publication Critical patent/RU2296565C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Networks Using Active Elements (AREA)
  • Control Of Transmission Device (AREA)
  • Molds, Cores, And Manufacturing Methods Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к новому применению соединений общей формулы (I), для получения лекарственного средства для модулирования натриевых каналов и, в частности, для лечения боли (например, невропатической боли), эпилепсии, нейродегенеративных состояний и биполярных состояний. 3 н. и 7 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазола, модулирующим натриевые каналы, их получению и их терапевтическим применениям.
Соединения, модулирующие натриевые каналы, очень полезны для терапевтических применений, таких как:
лечение или профилактика боли, и в частности:
невропатической боли, такой как невралгия тройничного нерва, боли, связанной с вирусными или ретровирусными заболеваниями (например, боли, связанной с герпесом, такой как постгерпетическая боль, боли, связанной с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или боли, связанной с опоясывающим лишаем), диабетической невропатии, глоссофарингеальной невралгии, вторичной радикулопатии и невропатии, связанной с метастатическими инфильтрациями, болезненного ожирения и боли, связанной с ожогами,
мигрени,
послеоперационной боли,
центральной боли в результате инсультов, таламических поражений и множественного склероза,
хронической боли, и
боли, связанной с раковым заболеванием;
лечение эпилепсии;
лечение нарушений сердечного ритма;
лечение нарушений, связанных с нейродегенерацией, и в частности
инсультов,
церебральных травм и
нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический латеральный склероз;
лечение депрессии и биполярных нарушений;
лечение слизистого колита;
лечение диабетической ретинопатии.
Соединения, соответствующие общей формуле (I), которая определена ниже, представляют модуляторы натриевых каналов и, следовательно, могут быть использованы для лечения упомянутых ранее заболеваний/нарушений.
Патентная заявка РСТ WO 95/00493 описывает синтез промежуточных соединений общей формулы (А1)
Figure 00000003
где R8, в частности, представляет алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенный фенилалкильный радикал;
и R9 и R10, в частности, независимо представляют атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или фенильный радикал, необязательно замещенный одним или более радикалами, выбранными в частности из атома галогена и гидроксильного, алкильного или алкоксильного радикала.
Однако фармакологические свойства для данных соединений не описаны.
Патент США 5840721 описывает агенты, полезные для восстановления чувствительности раковых клеток, устойчивых к обработке химиотерапевтическими агентами, соответствующие общей формуле (А2)
Figure 00000004
где R1, в частности, представляет необязательно замещенный аралкильный радикал;
R2 и R3, в частности, независимо представляют атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или фенильный радикал, необязательно замещенный одним или более радикалами, выбранными, в частности, из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала;
и R4, в частности, представляет атом водорода.
Патентная заявка РСТ WO 00/57877 описывает агенты, блокирующие натриевые каналы, и, в частности, агенты общей формулы (А3)
Figure 00000005
где R1 в частности представляет атом водорода;
R2 и R3 в частности независимо представляют атом водорода или алкильный радикал с 1-10 атомами углерода, циклоалкильный радикал или арильный радикал;
Х представляет O, S или радикал NR15, где R15 представляет атом водорода, алкильный или циклоалкильный радикал;
и R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 независимо представляют (в частности) атом водорода, атом галогена и алкильный, гидроксильный или алкоксильный радикал.
Патентная заявка РСТ WO 01/26656 описывает агенты, модулирующие натриевые каналы, и в частности агенты общей формулы (А4)
Figure 00000006
где А представляет (в частности) необязательно замещенный фенильный или дифенильный радикал;
В представляет (в частности) атом водорода или алкильный радикал;
Х представляет (в частности) NR38, где R38 представляет в частности атом водорода или алкильный радикал;
n равно целому числу от 0 до 6;
Ω представляет один из радикалов NR46R47 или OR48, где R46 и R47 независимо представляют (в частности) атом водорода или алкильный, циклоалкильный или циклоалкилалкильный радикал, и R48 представляет атом водорода или алкильный радикал.
Однако, как указано в ряде документов известного уровня техники, представленных в патентной заявке РСТ WO 00/57877, по-видимому одним из существенных элементов для получения активности, модулирующей натриевые каналы, является феноксифенильный фрагмент (Х представляет О), или фенилтиофенильный фрагмент (Х представляет S), или анилинофенильный фрагмент (Х представляет NR15).
Кроме того, патентная заявка РСТ WO 00/71120 описывает агенты с антибактериальной активностью, которые в частности соответствуют общей формуле (А5)
Figure 00000007
где R1 представляет С1-4 алкильный, Ar, 2-тиенильный или 3-тиенильный радикал;
R2 представляет С1-4 алкильный, Ar радикал;
n равно целому числу от 0 до 3; и
Ar представляет фенил или нафтил, необязательно замещенный от 1 до 3 раз такими заместителями, как С1-4 алкил, С1-4 алкокси, CF3, F, Cl, Br, I, фенил или метилендиокси, причем указанные заместители можно получить путем химического синтеза, и они являются стабильными.
