JP2009520692A - 改良されたジャスモネート誘導体、医薬組成物及びそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ジャスモネート誘導体化合物、それらの調製方法、このような化合物を含む医薬組成物、並びにこれらの化合物及び組成物の、特に癌(特に哺乳動物の、殊にヒトの)の処置のための化学療法剤としての使用方法の分野に関する。
ジャスモネートは植物のストレスホルモン類であり、リノレン酸からオクタデカノイド経路によって誘導され、多くの食用植物に微量に見出される。ジャスモネート類のようなストレスホルモンは、植物において発達し、極端なUV線、浸透圧ショック、熱ショック及び病原体攻撃のようなストレス時に放出されて、適切な応答で終わる様々なカスケードを開始させる。ジャスモネート類の化合物の例はジャスモン酸(これは、障害に応答する細胞内信号伝達にとって極めて重要である)、及びジャスモン酸メチル(これは、外傷又は病原体攻撃に応答して低濃度で集積するプロテイナーゼインヒビターの誘導を引き起こす)である。哺乳動物の癌の処置のためのジャスモネートの使用は、米国特許第6469061号に開示されており、この特許の内容は全体として参照を通じて組み込まれる。米国特許第6469061号において、ジャスモネートが、乳房、前立腺、皮膚及び血液の癌に由来するヒト癌細胞の様々なタイプにとって直接的に細胞毒であることが示された。ジャスモネートはヒト白血病Molt−4細胞の死を引き起こしたが、それらは正常なリンパ球を損なわなかった。
本発明は新規ジャスモネート誘導体化合物に関する。
式中、
nは、0、1、又は2であり;
R1は、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、天然又は非天然アミノ酸、ペプチド、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
R2は、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8、NR9aR9b、NHCOR10及びNHSO2R11からなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
C9とC10との間の結合は、単結合又は二重結合であってよく;また
R8、R9a、R9b、R10及びR11は、それぞれ独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、グルコシルからなる群から選択されるか、或いは、R9a及びR9bは、これらが結合している窒素と一緒に、非置換若しくは置換複素環又は複素芳香族環(O、N及びSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含む)を形成していてもよい。
式中、
nは、現れるたびに独立に、0、1、又は2であり;
R1は、次の式:
の基であり;
R2は、現れるたびに独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8、オキソ及びNR9aR9bからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、現れるたびに、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
C9とC10との間の結合は、現れるたびに独立に、単結合又は二重結合であってよく;また
R8、R9a、R9bは、それぞれ独立に、現れるたびに、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、グルコシルからなる群から選択されるか、或いは、R9a及びR9bは、これらが結合している窒素と一緒に、非置換若しくは置換複素環又は複素芳香族環(O、N及びSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含む)を形成していてもよい。
式中、
nは、0、1、又は2であり;
R1は、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり;
R2は、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8、オキソ及びNR9aR9bからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
C9とC10との間の結合は、単結合又は二重結合であってよく;また
R8、R9a、R9bは、それぞれ独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、グルコシルからなる群から選択されるか、或いは、R9a及びR9bは、これらが結合している窒素と一緒に、非置換若しくは置換複素環又は複素芳香族環(O、N及びSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含む)を形成していてもよい。
式中、
nは、現れるたびに独立に、0、1、又は2であり;
pは2、3、4、5又は6であり;
R1は、−O−、ポリオキシC1〜C12アルキレン及び糖部分からなる群から選択されるリンカーであり;
R2は、現れるたびに独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8、オキソ及びNR9aR9bからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、現れるたびに、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
C9とC10との間の結合は、現れるたびに独立に、単結合又は二重結合であってよく;また
R8、R9a、R9bは、それぞれ独立に、現れるたびに、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、グルコシルからなる群から選択されるか、或いは、R9a及びR9bは、これらが結合している窒素と一緒に、非置換若しくは置換複素環又は複素芳香族環(O、N及びSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含む)を形成していてもよい。
式中、
Rは次の式により表される。
式中、R2、R3、R4、R5、R6及びR7の各々は上で定義された通りである。
