ES2249595T3 - Derivados de imidazoles que modulan los canales sodicos. - Google Patents

Derivados de imidazoles que modulan los canales sodicos.

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ES2249595T3 ES02745529T ES02745529T ES2249595T3 ES 2249595 T3 ES2249595 T3 ES 2249595T3 ES 02745529 T ES02745529 T ES 02745529T ES 02745529 T ES02745529 T ES 02745529T ES 2249595 T3 ES2249595 T3 ES 2249595T3
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Jacques Pommier
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Abstract

Utilización de un compuesto de fórmula general (I) en la cual R1 representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 16 átomos de carbono o un radical cicloalquilalquilo, cuyo radical cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y el radical alquilo es Iineal o ramificado y tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o también R1 representa un radical aralquilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces en el grupo arilo con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o también R2 representa un radical bifenilo eventualmente sustituido de 1 a 4 veces con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula general (I) para preparar un medicamento destinado al tratamiento o a Ia prevención del dolor, al tratamiento de la epilepsia, al tratamiento de trastornos del ritmo cardiaco, al tratamiento de accidentes cerebrovasculares, al tratamiento de traumatismos cerebrales, al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, al tratamiento de la depresión y de trastornos bipolares o al tratamiento del síndrome del colon irritable.

Description

Derivados de imidazoles que modulan los canales sódicos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazoles que modulan los canales sódicos, a su preparación y a sus utilizaciones terapéuticas.
Los compuestos moduladores de los canales sódicos son útiles para utilizaciones terapéuticas como:
\bullet
el tratamiento o la prevención del dolor, y principalmente:
\ding{118}
dolores neuropáticos, tales como la neuralgia del trigémino, dolores asociados a enfermedades virales o retrovirales (por ejemplo dolores asociados al herpes, como el dolor post-herpético, los dolores asociados al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o los dolores asociados a zona), las neuropatías diabéticas, las neuralgias glosso-faríngeas, las radiculopatías y neuropatías secundarias a infiltraciones metastásicas, la adiposis dolorosa y los dolores asociados a quemaduras,
\ding{118}
migraña,
\ding{118}
dolores post-operatorios,
\ding{118}
dolores centrales consecutivos a accidentes cerebro-vasculares, lesiones talámicas y esclerosis en placas;
\ding{118}
dolores crónicos, y
\ding{118}
dolores asociados a un cáncer;
\bullet
tratamiento de la epilepsia;
\bullet
tratamiento de trastornos del ritmo cardiaco;
\bullet
tratamiento de enfermedades asociadas a la neurodegeneración, y en particular:
\ding{118}
accidentes cerebrovasculares,
\ding{118}
traumatismo cerebral, y
\ding{118}
enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica;
\bullet
el tratamiento de la depresión y los trastornos bipolares;
\bullet
el tratamiento del síndrome del colon irritable; y
\bullet
el tratamiento de las retinopatías diabéticas.
Los compuestos que responden a la fórmula general (I), tal como se define más adelante son moduladores de los canales sódicos y por tanto son susceptibles de ser utilizados para el tratamiento de las enfermedades/desórdenes/trastor-
nos citados precedentemente.
La solicitud de patente PCT WO 95/00493 describe productos intermedios de síntesis de la fórmula general (A1)
1
en la cual
R^{8} representa principalmente un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical fenilalquilo eventualmente sustituido;
y R^{9} y R^{10} representan principal e independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios radicales elegidos principalmente entre un átomo de halógeno y un radical hidroxi, alquilo o alcoxi.
Sin embargo, para estos compuestos no se han descrito propiedades farmacológicas.
La patente de EE.UU. 5.840.721 describe agentes útiles para restaurar la sensibilidad de células cancerosas resistentes al tratamiento por agentes de quimioterapia, respondiendo dichos agentes a la fórmula general (A2)
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
R^{1} representa principalmente un radical aralquilo eventualmente sustituido;
R^{2} y R^{3} representan principal e independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios radicales elegidos principalmente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
y R^{4} representa principalmente un átomo de hidrógeno.
La solicitud de patente PCT WO 00/57877 describe agentes bloqueantes de los canales sódicos, y principalmente los de fórmula general (A3)
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
R_{1} representa principalmente un átomo de hidrógeno;
R_{2} y R_{3} representan principal e independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un radical cicloalquilo o un radical arilo,
X representa O, S o un radical NR_{15} en el cual R_{15} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo,
y R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} representan (principalmente) independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical alquilo, hidroxi o alcoxi.