Патентная заявка РСТ WO 01/44201 описывает антагонисты рецептора Y5 нейропептида Y, которые в частности соответствуют общей формуле (А6)
Figure 00000008
где R представляет (в частности) С1-6 алкильный, С3-7 циклоалкильный, гетероциклоалкильный, гетероциклоалкил(С1-6) алкильный, или гетероарил(С1-6)алкильный радикал, или также радикал
Figure 00000009
причем R9 представляет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из атома водорода, атома галогена и С1-6 алкильного или С1-6 алкоксильного радикала, и R10 и R11 независимо выбраны (в частности) из атома водорода и С1-6 алкильного радикала;
Х представляет =СН- или =N-: и
Y представляет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из атома водорода, атома галогена или тригалогеналкила, С1-6 алкила, С1-6 алкенила, С3-7 циклоалкила, С1-6 алкильного радикала, замещенного С3-7 циклоалкилом, -ОН,-О(С1-6)алкилом, -SH, -S(С1-6)алкилом или -CN.
В заключение, статья Suenaga и др. (Tetrahedron Letters (2001), 42, 7079-81) описывает катарситоксины D и E, а именно 2-(2-метилпропил)-5-фенилимидазол и 2-(1-метилпропил)-5-фенилимидазол, соответственно. Однако биологические свойства данных токсинов еще следует изучить.
Согласно данному изобретению соединения общей формулы (I)
Figure 00000010
где R1 представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 3 до 16 атомов углерода (предпочтительно от 4 до 16 атомов углерода и более предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода), или циклоалкилалкил,
или также R1 представляет аралкильный радикал, необязательно замещенный по арильной группе от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала;
R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала,
или также R2 представляет дифенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 4 раз одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала;
R3 представляет атом водорода или алкильный радикал;
и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования натриевых каналов.
Если иначе не указано, алкил обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Циклоалкил, если иначе не указано, обозначает моноциклическую углеродную систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода. Арил обозначает карбоциклический арильный радикал, если иначе не указано. Карбоциклический арил обозначает карбоциклическую систему, включающую, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо (и в частности фенильный радикал, который может быть обозначен Ph, или нафтильный радикал).
Алкоксильные радикалы, аралкильные и циклоалкилалкильные радикалы обозначают, соответственно, алкоксильные, аралкильные и циклоалкилалкильные радикалы, алкильный радикал которых имеет указанное выше значение. Линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, обозначает в частности метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный и трет-бутильный, пентильный, неопентильный, изопентильный, гексильный, изогексильный радикалы. Наконец, атом галогена обозначает атомы фтора, хлора, брома или йода.
Фармацевтически приемлемые соли обозначают в частности соли присоединения неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или соли присоединения органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, пара-толуолсульфонат, памоат и стеарат. В объем настоящего изобретения включены также соли, образованные основаниями, такими как гидроксид натрия или калия, если их можно применять. Для других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сделать ссылку на "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Предпочтительно соединения общей формулы (I) являются такими соединениями, которые обладают, по меньшей мере, одной из следующих характеристик:
R1, представляющий линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 3 до 16 атомов углерода, или циклоалкилалкил, или также R1, представляющий аралкильный радикал, необязательно замещенный по арильной группе от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из алкильных радикалов;
R2, представляющий фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного радикала, или также R2, представляющий дифенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 4 раз одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного радикала;
R3, представляющий атом водорода.
Более предпочтительно, соединения общей формулы (I) являются такими соединениями, которые обладают, по меньшей мере, одной из следующих характеристик;
R1, представляющий линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 4 до 16 атомов углерода, или циклоалкилалкильный радикал, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 4 атомов углерода, или также R1, представляющий аралкильный радикал, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 4 атомов углерода, причем указанный аралкильный радикал необязательно замещен по арильной группе от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из алкильных радикалов;
R2, представляющий фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного радикала, или также R2, представляющий дифенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 4 раз одним или более атомами галогена;
R3, представляющий атом водорода.
Еще более предпочтительно, соединения общей формулы (I) являются такими соединениями, которые обладают, по меньшей мере, одной из следующих характеристик:
R1, представляющий линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 6 до 16 атомов углерода, или циклоалкилалкильный радикал, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 4 атомов углерода, или также R1, представляющий аралкильный радикал, в котором алкильный радикал содержит от 1 до 4 атомов углерода, причем указанный аралкильный радикал необязательно замещен по арильной группе от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из алкильных радикалов;
R2, представляющий фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного радикала, или также R2, представляющий дифенильный радикал, необязательно замещенный атомом галогена;
R3, представляющий атом водорода.