本発明は新規ジャスモネート誘導体化合物に関する。好ましいジャスモネート誘導体は、式Iの構造により表されるチアゾール誘導体である。別の好ましいジャスモネート誘導体は式IIAの構造により表される化合物である。他の好ましいジャスモネート誘導体は、式IIBの構造により表されるアミノ酸とジャスモネートの結合体である。さらに別の好ましいジャスモネート誘導体は、式IV、V又はVIの構造により表されるジャスモネートオリゴマーである。これらの化合物のいくつかは、当技術分野において開示されている化合物より顕著に効力が高く、癌になった細胞(例えばリンパ球、腫瘍細胞及び乳癌細胞)に選択的細胞毒性を及ぼす一方、正常細胞には非常に僅かな作用しか及ぼさない。このため、本発明の化合物は、癌細胞の増殖を抑制し、様々な癌を処置するのに有用である。
式中、
nは、0、1、又は2であり;
R1は、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、天然又は非天然アミノ酸、ペプチド、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
R2は、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8、NR9aR9b、NHCOR10及びNHSO2R11からなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
C9とC10との間の結合は、単結合又は二重結合であってよく;また
R8、R9a、R9b、R10及びR11は、それぞれ独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、グルコシルからなる群から選択されるか、或いは、R9a及びR9bは、これらが結合している窒素と一緒に、非置換若しくは置換複素環又は複素芳香族環(O、N及びSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含む)を形成していてもよい。
式中、
nは、現れるたびに独立に、0、1、又は2であり;
R1は、次の式:
の基であり;
R2は、現れるたびに独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8、オキソ及びNR9aR9bからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、現れるたびに、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
C9とC10との間の結合は、現れるたびに独立に、単結合又は二重結合であってよく;また
R8、R9a、R9bは、それぞれ独立に、現れるたびに、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、グルコシルからなる群から選択されるか、或いは、R9a及びR9bは、これらが結合している窒素と一緒に、非置換若しくは置換複素環又は複素芳香族環(O、N及びSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含む)を形成していてもよい。
式中、
nは、0、1、又は2であり;
R1は、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり;
R2は、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8、オキソ及びNR9aR9bからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
C9とC10との間の結合は、単結合又は二重結合であってよく;また
R8、R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、グルコシルからなる群から選択されるか、或いは、R9a及びR9bは、これらが結合している窒素と一緒に、非置換若しくは置換複素環又は複素芳香族環(O、N及びSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含む)を形成していてもよい。
式中、
nは、現れるたびに独立に、0、1、又は2であり;
pは2、3、4、5又は6であり;
R1は、−O−、ポリオキシC1〜C12アルキレン及び糖部分からなる群から選択されるリンカーであり;
R2は、現れるたびに独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8、オキソ及びNR9aR9bからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、現れるたびに、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
C9とC10との間の結合は、現れるたびに独立に、単結合又は二重結合であってよく;また
R8、R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、現れるたびに、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、グルコシルからなる群から選択されるか、或いは、R9a及びR9bは、これらが結合している窒素と一緒に、非置換若しくは置換複素環又は複素芳香族環(O、N及びSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含む)を形成していてもよい。
式中、R1は上で定義された通りである。
式中、
Rは次に式により表される。
式中、R2、R3、R4、R5、R6及びR7の各々は上で定義された通りである。
本明細書では、単独で又は他の基の一部として用いられる「C1からC12のアルキル」という用語は、線状及び分岐状の、飽和又は不飽和(例えば、アルケニル、アルキニル)基を表し(不飽和基は、アルキル鎖の炭素原子の数が2以上の場合のみ)、混合構造を含み得る。好ましいのは1から4個の炭素原子を含むアルキル基(C1からC4のアルキル)である。飽和アルキル基の例には、これらに限らないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アミル、tert−アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。アルケニル基の例には、ビニル、アリル、ブテニルなどが含まれる。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニルなどが含まれる。同様に、「C1からC12のアルキレン」という用語は、1から12個の炭素原子の2価の基を表す。