La solicitud de patente PCT WO 01/26656 describe agentes que modulan los canales sódicos, y principalmente los de fórmula general (A4)
4
en la cual
A representa (principalmente) un radical fenilo o bifenilo eventualmente sustituido;
B representa (principalmente) un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
X representa (principalmente) NR^{38}, representando R^{38} principalmente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
n es un número entero de 0 a 6;
\Omega representa uno de los radicales NR^{46}R^{47} u OR^{48} en los cuales R^{46} y R^{47} representan (principalmente), independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y R^{46} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
Sin embargo, como en los numerosos documentos anteriores presentados en la solicitud de patente PCT WO 00/57877, el resto fenoxifenilo (X representa O) o feniltiofenilo (X representa S) o anilinofenilo (X representa NR_{15}) parece ser uno de los elementos esenciales para obtener una actividad de modulación de los canales sódicos.
Por otra parte, la solicitud de patente PCT WO 00/71120 describe agentes con actividad antibacteriana que responden principalmente a la fórmula general (A5)
5
en la cual
R^{1} representa un radical alquilo C_{1-4}, Ar, 2-tienilo o 3-tienilo;
R^{2} representa un radical alquilo C_{1-4}, Ar;
n es un número entero de 0 a 3; y
Ar representa fenilo o naftilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes tales como alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, F, Cl, Br, I, fenilo o metilendioxi, pudiendo obtenerse dichos sustituyentes por síntesis química y siendo estables.
La solicitud de patente PCT WO 01/44201 describe antagonistas del receptor Y5 de neuropéptido Y que responden principalmente a la fórmula general (A6)
6
en la cual
R representa (principalmente) un radical alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo(C_{1}-C_{6}) o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}) o también el radical
7
en el que
R^{9} representa de uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}, y eligiéndose R^{10} y R^{11} (principalmente) independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo C_{1}-C_{6};
X representa =CH- o =N-; y
Y representa de uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical trihaloalquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SH, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), o -CN.
Finalmente, un artículo de Suenagay et al. (Tetrahedron Letters (2001), 42, 7079-81) describe las catarsitoxinas D y E, es decir respectivamente el 2-(2-metilpropil)-5-fenilimidazol y el 2-(1-metilpropil)-5-fenilimidazol. Sin embargo, aún están pendientes de estudio las propiedades biológicas de estas toxinas.
Según la invención, los compuestos de fórmula general (I)
8
en la cual
R^{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 16 átomos de carbono (y de preferencia de 4 a 16 átomos de carbono y más preferentemente también de 6 a 12 átomos de carbono) o cicloalquilalquilo,
o también R^{1} representa un radical aralquilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces en el grupo arilo con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
R^{2} representa un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
o también R^{2} representa un radical bifenilo eventualmente sustituido de 1 a 4 veces con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
y las sales farmacéuticamente de estos compuestos;
pueden utilizarse para preparar un medicamento destinado a modular los canales sódicos.
Por alquilo, cuando no se da más precisión, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono. Por cicloalquilo, cuando no se da más precisión, se entiende un sistema monocíclico carbonado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Por arilo, cuando no se da más precisión, se entiende un radical arilo carbocíclico. Por arilo carbocíclico, se entiende un sistema carbocíclico que comprende al menos un ciclo aromático (y, en particular, el radical fenilo, que puede representarse abreviadamente como Ph, o el radical naftilo).
Por radicales alcoxi, aralquilo y cicloalquilalquilo, se entiende respectivamente los radicales alcoxi, aralquilo y cicloalquilalquilo cuyo radical alquilo tiene el significado indicado precedentemente. Por alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se entiende en particular los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc.butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo. Finalmente, por átomo de halógeno, se entiende los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se entiende principalmente sales de adición de ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato o ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluensulfonato, pamoato y estearato. Igualmente caen dentro del alcance de la presente invención, cuando son utilizables, las sales formadas a partir de bases, tales como hidróxido de sodio o de potasio. Para otros ejemplos de farmacéuticamente aceptables, se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
De preferencia, los compuestos de fórmula general (I) serán tales que poseerán al menos una de las características siguientes:
\blacklozenge
R^{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 16 átomos de carbono o cicloalquilalquilo, o también R^{1} representa un radical aralquilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces en el grupo arilo con sustituyentes elegidos independientemente entre radicales alquilo;
\blacklozenge
R^{2} representa un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, o también R^{2} representa un radical bifenilo eventualmente sustituido de 1 a 4 veces con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo;
\blacklozenge
R^{3} representa un átomo de hidrógeno.
Más preferentemente, los compuestos de fórmula general (I) serán tales que poseerán al menos una de las características siguientes:
\bullet
R^{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 4 a 16 átomos de carbono o un radical cicloalquilalquilo en el cual el radical alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o también R^{1} representa un radical aralquilo en el cual el radical alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dicho radical aralquilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces en el grupo arilo con sustituyentes elegidos independientemente entre radicales alquilo;
\bullet
R^{2} representan un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo,
o también R^{2} representa un radical bifenilo eventualmente sustituido de 1 a 4 veces con uno o varios átomos de halógeno;
\blacklozenge
R^{3} representa un átomo de hidrógeno.