В особо предпочтительном варианте соединения общей формулы (I) являются такими соединениями, в которых R1 представляет разветвленный алкильный радикал, содержащий от 6 до 16 атомов углерода, более предпочтительно от 7 до 16 атомов углерода и еще более предпочтительно от 8 до 16 атомов углерода (и в частности от 8 до 12 атомов углерода). Особо предпочтителен вариант, где R1 представляет радикал -CHR4R5, в котором R4 представляет радикал -(СН2)р-СН3 и R5 представляет радикал -(СН2)q-СН3, причем р и q равны целым числам, так что их сумма р+q больше или равна 7 и меньше или равна 16 и предпочтительно больше или равна 8 или 10 и меньше или равна 12 или 16.
Также в особо предпочтительном варианте соединения общей формулы (I) являются такими соединениями, в которых R1 представляет циклоалкилалкильный радикал, в котором алкильный радикал предпочтительно содержит от 1 до 4 атомов углерода (причем циклоалкильный радикал предпочтительно представляет циклогексильный радикал).
Еще в особо предпочтительном варианте соединения общей формулы (I) являются такими соединениями, в которых R2 представляет дифенильный радикал, необязательно замещенный атомом галогена или алкильным радикалом (и предпочтительно дифенильный радикал, замещенный атомом галогена или алкильным радикалом, в особенности дифенильный радикал, замещенный атомом галогена). Согласно данному изобретению соединения общей формулы (I) можно, в частности, использовать для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики боли, лечения или профилактики эпилепсии, лечения нарушений сердечного ритма, лечения нарушений, связанных с нейродегенерацией, лечения депрессии и биполярных нарушений, лечения слизистого колита или лечения диабетической ретинопатии. Полученное лекарственное средство предпочтительно предназначено для лечения или профилактики боли или эпилепсии (и более предпочтительно для лечения или профилактики боли).
Данное изобретение относится, в частности, к упомянутым выше применениям с использованием следующих соединений общей формулы (I) (описаны в примерах):
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол;
2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол;
4-фенил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазол;
2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
2-(циклогексилметил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4'-бром-1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол;
а также их фармацевтически приемлемых солей.
Для данного применения предпочтительны следующие соединения:
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол;
2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол;
2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Данное изобретение относится также к соединениям общей формулы (II), в качестве лекарственных средств
Figure 00000011
где R1 представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 3 до 16 атомов углерода (и предпочтительно от 4 до 16 атомов углерода и более предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода), или циклоалкилалкил,
или также R1 представляет аралкильный радикал, необязательно замещенный по арильной группе от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала;
R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала,
или также R2 представляет дифенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 4 раз одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала;
R3 представляет атом водорода или алкильный радикал;
при условии, что
- если R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала, то R1 не является ни линейным или разветвленным алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, ни радикалом
Figure 00000012
в котором R9 представляет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из атома водорода, атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и R10 и R11 независимо выбраны (в частности) из атома водорода и линейного или разветвленного алкильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;
- если R2 представляет незамещенный дифенильный радикал или если R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и одного из линейных или разветвленных алкильных или алкоксильных радикалов, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, то R1 не является радикалом -(СН2)n-Z, в котором n равно целому числу от 0 до 3, и Z представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенильный или нафтильный радикал, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и линейные или разветвленные алкильные или алкоксильные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода;
а также их фармацевтически приемлемым солям.
Данное изобретение относится, в частности, к следующим соединениям общей формулы (II) в качестве лекарственных средств:
2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
2-(циклогексилметил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4'-бром-1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол;
а также их фармацевтически приемлемым солям.
Предпочтения, указанные для соединений общей формулы (I), относятся также к соединениям общей формулы (II) с соответствующими изменениями.
Данное изобретение относится также к соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, выбранным из следующих соединений, как лекарственным средствам:
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол;
2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол;
4-фенил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
а также их фармацевтически приемлемым солям.
Кроме того, данное изобретение относится также к соединениям общей формулы (III)
Figure 00000013
где R1 представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 3 до 16 атомов углерода (предпочтительно от 4 до 16 атомов углерода и более предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода), или циклоалкилалкил,
или также R1 представляет аралкильный радикал, необязательно замещенный по арильной группе от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала;
R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала,
или также R2 представляет дифенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 4 раз одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала;
R3 представляет атом водорода или алкильный радикал;
при условии, что
- если R2 представляет незамещенный дифенильный радикал или если R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и одного из линейных или разветвленных алкильных или алкоксильных радикалов, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, то R1 не является радикалом -(СН2)n-Z, в котором n равно целому числу от 0 до 3, и Z представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенильный или нафтильный радикал, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и линейные или разветвленные алкильные или алкоксильные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода; и
- если R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала, то R1 не является ни линейным или разветвленным алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, ни радикалом
Figure 00000014
в котором R9 представляет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из атома водорода, атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и R10 и R11 независимо выбраны (в частности) из атома водорода и линейного или разветвленного алкильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;
а также их солям.
Данное изобретение относится, в частности, к следующим соединениям общей формулы (III) в качестве новых промышленных продуктов:
2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
2-(циклогексилметил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4'-бром-1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол;
или их солям.