本明細書に記載されているように、本発明の化合物は、多様な癌細胞における癌細胞の増殖を抑制できる、効力のある細胞毒性作用剤である。したがって、本発明は、これまでに記載されていない、癌の化学的予防及び処置に対する強力な方法を提供する。
本発明の複素環式ジャスモネート誘導体は単独で投与され得るが、これらの化合物は、薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒にジャスモネート誘導体を含む医薬組成物として投与されると想定されている。
約0.1から約50μg/mlのジャスモネート活性成分、好ましくは、約5μg/ml;
約1〜100μg/mlのエタノール、好ましくは、約20μg/ml;
約1〜100μg/mlのポリプロピレングリコール、好ましくは、約20μg/ml;
約1〜100mg/mlのレシチン、好ましくは、約30mg/ml;
約0.1〜20mg/mlのアスコルビルパルミテート、好ましくは、約1mg/ml、約2mg/ml、約5mg/ml、又は約10mg/ml;及び
約0.1〜20mg/mlのアルファトコフェリルポリエチレングリコール、好ましくは、約0.4mg/ml又は1mg/ml;
を含む。
実施例において用いた細胞毒性アッセイ
生細胞の数の減少の測定は、CellTiter 96 Aqueous Non−Radioactive Cell Proliferation Assay(XTT細胞増殖キットアッセイ(Biological industries、Beit−Haemek、イスラエル))により求めた。所定の実験の完了時に、333μg/mlのMTS(テトラゾリウム化合物)+フェナジンメトサルフェート(25μM)を、96ウェルプレートの各ウェルに、37℃で1時間加えておいた。これにより、代謝活性細胞において脱水素酵素がMTSを還元する着色反応が進んだ。MTSの可溶性ホルマザン産物を、CERES 900 HDI ELISAリーダー(Bio−Tek Instruments,Inc、Highland Park、バーモント州)を用いて490nmの波長で測定した。
白血病細胞に対するジャスモネート誘導体A1〜A6、B1及びB2の細胞毒性
ジャスモネート誘導体A1〜A6、B1及びB2の細胞毒性を、すでに研究がなされているジャスモネートのジャスモン酸メチル(MJ)のそれと比較した。各化合物の細胞毒性を、Molt−4−ヒト急性リンパ芽球性白血病の細胞系で求めた。
Molt−4リンパ芽球性白血病細胞(1.5×104個/ウェル)を96ウェルプレートに播種し、ジャスモネート誘導体を0.1〜1mMの範囲の濃度で24時間加えておいた。各実験点を3連制で行った。無処理細胞を対照として用いた。試験化合物は、DMSO中100mMの保存液として調製した。希釈は、培養基及びDMSO中で実施し、各ウェルにおける最高のDMSO濃度は0.5%であった。このDMSO濃度は、それ自体では、細胞系のいずれの生存能力に影響を及ぼさなかった。細胞毒性及び光学濃度は前記の通り求めた。
新規誘導体の細胞毒性を、ジャスモン酸メチルのそれと比較した。0.1〜1mMの濃度で実施した第1回スクリーニングにより、いくつかの化合物が、ジャスモン酸メチルより効力があること(図1A及び1B参照−化合物A1、A2、A3、A4、A5及びA6)、また、いくつかの化合物は0.1mMの濃度でも非常に効力があること(化合物A1、A3、A4、A5及びA6)を確認した。
化合物A3及びA4は癌細胞に対して選択的である
実験の構成
Molt−4(白血病)細胞(2.5×104個/ml)、及び正常な末梢血リンパ球(peripheral blood lymphocyte、PBL、2×105個/ml)を、96ウェルプレートにおいて、様々な濃度のジャスモン酸メチル(MJ−米国特許第6469061号に開示されている)、並びに、0.001、0.01、0.1及び0.5mMの濃度の本発明の化合物A3及びA4の存在下に、1日インキュベートした。いくつかの実験において、PBLは、細胞サイクルの開始を誘発するために、0.8μg/mlの植物凝集素(PHA)+5ng/mlのTPAにより48時間予備インキュベートした。これらの細胞は増殖するので、その点では癌細胞に似ており、比較を一層妥当なものとする。生細胞を表す光学濃度を、前記のようにして求めた。
白血病細胞に対するジャスモネートオリゴマー誘導体の細胞毒性
新しいMJ−誘導体C1及びC2を、3種の癌細胞系で細胞毒性について試験した。
A)Molt−4−ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞系
B)CT26−ネズミ(murine)大腸癌細胞系
C)MCF7−ヒト乳腺癌細胞系
単核細胞は、Ficoll−Hypaque密度勾配遠心によって健康なドナーの末梢血から分離した。単核細胞は、マクロファージを除去するために、プラスチック皿に付着させた。細胞密度は次の通りであった:96ウェルプレートのウェルに播種したMolt−4(ウェル当たり100μL中、2.5×104個の細胞)、CT26(ウェル当たり100μL中、5×103個の細胞)、MCF7(ウェル当たり100μL中、5×103個の細胞)及びPBL(ウェル当たり100μL中、1.5×105個の細胞)。付着細胞(CT26及びMCF7)は、一夜付着させた。
ジャスモネート誘導体化合物B3の選択性
化合物B3の細胞毒性を、1)Molt4細胞(形質転換細胞のin vitroモデル)、2)PBL(正常細胞のex vivoモデル)、及び3)PBL CLL−慢性リンパ球性白血病患者から捕集した末梢血リンパ球(ex vivo形質転換細胞のex vivoモデル)で評価した。
単核細胞は、健康なドナーの末梢血から分離し、前記の通り処理した。非付着性PBLは、PHA及びTPAなしに予備インキュベートした。Molt−4及びPBL細胞は、前記の通り、96ウェルプレートに播種した。
化合物B3は、感受性細胞系Molt−4で0.07mMのIC50を有する。次いで最も感受性の細胞は、CLL患者に由来するPBLであった。
Molt−4細胞系に対する化合物B3の様々なバッチの細胞毒性
化合物の様々なバッチを比較することにより、全ての調製物がMolt−4に同じ細胞毒性を有することが明らかになった。Molt−4細胞でのB3のIC50値は、平均で0.06mMであった。様々な細胞系での細胞毒性の評価には、B3−IVを用いた。
ex vivo及びin vivoのモデル系におけるジャスモネート誘導体の効果