También más preferentemente, los compuestos de fórmula general (I) serán tales que poseerán al menos una de las características siguientes:
\blacklozenge
R^{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 6 a 16 átomos de carbono o un radical cicloalquilalquilo en el cual el radical alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o también R^{1} representa un radical aralquilo en el cual el radical alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dicho radical aralquilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces en el grupo el arilo con sustituyentes elegidos independientemente entre radicales alquilo;
\blacklozenge
R^{2} representa un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo,
o también R^{2} representa un radical bifenilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno;
\blacklozenge
R^{3} representa un átomo de hidrógeno.
De manera particularmente preferida, los compuestos de fórmula general (I) serán tales que R^{1} representa un radical alquilo ramificado que tiene de 6 a 16 átomos de carbono, más particularmente de 7 a 16 átomos de carbono y aún más especialmente de 8 a 16 átomos de carbono (y principalmente de 8 a 12 átomos de carbono). En particular, se preferirán los casos en los que R^{1} representará un radical -CHR^{4}R^{5} en el cual R^{4} representará un radical -(CH2)_{p}-CH_{3} y R^{5} representará un radical -(CH_{2})_{p}-CH_{3}, siendo p y q números enteros tales que su suma p + q sea superior o igual a 7 e inferior o igual a 16, y de preferencia superior o igual a 8 ó 10 e inferior o igual a 12 o 16.
\newpage
Igualmente de forma particularmente preferida, los compuestos de fórmula general (I) serán tales que R^{1} representa un radical cicloalquilalquilo, en el cual el radical alquilo tiene de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono (siendo el radical cicloalquilo de preferencia un radical ciclohexilo).
Siempre de forma particularmente preferida, los compuestos de fórmula general (I) serán tales que R^{2} representa un radical bifenilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o un radical alquilo (y de preferencia un radical bifenilo sustituido con un átomo de halógeno o un radical alquilo, en particular un radical bifenilo sustituido con un átomo de halógeno).
Según la invención, los compuestos de fórmula general (I) pueden en particular ser utilizados para preparar un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención del dolor, al tratamiento o a la prevención de la epilepsia, al tratamiento de trastornos del ritmo cardiaco, al tratamiento de trastornos asociados a la neurodegeneración, al tratamiento de la depresión y trastornos bipolares, al tratamiento del síndrome del colon irritable o al tratamiento de las retinopatías diabéticas. De preferencia, el medicamento preparado estará destinado al tratamiento o a la prevención del dolor o de la epilepsia (y más preferentemente al tratamiento o a la prevención del dolor).
En particular, la invención se refiere a las utilizaciones antes mencionadas empleando los compuestos de fórmula general (I) siguientes (descritos en los ejemplos):
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-isobutilbencil)-1H-imidazol;
- 2-hexil-4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol;
- 4-fenil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazol;
- 2-(1-pentilhexil)-4-fenil-1H-imidazol;
- 4-(4-fluorofenil)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol;
- 2-(ciclohexilmetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol;
- 4-(4-terc.butilfenil)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(4-fluorofenil)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-hexil-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol;
- 4-(4-fluorofenil)-2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-feniletil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol; y
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(3-ciclohexilpropil)-1H-imidazol;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
Para esta utilización serán preferidos los compuestos siguientes:
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-isobutilbencil)-1H-imidazol;
- 2-hexil-4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol;
- 2-(1-pentilhexil)-4-fenil-1H-imidazol;
- 4-(4-fluorofenil)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol;
- 4-(4-terc.butilfenil)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-hexil-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol; y
- 4-(1'-bifenil-4-il)-2-(3-ciclohexilpropil)-1H-imidazol;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
La invención se refiere igualmente, como medicamentos, a los compuestos de fórmula general (II)
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en la cual
R^{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 16 átomos de carbono (y de preferencia de 4 a 16 átomos de carbono y más preferentemente también de 6 a 12 átomos de carbono) o cicloalquilalquilo,
o también R^{1} representa un radical aralquilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces en el grupo arilo con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
R^{2} representa un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
o también R^{2} representa un radical bifenilo eventualmente sustituido de 1 a 4 veces con uno o varios o sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
debiendo quedar bien entendido que:
cuando R^{2} representa un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, entonces R^{1} no representa ni un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono ni un radical
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en el cual R^{9} representa de uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y eligiéndose R^{10} y R^{11} independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
-
cuando R^{2} representa un radical bifenilo no sustituido o cuando R^{2} representa un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y uno de radicales alquilo o alcoxi lineales o ramificados que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, entonces R^{1} no representa ni un radical -(CH_{2})_{n}Z en el cual n es un número entero de 0 a 3 y Z representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un radical fenilo o naftilo eventualmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre el grupo constituido por un átomo de halógeno y los radicales alquilo o alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
En particular, la invención se refiere, como medicamentos, a los compuestos de fórmula general (II) siguientes:
- 2-(1-pentilhexil)-4-fenil-i H-imidazol;
- 4-(4-fluorofenil)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol;
- 2-(ciclohexilmetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol;
- 4-(4-terc.butilfenil)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(4-fluorofenil)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-feniletil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(3-ciclohexilpropil)-1H-imidazol;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las preferencias enunciadas para los compuestos de fórmula general (I) se aplican por otra parte mutatis mutandis a los compuestos de fórmula general (II).