Предпочтения, указанные для соединений общей формулы (I), относятся также к соединениям общей формулы (III) с соответствующими изменениями, однако за исключением солей, которые необязательно являются фармацевтически приемлемыми солями.
Данное изобретение относится также к соединениям общей формулы (I) или их солям в качестве новых промышленных продуктов, выбранных из следующих:
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол;
2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол;
4-фенил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол
и их солям.
Кроме того, данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (II) или (III), как определено ранее, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения. Предметом данного изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение, описанное в примерах 1-18 (иногда в виде соли), или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
Данное изобретение относится также, в частности, к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) или одну из его фармацевтически приемлемых солей, выбранных из следующих:
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол;
2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол;
4-фенил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол
и их фармацевтически приемлемые соли.
Данное изобретение относится также к применению соединения общей формулы (II) или (III), как определено ранее, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования натриевых каналов.
Что касается лекарственных средств, фармацевтических композиций и указанных выше применений, предпочтения, описанные для соединений общей формулы (I), относятся к соединениям общих формул (II) и (III) с соответствующими изменениями.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение данного изобретения, могут быть в твердом виде, например в виде порошка, гранул, таблеток, желатиновых капсул, липосом или суппозиториев. Подходящими твердыми носителями (supports) могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и воски.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение данного изобретения, могут быть также в жидком виде, например в виде растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Подходящими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в воде при различных пропорциях.
Введение лекарственного средства по данному изобретению можно проводить локальным, пероральным, парентеральным способом, путем внутримышечной инъекции и др.
Дозировка продукта по настоящему изобретению, необходимая для лечения указанных выше заболеваний или нарушений, меняется в соответствии со способом введения, возрастом и массой тела пациента, подлежащего лечению, а также с состоянием последнего и окончательно будет определяться лечащим врачом или ветеринаром. Таким образом, количество, определяемое лечащим врачом или ветеринаром, называют здесь «терапевтически эффективным количеством». Как указание, вводимая доза, рассматриваемая для лекарственных средств данного изобретения, составляет от 0,1 мг до 10 г в зависимости от типа используемого активного соединения.
Согласно данному изобретению соединения общей формулы (I) можно получить описанными далее способами.
ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения общей формулы (I) можно получить согласно методикам, аналогичным описанным в заявке WO 01/26656, и/или согласно методикам, объясненным здесь далее. Все соединения общей формулы (II) или (III), конечно, можно получить таким же способом, как соединения общей формулы (I).
Согласно данному изобретению соединения общей формулы (I) можно получить путем синтеза, суммированного далее на схеме 1.
Figure 00000015
Схема 1
Согласно данному способу получения кислоты общей формулы (IV) можно циклизовать в виде имидазольных производных общей формулы (I), схема 1, добавляя карбонат цезия, с последующей конденсацией с α-галогенкетоном общей формулы (V), добавляя далее большой избыток ацетата аммония (например, 15 или 20 эквивалентов на эквивалент кислоты общей формулы (IV)). Данное взаимодействие предпочтительно проводить в смеси ксилолов и при нагревании (можно также, если необходимо, одновременно удалять образовавшуюся при взаимодействии воду).
Получение некоторых кислот общей формулы (IV)
Кислоты общей формулы (IV)1
Figure 00000016
где R4, R5 и R6 независимо представляют атомы водорода или алкильный радикал, и n предпочтительно равно целому числу от 1 до 6, можно получить по реакции Вильгеродта-Киндлера, как показано ниже на схеме 2.
Figure 00000017
Арилкетоны общей формулы (VI), где R4, R5 и R6 имеют такие же значения, как указано для общей формулы (IV)1, обрабатывают серой в присутствии избытка первичного или вторичного амина (например, морфолина) при нагревании. После охлаждения до температуры окружающей среды и концентрирования досуха добавляют раствор бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте и получают требуемую кислоту.
Получение α-галогенкетонов общей формулы (V)
α-Галогенкетоны общей формулы (V), если они не доступны коммерчески, можно получить из соответствующих кетонов способами галогенирования, известными специалистам в данной области. Например, в случае α-бромкетона можно применять взаимодействие с агентом бромирования, таким как CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), бром (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-бромсукцинимид (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) в присутствии уксусной кислоты в растворителе, таком как этилацетат или дихлорметан, HBr или Br2 в простом эфире, этаноле или уксусной кислоте (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (3), 253-258); (J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918); (J. Amer. Chem. Soc. (1999), 121, 24) или также бромирующую смолу, такую как PVPHP смола (поли(винилпиридинийгидробромидпербромид) в растворителе, таком как метанол, дихлорметан или толуол (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11,(3) 507-514).
Если не определено по-другому, все используемые здесь технические и научные термины имеют такие же значения, которые обычно приняты специалистами в данной области, к которой относится данное изобретение. Аналогично, все публикации, патентные заявки, все патенты и все другие ссылки, упоминаемые здесь, включены в виде ссылок.