ジャスモネート誘導体の効果を、健康なドナー及びCLL患者からの血液でex−vivoに、また、いくつかのマウス癌モデル(B16、CT26、及びEL4)のマウスへのIV及びPO投与によってin−vivoモデル系で調べた。
EtOH −アルコール
PG −プロピレングリコール
PC −レシチン
AAP −アスコルビル−パルミテート
α−TPh −アルファトコフェリルポリエチレングリコール
ATP減少へのジャスモン酸メチル及び化合物B3の効果
ATPレベル減少へのジャスモン酸メチル及び化合物B3の効果を、ATPキット及びルミノメーター(CellTiter−Gloルミネセンス、細胞生存性アッセイ、Promega、カタログ番号G7571、Ref.)を用いて、Molt4細胞系で調べた。
合成
ジャスモン酸メチルはAldrichから購入した。
ジャスモン酸(80mg、0.381mmol)、触媒量のDMAP及び化合物1(77mg、0.393mmol)の乾燥CH2Cl2(10mL)溶液に撹拌しながら、アルゴン雰囲気下に0℃で、EDCI(109mg、0.571mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌して、室温まで昇温させ、次いで、さらに12時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)に注ぎ、CH2Cl2(×3)により抽出した。合わせた有機層を塩水により洗い、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残留物をVLC(EtOAc/石油エーテル 1:9)により精製して、無色のオイルとして化合物10を得た(91mg、62%)。
Claims (102)
- 式Iの構造により表される化合物(塩、水和物、溶媒和物、多形、光学異性体、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びこれらの混合物を含む):
[式中、
nは、0、1、又は2であり;
R1は、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、天然又は非天然アミノ酸、ペプチド、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
R2は、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8、NR9aR9b、NHCOR10及びNHSO2R11からなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
C9とC10との間の結合は、単結合又は二重結合であってよく;また
R8、R9a、R9b、R10及びR11は、それぞれ独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、グルコシルからなる群から選択されるか、或いは、R9a及びR9bは、これらが結合している窒素と一緒に、非置換若しくは置換複素環又は複素芳香族環(O、N及びSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含む)を形成していてもよい]。 - R1がOHである、請求項1に記載の化合物。
- R1がOCH3である、請求項1に記載の化合物。
- R1がNR9aR9bである、請求項1に記載の化合物。
- R9aが水素であり、R9bが、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、及び非置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- R9a及びR9bが、これらが結合している窒素と一緒に、非置換又は置換複素環又は複素芳香族環(O、N及びSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含む)を形成している、請求項4に記載の化合物。
- R2が、アリール、NR9aR9b、NHCOR10及びNHSO2R11からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2がフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がNHCOR10であり、R10は、アリール又はヘテロアリールにより置換されたC1〜C12アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- C9とC10との間の結合が単結合であり、R3、R4、R5、R6及びR7がそれぞれ水素である、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体、及び活性成分として請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 経口投与に適する形態である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 経口、非経口、経皮、局所、又は直腸投与、吸入による投与、坐薬による投与、又は透析による投与に適する形態である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 癌細胞に、治療に有効な量の請求項1に記載の化合物を接触させることを含む、癌細胞の増殖を抑制するための方法。
- 前記癌が哺乳動物の癌である、請求項15に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項16に記載の方法。
- 前記癌が、リンパ増殖性疾患、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮体癌、骨癌、肝臓癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、皮膚癌、腎臓癌、さらにはこれらの全ての転移からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記癌が、肝細胞癌、肝癌、肝芽腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋皮肉腫、浸潤性乳管癌、乳頭腺癌、黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌(高分化、中分化、低分化又は未分化)、腎細胞癌、副腎腫、副腎様腺癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、肺癌(小細胞、非小細胞及び大細胞肺癌が含