La invención se refiere igualmente, como medicamentos, a los compuestos de fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables elegidas entre los compuestos siguientes
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-isobutilbencil)-1H-imidazol;
- 2-hexil-4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol;
- 4-fenil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-hexil-1H-imidazol;
- 4-(4-fluorofenil)-2-[l -(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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La invención por otra parte se refiere igualmente a los compuestos de fórmula general (III)
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en la cual
R^{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 16 átomos de carbono (y de preferencia de 4 a 16 átomos de carbono y más preferentemente también de 6 a 12 átomos de carbono) o cicloalquilalquilo,
o también R^{1} representa un radical aralquilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces en el grupo arilo con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
R^{2} representa un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
o también R^{2} representa un radical bifenilo eventualmente sustituido de 1 a 4 veces con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
debiendo quedar bien entendido que:
-
cuando R^{2} representa un radical bifenilo no sustituido o cuando R^{2} representa un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y uno de los radicales alquilo o alcoxi lineales o ramificados que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, entonces R^{1} no representa ni un radical -(CH_{2})_{n}Z en el cual n es un número entero de 0 a 3 y Z representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono ni un radical fenilo o naftilo eventualmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre el grupo constituido por un átomo de halógeno y los radicales alquilo o alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbo- no; y
-
cuando R^{2} representa un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, entonces R^{1} no representa ni un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono ni un radical
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en el cual R^{9} representa de uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y eligiéndose R^{10} y R^{11} independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
así como las sales de estos compuestos.
En particular, la invención se refiere, como productos industriales nuevos, a los compuestos de fórmula general (III) siguientes:
- 2-(1-pentilhexil)-4-fenil-1H-imidazol;
- 4-(4-fluorofenil)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol;
- 2-(ciclohexilmetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol;
- 4-(4-terc.butilfenil)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(4-fluorofenil)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-feniletil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol; y
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(3-ciclohexilpropil)-1H-imidazol;
o sus sales.
Las preferencias enunciadas para los compuestos de fórmula general (I) se aplican por otra parte mutatis mutandis a los compuestos de fórmula general (III), excepto sin embargo para las sales que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere igualmente, como productos industriales nuevos, a los compuestos de fórmula general (I) o sus sales elegidos entre:
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-isobutilbencil)-1H-imidazol;
- 2-hexil-4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol;
- 4-fenil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-hexil-1H-imidazol; y
- 4-(4-fluorofenil)-2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol;
y sus sales.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un compuesto de fórmula general (II) ó (III) tal como se ha definido precedentemente o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. También tiene por objeto composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un compuesto descrito en los ejemplos 1 a 18 (a veces en forma de sales) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
La invención también se refiere en particular a las composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, un compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, elegidos entre:
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-isobutilbencil)-1H-imidazol;
- 2-hexil-4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol;
- 4-fenil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-hexil-1H-imidazol; y
- 4-(4-fluorofenil)-2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere además a la utilización de un compuesto de fórmula general (II) ó (III) tal como se ha definido precedentemente o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un medicamento destinado a modular los canales sódicos.
En lo que se refiere a los medicamentos, las composiciones farmacéuticas y las utilizaciones antes citadas, las preferencias descritas para los compuestos de fórmula general (I) se aplican mutatis mutandis a los compuestos de fórmulas generales (II) y (III).
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden estar en forma de un sólido, por ejemplo polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas de gelatina, liposomas o supositorios. Los vehículos sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil-celulosa, carboximetil-celulosa de sodio, polivinilpirrolidina y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención también pueden presentarse en forma líquida, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los vehículos líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, incluso sus mezclas, en proporciones variadas, en agua.
La administración de un medicamento según la invención podrá hacerse por vía tópica, oral, parenteral, por inyección intramuscular, etc.