Следующие примеры представлены для иллюстрации указанных выше методик и никоим образом не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол
1.1) (4-изобутилфенил)уксусная кислота
Смесь, содержащую пара-изобутилацетофенон (7 г, 40 ммоль), 10 мл морфолина и серу (2,45 г, 78 ммоль), подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем концентрируют реакционную среду досуха и добавляют 50 мл 33% раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, затем снижают температуру обратно до 23°С. Реакционную среду, к которой добавляют маленькими порциями толуол, снова концентрируют досуха. Остаток переносят в ацетон и отфильтровывают соли на фритте. Добавляют животный уголь и нагревают суспензию при кипении с обратным холодильником в течение двух часов с последующим фильтрованием через целит, фильтрат концентрируют досуха до перегонки в вакууме (Р 0,7 тор; Т 125-130°С). Окрашенное в желтый цвет твердое вещество получают при температуре окружающей среды (выход 33%). Т. пл. 78-80°С.
1.2) 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол
Полученную выше смесь, содержащую промежуточный продукт 1.1 (1,2 г, 6,76 ммоль) с карбонатом цезия (1,1 г, 3,38 ммоль) в 30 мл метанола, перемешивают при температуре окружающей среды в течение одного часа. Растворитель выпаривают, затем переносят остаток в 30 мл диметилформамида. Далее добавляют 2-бром-4'-фенилацетофенон (1,85 г, 6,76 ммоль) и смесь оставляют на 18 ч при перемешивании. Реакционную среду концентрируют досуха и переносят остаток в 80 мл ксилола. После фильтрования на фритте добавляют к фильтрату ацетат аммония (10,4 г, 135 ммоль). Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 час., удаляя воду при помощи устройства Дина Старка. Охладив реакционную смесь обратно до температуры окружающей среды, выливают ее в воду со льдом. Ацетат аммония нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO3 до того, как фазы оставляют осаждаться, и экстрагируют, применяя этилацетат. Затем органическую фазу обрабатывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха. После очистки на колонке с диоксидом кремния (элюент: этил-гептанацетат: от 2-8 до 6-4) получают окрашенный в желтый цвет порошок (выход 52%). Т. пл. 160-161°С. МН+=367,3.
Пример 2: 2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол
2.1) 2-бром-1-(4-изобутилфенил)этанон
Бром (1,25 мл, 25 ммоль) добавляют по капле к раствору 4'-изобутилацетофенона (3,52 г, 20 ммоль) в 60 мл этанола, охлажденному примерно до 5°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин при данной температуре, продолжают перемешивание при температуре окружающей среды в течение одного часа. Реакционную среду, к которой добавляют маленькими порциями толуол, концентрируют досуха. После очистки на колонке с диоксидом кремния (элюент: этил-гептанацетат: 5-95) получают бесцветное масло с выходом 57%.
ЯМР 1Н (400 МГц): 0,85 (д, 6Н); 1,84-192 (с, 1Н); 2,53 (д, 2Н); 4,89 (с, 2Н); 7,33 (д, 2Н); 7,93 (д, 2Н).
2.2) 2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол
Данное соединение получают согласно способу обработки, аналогичному описанному для стадии 1.2 примера 1. Получают порошок белого цвета с выходом 38%. Т. пл. 89-90°С. МН+=285,2.
Соединения примеров 3-18 получают из коммерческих продуктов согласно способам, аналогичным способам примеров 1 и 2, необязательно завершаемым общими способами обработки, описанными в части «Получение соединений данного изобретения» (в частности в отношении бромирования по α-положению кетонов).
Пример 3: 4-фенил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазол
Белый порошок. Т. пл. 106-108°С.
Пример 4: 2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол
Белый порошок. Т. пл. 111,2°С.
Пример 5: 4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол
Белый порошок. Т. пл. 134,6°С.
Пример 6: 2-(циклогексилметил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол
Светло-желтая пена. Т. пл. 68-70°С.
Пример 7: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол
Светло-кремовый порошок. Т. пл. 173,6°С.
Пример 8: 4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол
Белый порошок. Т. пл. 200-202°С.
Пример 9: 4-(4-фторфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол
Светло-кремовый порошок. Т. пл. 217,5°С.
Пример 10: 4-(4'-бром-1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол
Светло-кремовый порошок. Т. пл. 182,8°С.
Пример 11: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол
Светло-кремовый порошок. Т. пл. 104,9°С.
Пример 12: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол
Светло-кремовый порошок. Т. пл. 104,8°С.
Пример 13: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол
Светло-желтый порошок. Т. пл. 172,7°С.
Пример 14: 4-(4-фторфенил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол
Светло-кремовый порошок. Т. пл. 116°С.
Пример 15: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол
Светло-желтый порошок. Т. пл. 165-166°С.
Пример 16: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол
Светло-желтый порошок. Т. пл. 197-198°С.
Пример 17: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол
Светло-кремовый порошок. Т. пл. 104-105°С.
Пример 18: 4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол
Светло-кремовый порошок. Т. пл. 118-119°С.