まれる)、膀胱癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、大腸癌、直腸癌、造血器悪性腫瘍(急性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肥満細胞白血病、多発性骨髄腫、脊髄リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を含めて、全てのタイプの白血病及びリンパ腫が含まれる)からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌、リンパ腫、骨髄腫、白血病、頭頸部癌、腎臓癌、胃癌、卵巣癌、骨癌、肝臓癌又は甲状腺癌からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記癌が、白血病(リンパ芽球性白血病が含まれる)、肺癌、黒色腫、腎臓癌、胃癌、及び大腸癌から選択される、請求項18に記載の方法。
- 対象に、治療に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、対象における癌を処置する方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項22に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項23に記載の方法。
- 前記癌が、リンパ増殖性疾患、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮体癌、骨癌、肝臓癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、皮膚癌、腎臓癌、さらにはこれらの全ての転移からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記癌が、肝細胞癌、肝癌、肝芽腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋皮肉腫、浸潤性乳管癌、乳頭腺癌、黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌(高分化、中分化、低分化又は未分化)、腎細胞癌、副腎腫、副腎様腺癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、肺癌(小細胞、非小細胞及び大細胞肺癌が含まれる)、膀胱癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、大腸癌、直腸癌、造血器悪性腫瘍(急性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肥満細胞白血病、多発性骨髄腫、脊髄リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を含めて、全てのタイプの白血病及びリンパ腫が含まれる)からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌、リンパ腫、骨髄腫、白血病、頭頸部癌、腎臓癌、胃癌、卵巣癌、骨癌、肝臓癌又は甲状腺癌からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記癌が、白血病(リンパ芽球性白血病が含まれる)、肺癌、黒色腫、腎臓癌、胃癌、及び大腸癌から選択される、請求項22に記載の方法。
- 癌の処置に有用な治療薬の調製における式Iの化合物(塩、水和物、溶媒和物、多形、光学異性体、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びこれらの混合物を含む)の使用:
[式中、
nは、0、1、又は2であり;
R1は、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、天然又は非天然アミノ酸、ペプチド、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
R2は、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8、NR9aR9b、NHCOR10及びNHSO2R11からなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
C9とC10との間の結合は、単結合又は二重結合であってよく;また
R8、R9a、R9b、R10及びR11は、それぞれ独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、グルコシルからなる群から選択されるか、或いは、R9a及びR9bは、これらが結合している窒素と一緒に、非置換若しくは置換複素環又は複素芳香族環(O、N及びSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含む)を形成していてもよい]。 - 式IIAの構造により表される化合物(塩、水和物、溶媒和物、多形、光学異性体、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びこれらの混合物を含む):
[式中、
nは、現れるたびに独立に、0、1、又は2であり;
R1は、次の式:
の基であり;
R2は、現れるたびに独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8、オキソ及びNR9aR9bからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、現れるたびに、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
C9とC10との間の結合は、現れるたびに独立に、単結合又は二重結合であってよく;また
R8、R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、現れるたびに、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、グルコシルからなる群から選択されるか、或いは、R9a及びR9bは、これらが結合している窒素と一緒に、非置換若しくは置換複素環又は複素芳香族環(O、N及びSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含む)を形成していてもよい]。 - R2がオキソである、請求項30に記載の化合物。