La dosis de un producto según la presente invención, prevista para el tratamiento de las enfermedades o los trastornos antes mencionados, varía según el modo de administración, la edad y el peso corporal del sujeto a tratar, así como el estado de este último y será decidida en definitiva por el médico o veterinario que trata al paciente. Dicha cantidad determinada por el médico o veterinario que trata al paciente se denomina en la presente memoria "cantidad terapéuticamente eficaz".
Como ejemplo indicativo, la dosis administración considerada para el medicamento según la invención está comprendida entre 0,1 mg a 10 g según el tipo de compuesto activo utilizado.
Conforme a la invención, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar por los procedimientos descritos a continuación.
Preparación de los compuestos de la invención
Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse según métodos análogos a los descritos en la solicitud de patente WO 01/26656 y/o según los métodos expuestos a continuación. El conjunto de los compuestos de fórmula general (II) ó (III) puede ser preparado de la misma manera que los compuestos de fórmula general (I).
Según la invención, los compuestos de fórmula general (1) pueden obtenerse por una vía de síntesis resumida en el esquema 1 siguiente.
Esquema 1
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13 
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Según este método de preparación, las ácidos de fórmula general (IV) pueden ser ciclizados en forma de derivados de imidazoles de fórmula general (I), esquema 1, por adición de carbonato de cesio seguido por una condensación con una \alpha-halogenocetona de fórmula general (V) seguido por la adición de un gran exceso de acetato de amonio (por ejemplo 15 ó 20 equivalentes por equivalente de ácido de fórmula general (IV)). Esta reacción se efectúa de preferencia en una mezcla de xileno y calentando (también se puede, llegado el caso, eliminar simultáneamente el agua formada en el curso de la reacción).
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Preparación de ciertos ácidos de fórmula general (IV)
Los ácidos de fórmula general (IV)_{1}
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en la cual R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente átomos de hidrógeno o un radical alquilo y n representa de preferencia un número entero de 1 a 6 pueden prepararse por una reacción de Willgerodt-Kindler como se ilustra por el esquema 2 siguiente.
Esquema 2
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Las arilcetonas de fórmula general (VI) en las cuales R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen el mismo significado que el indicado para la fórmula general (IV)_{1} se tratan con azufre en presencia de un exceso de amina primaria o secundaria (por ejemplo, morfolina) con calentamiento. Después de enfriamiento a la temperatura ambiente y concentración hasta sequedad, se añade una solución de ácido bromhídrico en ácido acético para obtener el ácido deseado.
Preparación de \alpha-halogenocetonas de fórmula general (V)
Las \alpha-halogenocetonas de fórmula general (V), cuando no son productos comerciales, pueden prepararse a partir de las cetonas correspondientes por métodos de halogenación conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, en el caso de una \alpha-bromocetona, se podrá utilizar una reacción con un agente de bromación, tal como CuBr_{2} (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), bromo (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-bromosuccinimida (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) en presencia de ácido acético en un disolvente como acetato de etilo o diclorometano, HBr o Br_{2} en éter, etanol o ácido acético (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24) o también una resina de bromación, tal como la resina de PVFP [poli(perbromuro de hidrobromuro de vinilpiridinio)] en un disolvente, tal como metanol, diclorometano o tolueno (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11, (3) 507-514).
A no ser que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que el corrientemente comprendido por un especialista ordinario en el dominio al cual pertenece esta invención.
Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores.
Ejemplos Ejemplo 1 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-isobutilbencil)-1H-imidazol 1.1) ácido (4-isobutilfenil)acético
Una mezcla que contenía para-isobutilacetofenona (7 g; 40 mmol), 10 ml de morfolina y azufre (2,45 g; 78 mmol) se llevó a reflujo durante 18 horas. Se concentró a continuación hasta sequedad y se añadieron 50 ml de una solución al 33% de ácido bromhídrico en ácido acético. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h y luego se dejó que la temperatura volviera a 23ºC. El medio de reacción, al que se añadieron pequeñas porciones de tolueno, se concentró de nuevo hasta sequedad. El residuo se recogió en acetona y las sales se filtraron sobre un filtro de vidrio sinterizado. Se añadió negro animal y la suspensión se calentó a reflujo durante dos horas. Se filtró sobre Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad antes de proceder a una destilación a vacío (P# 0,7 torr; T# 125-130ºC). Se obtuvo un sólido de color amarillo a temperatura ambiente (rendimiento 33%). Punto de fusión: 78-80ºC.