Фармакологическое исследование продуктов данного изобретения
Исследование связывания на натриевых каналах коры головного мозга крыс
Исследование состоит в измерении взаимодействия данных соединений по отношению к связыванию меченного тритием батрахотоксина на зависящих от напряжения натриевых каналах в соответствии с протоколом, описанным Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).
Получение гомогенатов коры головного мозга крысы
У крыс Sprague-Dawley массой 230-250 г извлекают кору головного мозга (Charle River, France), взвешивают и гомогенизируют, используя мельницу Поттера (Potter), снабженную тефлоновым поршнем (10 ударов), в 10 объемах буфера для выделения следующего состава (сахароза 0,32 М, K2HPO4 5 мМ, рН 7,4). Гомогенат подвергают первому центрифугированию при 1000 g в течение 10 мин. Супернатант удаляют и центрифугируют при 20000 g в течение 15 мин. Осадок после центрифугирования извлекают в буфер для выделения и центрифугируют при 20000 g в течение 15 мин. Полученный после центрифугирования осадок повторно суспендируют в инкубационном буфере (HEPES 50 мМ, KCl 5,4 мМ, MgSO4 0,8 мМ, глюкоза 5,5 мМ, холинхлорид 130 мМ, рН 7,4), затем делят на аликвоты и хранят при -80оС до дня исследования. Конечная концентрация белка составляет от 4 до 8 мг/мл. Исследование белков проводят, используя набор, продаваемый BioRad (France).
Измерение связывания меченного тритием батрахотоксина
Реакцию связывания проводят путем инкубации в течение 1 ч 30 мин при 25°С 100 мкл гомогената коры головного мозга крыс, содержащего 75 мг белков, с 100 мкл [3H] батрахотоксин-А 20-альфа бензоата (37,5 Кю/ммоль, NEN) при 5 нМ (конечная концентрация), 200 мкл тетродотоксина при 1 мкМ (конечная концентрация) и яда скорпиона при 40 мкг/мл (конечная концентрация) и 100 мкл инкубационного буфера, самого по себе или в присутствии продуктов, подлежащих исследованию, при различных концентрациях. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 300 мкМ вератридина и величину данного неспецифического связывания вычитают из всех других величин. Затем образцы фильтруют, используя Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA), применяя планшеты GF/C, предварительно инкубированные с 0,1% полиэтиленимином (20 мкл/ячейка) и дважды промытые 2 мл фильтрационного буфера (HEPES 5 мМ, CaCl2 1,8 мМ, MgSO4 0,8 мМ, холинхлорид 130 мМ, BSA 0,01%, рН 7,4). После добавления 20 мкл Microscint 0® подсчитывают радиоактивность, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик (Topcount, Packard). Измерение проводят дважды. Результаты выражены в % специфического связывания меченного тритием батрахотоксина относительно контроля.
Результаты
Описанные выше соединения примеров 1-8 и 10-18 все имеют IC50, ниже или равную 1 мкМ.

Claims (10)

1. Применение соединения общей формулы (I)
Figure 00000018
где R1 представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 3 до 16 атомов углерода, или циклоалкилалкильный радикал, циклоалкильный радикал которого содержит от 3 до 7 атомов углерода и алкильный радикал которого является линейным или разветвленным и содержит от 1 до 6 атомов углерода,
или также R1 представляет аралкильный радикал, необязательно замещенный по арильной группе от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;
R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода,
или также R2 представляет дифенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 4 раз одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;
R3 представляет атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;
или фармацевтически приемлемой соли этого соединения для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования натриевых каналов.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что полученное лекарственное средство предназначено для лечения или профилактики боли, лечения эпилепсии, лечения нарушений сердечного ритма, лечения нарушений, связанных с нейродегенерацией, лечения депрессии и биполярных нарушений, или лечения слизистого колита.
3. Применение по п.2, отличающееся тем, что полученное лекарственное средство предназначено для лечения или профилактики боли или эпилепсии.
4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что используемое соединение представляет одно из следующих соединений:
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол;
2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол;
4-фенил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазол;
2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
2-(циклогексилметил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4'-бром-1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол,
или фармацевтически приемлемую соль одного из них.
5. Применение по п.4, отличающееся тем, что используемое соединение представляет одно из следующих соединений:
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол;
2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол;
2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол,
или фармацевтически приемлемую соль одного из них.