- C9とC10との間の結合が二重結合であり、R3、R4、R5、R6及びR7がそれぞれ水素である、請求項30に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体、及び活性成分として請求項30に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記組成物が経口投与に適する形態である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経口、非経口、経皮、局所、又は直腸投与、吸入による投与、坐薬による投与、又は透析による投与に適する形態である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 癌細胞に、治療に有効な量の請求項30に記載の化合物を接触させることを含む、癌細胞の増殖を抑制するための方法。
- 前記癌が哺乳動物の癌である、請求項38に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項39に記載の方法。
- 前記癌が、リンパ増殖性疾患、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮体癌、骨癌、肝臓癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、皮膚癌、腎臓癌、さらにはこれらの全ての転移からなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記癌が、肝細胞癌、肝癌、肝芽腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋皮肉腫、浸潤性乳管癌、乳頭腺癌、黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌(高分化、中分化、低分化又は未分化)、腎細胞癌、副腎腫、副腎様腺癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、肺癌(小細胞、非小細胞及び大細胞肺癌が含まれる)、膀胱癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、大腸癌、直腸癌、造血器悪性腫瘍(急性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肥満細胞白血病、多発性骨髄腫、脊髄リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を含めて、全てのタイプの白血病及びリンパ腫が含まれる)からなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌、リンパ腫、骨髄腫、白血病、頭頸部癌、腎臓癌、胃癌、卵巣癌、骨癌、肝臓癌又は甲状腺癌からなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記癌が、白血病(リンパ芽球性白血病が含まれる)、肺癌、黒色腫、腎臓癌、胃癌、及び大腸癌から選択される、請求項38に記載の方法。
- 対象に、治療に有効な量の請求項30に記載の化合物を投与することを含む、対象における癌を処置する方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項45に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項46に記載の方法。
- 前記癌が、リンパ増殖性疾患、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮体癌、骨癌、肝臓癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、皮膚癌、腎臓癌、さらにはこれらの全ての転移からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記癌が、肝細胞癌、肝癌、肝芽腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋皮肉腫、浸潤性乳管癌、乳頭腺癌、黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌(高分化、中分化、低分化又は未分化)、腎細胞癌、副腎腫、副腎様腺癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、肺癌(小細胞、非小細胞及び大細胞肺癌が含まれる)、膀胱癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、大腸癌、直腸癌、造血器悪性腫瘍(急性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肥満細胞白血病、多発性骨髄腫、脊髄リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を含めて、全てのタイプの白血病及びリンパ腫が含まれる)からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌、リンパ腫、骨髄腫、白血病、頭頸部癌、腎臓癌、胃癌、卵巣癌、骨癌、肝臓癌又は甲状腺癌からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記癌が、白血病(リンパ芽球性白血病が含まれる)、肺癌、黒色腫、腎臓癌、胃癌、及び大腸癌から選択される、請求項45に記載の方法。
- 癌の処置に有用な治療薬の調製における式IIAの化合物(塩、水和物、溶媒和物、多形、光学異性体、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びこれらの混合物を含む)の使用:
[式中、
nは、現れるたびに独立に、0、1、又は2であり;
R1は、次の式:
の基であり;
R2は、現れるたびに独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8、オキソ及びNR9aR9bからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、現れるたびに、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
C9とC10との間の結合は、現れるたびに独立に、単結合又は二重結合であってよく;また