1.2) 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-isobutilbencil)-1H-imidazol
Una mezcla que contenía el compuesto intermedio 1.1 preparado anteriormente (1,2 g; 6,76 mmol) con carbonato de cesio (1,1 g; 3,38 mmol) en 30 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se evaporó el disolvente y luego se recogió el residuo en 30 ml de dimetilformamida. A continuación se añadió 2-bromo-4'-fenilacetofenona (1,85 g; 6,76 mmol) y se dejó la mezcla con agitación durante 18 h. Se concentró hasta sequedad y el residuo se recogió en 80 ml de xileno. Después de filtración sobre un filtro de vidrio sinterizado, se añadió al filtrado acetato de amonio (10,4 g; 135 mmol). La mezcla obtenida se calentó a reflujo durante 2 h eliminando el agua con un dispositivo de Dean-Stark.
Una vez que la mezcla de reacción hubo vuelto a la temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo. Se neutralizó el acetato de amonio con una solución saturada en NaHCO_{3} antes de dejar que se decantaran las fases y de extraer con ayuda de acetato de etilo. La fase orgánica se secó a continuación con una solución saturada en cloruro de sodio, sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad. Después de purificación sobre una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano: 2-8 a 6-4), se obtuvo un polvo de color amarillo (rendimiento 52%). Punto de fusión: 160-161ºC. MH+ = 367,3.
Ejemplo 2 2-hexil-4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol 2.1) 2-bromo-1-(4-isobutilfenil)etanona
Se añadió bromo (1,25 ml; 25 mmol) gota a gota a una solución de 4'-isobutilacetofenona (3,52 g; 20 mmol) en 60 ml de etanol enfriado a aproximadamente 5ºC. Después de 30 minutes de agitación de la mezcla de reacción a esta temperatura, se prosiguió la agitación durante una hora a la temperatura ambiente. El medio de reacción, al que se añadieron pequeñas porciones de tolueno, se concentró hasta sequedad. Después de purificación sobre una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano: 5-95), se obtuvo un aceite incoloro con un rendimiento de 57%.
RMN ^{1}H (400MHz): 0,85 (d, 6H); 1,84-1,92 (s, 1H); 2,53 (d, 2H); 4,89 (s, 2H); 7,33 (d, 2H); 7,93 (d, 2H).
2.2) 2-hexil-4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol
Este compuesto se obtuvo según un modo de trabajo análogo al descrito en la etapa 1.2 del ejemplo 1. Se obtuvo un polvo de color blanco con un rendimiento de 38%. Punto de fusión: 89-90ºC. MH+ = 285,2.
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Los compuestos de los ejemplos 3 a 18 se preparan a partir de productos comerciales según modos de trabajo análogos a los de los ejemplos 1 y 2, eventualmente completados por los modos de trabajo generales descritos en el apartado "Preparación de los compuestos de la invención" (principalmente en lo que se refiere a la bromación en la posición \alpha de las cetonas).
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Ejemplo 3 4-fenil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazol
Polvo blanco. Punto de fusión: 106-108ºC.
Ejemplo 4 2-(1-pentilhexil)-4-fenil-1H-imidazol
Polvo blanco. Punto de fusión: 111,2ºC.
Ejemplo 5 4-(4-fluorofenil)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol
Polvo blanco. Punto de fusión: 134,6ºC.
Ejemplo 6 2-(ciclohexilmetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol
Espuma amarilla clara. Punto de fusión: 68-70ºC.
Ejemplo 7 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol
Polvo de color crema claro. Punto de fusión: 173,6ºC.
Ejemplo 8 4-(4-terc.butilfenil)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol
Polvo blanco. Punto de fusión: 200-202ºC.
Ejemplo 9 4-(4-fluorofenil)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol
Polvo de color crema claro. Punto de fusión: 217,5ºC.
Ejemplo 10 4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol
Polvo de color crema claro. Punto de fusión: 182,8ºC.
Ejemplo 11 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol
Polvo de color crema claro. Punto de fusión: 104,9ºC.
Ejemplo 12 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-hexil-1H-imidazol
Polvo de color crema claro. Punto de fusión: 104,8ºC.
Ejemplo 13 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol
Polvo amarillo claro. Punto de fusión: 172,7ºC.
Ejemplo 14 4-(4-fluorofenil)-2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol
Polvo de color crema claro. Punto de fusión: 116ºC.
Ejemplo 15 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-feniletil)-1H-imidazol
Polvo amarillo claro. Punto de fusión: 165-166ºC.
Ejemplo 16 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol
Polvo amarillo claro. Punto de fusión: 197-198ºC.
Ejemplo 17 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol
Polvo de color crema claro. Punto de fusión: 104-105ºC.
Ejemplo 18 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(3-ciclohexilpropil)-1H-imidazol
Polvo de color crema claro. Punto de fusión: 118-119ºC.