6. Соединение общей формулы (III)
Figure 00000019
где R1 представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 3 до 16 атомов углерода, или циклоалкилалкильный радикал, циклоалкильный радикал которого содержит от 3 до 7 атомов углерода и алкильный радикал которого является линейным или разветвленным и содержит от 1 до 6 атомов углерода,
или также R1 представляет аралкильный радикал, необязательно замещенный по арильной группе от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;
R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода,
или также R2 представляет дифенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 4 раз одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;
R3 представляет атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;
при условии, что если R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и алкильного или алкоксильного радикала, то R1 не является ни линейным или разветвленным алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, ни радикалом
Figure 00000020
в котором R9 представляет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из атома водорода, атома галогена и линейного или разветвленного алкильного или алкоксильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и R10 и R11 независимо выбраны (в частности) из атома водорода и линейного или разветвленного алкильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;
если R2 представляет незамещенный дифенильный радикал или если R2 представляет фенильный радикал, необязательно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, независимо выбранными из атома галогена и одного из линейных или разветвленных алкильных или алкоксильных радикалов, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, то R1 не является радикалом -(CH2)n-Z, в котором n равно целому числу от 0 до 3, и Z представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенильный или нафтильный радикал, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и линейные или разветвленные алкильные или алкоксильные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода,
или соль одного из данных соединений.
7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что выбрано из следующих соединений:
2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
2-(циклогексилметил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4'-бром-1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол,
и солей данных соединений.
8. Соединение по п.6 в качестве лекарственного средства.
9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что представляет одно из следующих соединений:
2-(1-пентилгексил)-4-фенил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
2-(циклогексилметил)-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пентилгексил)-1Н-имидазол;
4-(4-трет-бутилфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(4'-бром-1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(1-пропилбутил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(циклогексилметил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(3-циклогексилпропил)-1Н-имидазол,
или фармацевтически приемлемую соль одного из последних.
10. Соединение общей формулы (I) как определено в п.1 или соль такого соединения, отличающееся тем, что выбрано из
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-(4-изобутилбензил)-1Н-имидазол;
2-гексил-4-(4-изобутилфенил)-1Н-имидазол;
4-фенил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазол;
4-(1,1'-дифенил-4-ил)-2-гексил-1Н-имидазол;
4-(4-фторфенил)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-1Н-имидазол и их солей.
RU2004100843/15A 2001-06-14 2002-06-14 Производные имидазола, модулирующие натриевые каналы RU2296565C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0107820A FR2825926A1 (fr) 2001-06-14 2001-06-14 Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
FR0107820 2001-06-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004100843A RU2004100843A (ru) 2005-04-10
RU2296565C2 true RU2296565C2 (ru) 2007-04-10

Family

ID=8864329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004100843/15A RU2296565C2 (ru) 2001-06-14 2002-06-14 Производные имидазола, модулирующие натриевые каналы

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7157483B2 (ru)
EP (1) EP1401432B1 (ru)
JP (1) JP2005500297A (ru)
KR (1) KR20040030672A (ru)
CN (1) CN1535148A (ru)
AT (1) ATE304354T1 (ru)
BR (1) BR0210285A (ru)
CA (1) CA2449916A1 (ru)
CZ (1) CZ297321B6 (ru)
DE (1) DE60206171T2 (ru)
DK (1) DK1401432T3 (ru)
ES (1) ES2249595T3 (ru)
FR (1) FR2825926A1 (ru)
HU (1) HUP0400195A3 (ru)
IS (1) IS2367B (ru)
MX (1) MXPA03011508A (ru)
NO (1) NO20035553D0 (ru)
NZ (1) NZ529741A (ru)
PL (1) PL366722A1 (ru)
RU (1) RU2296565C2 (ru)
WO (1) WO2002102375A2 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1594847A2 (en) * 2003-02-12 2005-11-16 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
ZA200507752B (en) * 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
WO2005051298A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US20090232879A1 (en) 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
NZ565378A (en) 2005-06-29 2011-03-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Phosphoramidate alkylator prodrugs
BRPI0619492A2 (pt) * 2005-12-07 2011-10-04 Univ Ramot derivados quìmicos de jasmonato, composições famacêuticas e métodos de uso dos mesmos
AU2006322845A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Sepal Pharma Ltd. Jasmonate derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US9284274B2 (en) 2005-12-07 2016-03-15 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Chemical derivatives of jasmonate, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
JP5357049B2 (ja) 2006-12-26 2013-12-04 スレッシュオールド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌の治療のためのフォスフォルアミデートアルキル化剤プロドラッグ
US7883898B2 (en) * 2007-05-07 2011-02-08 General Electric Company Method and apparatus for measuring pH of low alkalinity solutions
US8188080B2 (en) * 2007-10-17 2012-05-29 Sanford-Burnham Medical Research Institute VHR protein tyrosine phosphatase inhibitors, compositions and methods of use
PL2105164T3 (pl) * 2008-03-25 2011-05-31 Affectis Pharmaceuticals Ag Nowi antagoniści P2X7R i ich zastosowanie
US8815892B2 (en) 2008-03-25 2014-08-26 Affectis Pharmaceuticals Ag P2X7R antagonists and their use
KR101602985B1 (ko) * 2008-10-06 2016-03-11 시코쿠가세이고교가부시키가이샤 2-벤질-4-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸이미다졸 화합물
US9284252B2 (en) 2009-06-09 2016-03-15 Sepal Pharma Ltd. Use of jasmonate ester derivatives for treating benign hyperproliferative skin disorders
JP5368244B2 (ja) * 2009-10-14 2013-12-18 四国化成工業株式会社 ２−（２，４−ジクロロベンジル）−４−アリール−５−メチルイミダゾール化合物
JP5368263B2 (ja) * 2009-11-04 2013-12-18 四国化成工業株式会社 ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルイミダゾール化合物
JP5368271B2 (ja) * 2009-11-20 2013-12-18 四国化成工業株式会社 ４−（４−ビフェニリル）−２−（２，４−ジクロロベンジル）イミダゾールおよび表面処理液
CN110198719A (zh) 2016-11-21 2019-09-03 维京治疗公司 治疗糖原贮积病的方法
AU2018280118B2 (en) 2017-06-05 2021-07-15 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
CA3094167A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
JP2022510691A (ja) 2018-12-05 2022-01-27 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド 線維症及び炎症の処置のための組成物
WO2024097171A1 (en) * 2022-10-31 2024-05-10 Genep Inc. Imidazole compounds and their use as sodium channel inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1046248A (en) * 1962-08-02 1966-10-19 Benger Lab Ltd Substituted imidazoles
US6003118A (en) * 1997-12-16 1999-12-14 Acer Laboratories Inc. Method and apparatus for synchronizing clock distribution of a data processing system
CN1353605A (zh) * 1999-03-26 2002-06-12 欧洲凯尔特股份有限公司 芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及其应用
AR024077A1 (es) * 1999-05-25 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos antibacterianos
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
ES2243337T3 (es) * 1999-12-16 2005-12-01 Schering Corporation Imidazoles sustituidos antagonistas del receptor y5 del neuropeptido y.

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Quandt FN, Narahashi T. Modification of single Na + channels by batrachotoxin Proc Nat Acad Sci USA 1982 Nov; 79 (21): 6732-6. *
Weigt H.U. et. al. Modulation of cardiac sodium current by alphal-stimulation and volatile anesthetics. Anesthesiology. 1997 Dec; 87 (6): 1507-16. (реферат). *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20033550A3 (cs) 2005-05-18
CA2449916A1 (fr) 2002-12-27
KR20040030672A (ko) 2004-04-09
US20070099975A1 (en) 2007-05-03
DE60206171T2 (de) 2006-06-22
US7402602B2 (en) 2008-07-22
FR2825926A1 (fr) 2002-12-20
EP1401432A2 (fr) 2004-03-31
US7157483B2 (en) 2007-01-02
WO2002102375A3 (fr) 2003-09-25
HUP0400195A3 (en) 2004-10-28
ATE304354T1 (de) 2005-09-15
BR0210285A (pt) 2004-06-29
ES2249595T3 (es) 2006-04-01
MXPA03011508A (es) 2004-03-18
NO20035553D0 (no) 2003-12-12
IS7067A (is) 2003-12-08
JP2005500297A (ja) 2005-01-06
DE60206171D1 (de) 2005-10-20
RU2004100843A (ru) 2005-04-10
PL366722A1 (en) 2005-02-07
CZ297321B6 (cs) 2006-11-15
EP1401432B1 (fr) 2005-09-14
US20040198792A1 (en) 2004-10-07
CN1535148A (zh) 2004-10-06
WO2002102375A2 (fr) 2002-12-27
DK1401432T3 (da) 2006-02-06
IS2367B (is) 2008-06-15
HUP0400195A2 (hu) 2004-07-28
NZ529741A (en) 2006-10-27
US20060069146A1 (en) 2006-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2296565C2 (ru) Производные имидазола, модулирующие натриевые каналы
JP4714686B2 (ja) 新規のγ−セクレターゼ阻害剤
AU670026B2 (en) Styryl-substituted heteroaryl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
EP1194144B1 (en) Antibacterial compounds
EP1506190B1 (en) (imidazol-1-yl-methyl)-pyridazine as nmda receptor blocker
AU2005275279A1 (en) Arylidenes for the treatment of estrogen related receptor-alpha mediated diseases
AU2016369520B2 (en) Methods for preparing substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine
JP2004507501A (ja) ベンジリデンチアゾリジンジオンおよび抗真菌剤としてのそれらの使用
EP0371805A2 (en) Piperidine derivatives and hypotensives containing the same
KR101676889B1 (ko) 페닐이미다졸 화합물
EP0470006B1 (en) Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same
JP4958379B2 (ja) １−［アルキル］，１−［（ヘテロアリール）アルキル］および１−［（アリール）アルキル］−７−ピリジニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン誘導体
FI70708C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 2-imidazolin-1-yl-urinaemne- och -amidofoereningar
JP2002533332A (ja) 治療活性化合物としてのスルホニルオキサゾールアミン成分
EP0527181A1 (en) Heterocyclicethenediyl compounds which inhibit egf receptor tyrosine kinase
RU2275369C2 (ru) Модуляторы натриевых каналов, являющиеся производными 2-пиперидилимидазолов
IE68934B1 (en) Aromatase inhibiting 4 (5) - imidazoles
JPH02289551A (ja) ピリミジン誘導体を有効成分とする脳機能改善剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100615