Estudio farmacológico de los productos de la invención Ensayo de la unión en los canales sódicos de la cortezas cerebrales de rata
El ensayo consiste en medir la interacción de los compuestos frente a la unión de la batracotoxina tritiada en los canales sódicos dependientes del voltaje según el protocolo descrito por Brown (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070).
Preparación de los homogeneizados de cortezas cerebrales de rata
Se extraen cortezas cerebrales de rata Sprague-Dawley de 230-250 g (Charles River, Francia), se pesan y homogeneizan con ayuda de un triturador Potter provisto de un pistón de teflón (10 idas/vueltas) en 10 volúmenes de tampón de aislamiento cuya composición es la siguiente (sacarosa 0,32 M, K_{2}HPO_{4} 5 mM, pH 7,4). El homogeneizado se somete a una primera centrifugación a 1000 g durante 10 minutos. Se recoge el líquido sobrenadante y se centrifuga a 20000 g durante 15 minutos. El sedimento se recoge en el tampón de aislamiento y se centrifuga a 20000 g durante 15 minutos. El sedimento obtenido se vuelve a poner en suspensión en tampón de incubación (HEPES 50 mM, KCl 5,4 mM, MgSO_{4} 0,8 mM, glucosa 5,5 mM, cloruro de colina 130 mM pH 7,4) y luego se divide en partes alícuotas y se conserva a - 80ºC hasta el día de la valoración. La concentración final de proteínas está comprendida entre 4 y 8 mg/ml. La valoración de proteínas se realiza en un kit comercializado por BioRad (Francia).
Medida de la unión de la batracotoxina tritiada
La reacción de unión se produce incubando, durante 1 h y 30 minutos a 25ºC, 100 \mul de homogeneizado de cortezas de rata que contiene 75 \mug de proteínas con 100 \mul de [^{3}H]batracotoxina-A20-alfa-benzoato (37,5 Ci/mmol, NEN) a 5 nM (concentración final), 200 \mul de tetrodotoxina a 1 \muM (concentración final) y veneno de escorpión a 40 \mug/ml (concentración final) y 100 \mul de tampón de incubación solo o en presencia de los productos de ensayo a diferentes concentraciones. Se determina la unión no específica en presencia de 300 \muM de veratridina y el valor de esta unión no específica se resta a los demás valores. Las muestras se filtran a continuación con ayuda de un aparato Brandel (Gaithersburg, Maryland, EE.UU.) utilizando placas Unifilter GF/C previamente incubadas con 0,1% de polietilenimina (20 \mul/pocillo) y se lava 2 veces con 2 ml de tampón de filtración (HEPES 5 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, MgSO_{4} 0,8 mM, cloruro de colina 130 mM, pH 7,4). Después de haber añadido 20 \mul de Microscint 0®, se mide la radiactividad con ayuda de un contador de centelleo líquido (Topcount, Packard). La medida se realiza por duplicado. Los resultados se expresan en % de la unión específica de la batracotoxina tritiada con relación al control.
Resultados
Los compuestos de los ejemplos 1 a 8 y 10 a 18 descritos anteriormente presentan todos una CI_{50} inferior o igual a 1 \muM.

Claims (13)

1. Utilización de un compuesto de fórmula general (I)
16
en la cual
R^{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 16 átomos de carbono o un radical cicloalquilalquilo, cuyo radical cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y el radical alquilo es lineal o ramificado y tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
o también R^{1} representa un radical aralquilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces en el grupo arilo con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} representa un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
o también R^{2} representa un radical bifenilo eventualmente sustituido de 1 a 4 veces con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
o de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula general (I)
para preparar un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención del dolor, al tratamiento de la epilepsia, al tratamiento de trastornos del ritmo cardiaco, al tratamiento de accidentes cerebrovasculares, al tratamiento de traumatismos cerebrales, al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, al tratamiento de la depresión y de trastornos bipolares o al tratamiento del síndrome del colon irritable.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado al tratamiento o a la prevención del dolor, al tratamiento de la epilepsia, al tratamiento de trastornos del ritmo cardiaco, al tratamiento de la depresión y de trastornos bipolares o al tratamiento del síndrome del colon irritable.
3. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada porque el medicamento preparado está destinado al tratamiento o a la prevención del dolor o de la epilepsia.
4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el compuesto utilizado es uno de los compuestos siguientes:
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-isobutilbencil)-1H-imidazol;
- 2-hexil-4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol;
- 4-fenil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazol;
- 2-(1-pentilhexil)-4-fenil-1H-imidazol;
- 4-(4-fluorofenil)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol;
- 2-(ciclohexilmetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol;
- 4-(4-terc.butilfenil)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(4-fluorofenil)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-hexil-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol;
- 4-(4-fluorofenil)-2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-feniletil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol; y
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(3-ciclohexilpropil)-1H-imidazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos compuestos.
5. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el compuesto utilizado es uno de los compuestos siguientes:
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-isobutilbencil)-1H-imidazol;
- 2-hexil-4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol;
- 2-(1-pentilhexil)-4-fenil-1H-imidazol;
- 4-(4-fluorofenil)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol;
- 4-(4-terc.butilfenil)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-hexil-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol; y
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(3-ciclohexilpropil)-1H-imidazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos compuestos.
6. Como medicamento, un compuesto de fórmula general (II)
17
en la cual
R^{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 16 átomos de carbono o un radical cicloalquilalquilo, cuyo radical cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y el radical alquilo es lineal o ramificado y tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
o también R^{1} representa un radical aralquilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces en el grupo arilo con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} representa un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
o también R^{2} representa un radical bifenilo eventualmente sustituido de 1 a 4 veces con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
debiendo quedar bien entendido que:
-
cuando R^{2} representa un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, entonces R^{1} no representa ni un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono ni un radical
18
en la cual R^{9} representa de uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y eligiéndose R^{10} y R^{11} independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
-
cuando R^{2} representa un radical bifenilo no sustituido o cuando R^{2} representa un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y uno de los radicales alquilo o alcoxi lineales o ramificados que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, entonces R^{1} no representa ni un radical -(CH_{2})_{n}Z en el cual n es un número entero de 0 a 3 y Z representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono ni un radical fenilo o naftilo eventualmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre el grupo constituido por un átomo de halógeno y los radicales alquilo o alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula general (II).
7. Medicamento según la reivindicación 6, caracterizado porque se trata de uno de los compuestos siguientes:
- 2-(1-pentilhexil)-4-fenil-1H-imidazol;
- 4-(4-fluorofenil)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol;
- 2-(ciclohexilmetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol;
- 4-(4-terc.butilfenil)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(4-fluorofenil)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-feniletil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol; y
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(3-ciclohexilpropil)-1H-imidazol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos compuestos.
8. Como medicamento, un compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque se elige entre:
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-isobutilbencil)-1H-imidazol;
- 2-hexil-4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol;
- 4-fenil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-hexil-1H-imidazol; y
- 4-(4-fluorofenil)-2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol;
y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
9. Composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de fórmula general (II) tal como se ha definido en la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
10. Composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, o un sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, caracterizado porque se elige entre:
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-isobutilbencil)-1H-imidazol;
- 2-hexil-4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol;
- 4-fenil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-hexil-1H-imidazol; y
- 4-(4-fluorofenil)-2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol;
y las sales farmacéuticamente de estos compuestos.
11. Compuesto de fórmula general (III)
19
en la cual
R^{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 16 átomos de carbono o un radical cicloalquilalquilo, cuyo radical cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y el radical alquilo es lineal o ramificado y tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
o también R^{1} representa un radical aralquilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces en el grupo arilo con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} representa un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
o también R^{2} representa un radical bifenilo eventualmente sustituido de 1 a 4 veces con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
debiendo quedar bien entendido que
-
cuando R^{2} representa un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, entonces R^{1} no representa ni un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono ni un radical
20
en la cual R^{9} representa de uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y eligiéndose R^{10} y R^{11} independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
-
cuando R^{2} representa un radical bifenilo no sustituido o cuando R^{2} representa un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes elegidos independientemente entre un átomo de halógeno y uno de radicales alquilo o alcoxi lineales o ramificados que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, entonces R^{1} no representa ni un radical -(CH_{2})_{n}Z en el cual n es un número entero de 0 a 3 y Z representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono ni un radical fenilo o naftilo eventualmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre el grupo constituido por un átomo de halógeno y los radicales alquilo o alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono;
o una sal de uno de estos compuestos.
12. Compuesto según la reivindicación 11, caracterizado porque se elige entre los compuestos siguientes:
- 2-(1-pentilhexil)-4-fenil-1H-imidazol;
- 4-(4-fluorofenil)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol;
- 2-(ciclohexilmetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-pentilhexil)-1H-imidazol;
- 4-(4-terc.butilfenil)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(4-fluorofenil)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-feniletil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(1-propilbutil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(ciclohexilmetil)-1H-imidazol; y
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(3-ciclohexilpropil)-1H-imidazol;
y las sales de estos compuestos.
13. Compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, o sal de dicho compuesto, caracterizado porque se elige entre:
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(4-isobutilbencil)-1H-imidazol;
- 2-hexil-4-(4-isobutilfenil)-1H-imidazol;
- 4-fenil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazol;
- 4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-hexil-1H-imidazol; y
- 4-(4-fluorofenil)-2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-1H-imidazol;
y las sales de estos compuestos.
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