R8、R9a、R9bは、それぞれ独立に、現れるたびに、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、グルコシルからなる群から選択されるか、或いは、R9a及びR9bは、これらが結合している窒素と一緒に、非置換若しくは置換複素環又は複素芳香族環(O、N及びSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含む)を形成していてもよい]。 - 薬学的に許容される担体、及び活性成分として構造式IIBの化合物(塩、水和物、溶媒和物、多形、光学異性体、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びこれらの混合物を含む):
[式中、
nは、0、1、又は2であり;
R1は、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり;
R2は、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8、オキソ及びNR9aR9bからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
C9とC10との間の結合は、単結合又は二重結合であってよく;また
R8、R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、グルコシルからなる群から選択されるか、或いは、R9a及びR9bは、これらが結合している窒素と一緒に、非置換若しくは置換複素環又は複素芳香族環(O、N及びSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含む)を形成していてもよい]
を含む、癌の処置に有用な医薬組成物。 - 前記アミノ酸がロイシン及びトリプトファンからなる群から選択される、請求項53に記載の医薬組成物。
- R2がオキソである、請求項53に記載の医薬組成物。
- C9とC10との間の結合が二重結合であり、R3、R4、R5、R6及びR7がそれぞれ水素である、請求項53に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経口、非経口、経皮、局所、又は直腸投与、吸入による投与、坐薬による投与、又は透析による投与に適する形態である、請求項53に記載の医薬組成物。
- 癌細胞に、請求項53に記載の医薬組成物を接触させることを含む、癌細胞の増殖を抑制するための方法。
- 前記癌が哺乳動物の癌である、請求項60に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項61に記載の方法。
- 前記癌が、リンパ増殖性疾患、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮体癌、骨癌、肝臓癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、皮膚癌、腎臓癌、さらにはこれらの全ての転移からなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
- 前記癌が、肝細胞癌、肝癌、肝芽腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋皮肉腫、浸潤性乳管癌、乳頭腺癌、黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌(高分化、中分化、低分化又は未分化)、腎細胞癌、副腎腫、副腎様腺癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、肺癌(小細胞、非小細胞及び大細胞肺癌が含まれる)、膀胱癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、大腸癌、直腸癌、造血器悪性腫瘍(急性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肥満細胞白血病、多発性骨髄腫、脊髄リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を含めて、全てのタイプの白血病及びリンパ腫が含まれる)からなる群から選択される、請求項63に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌、リンパ腫、骨髄腫、白血病、頭頸部癌、腎臓癌、胃癌、卵巣癌、骨癌、肝臓癌又は甲状腺癌からなる群から選択される、請求項63に記載の方法。
- 前記癌が、白血病(リンパ芽球性白血病が含まれる)、肺癌、黒色腫、腎臓癌、胃癌、及び大腸癌から選択される、請求項63に記載の方法。
- 対象に、請求項53に記載の医薬組成物を投与することを含む、対象における癌を処置する方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項67に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項68に記載の方法。
- 前記癌が、リンパ増殖性疾患、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮体癌、骨癌、肝臓癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、皮膚癌、腎臓癌、さらにはこれらの全ての転移からなる群から選択される、請求項67に記載の方法。
- 前記癌が、肝細胞癌、肝癌、肝芽腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋皮肉腫、浸潤性乳管癌、乳頭腺癌、黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌(高分化、中分化、低分化又は未分化)、腎細胞癌、副腎腫、副腎様腺癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、肺癌(小細胞、非小細胞及び大細胞肺癌が含まれる)、膀胱癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、大腸癌、直腸癌、造血器悪性腫瘍(急性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肥満細胞白血病、多発性骨髄腫、脊髄リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を含めて、全てのタイプの白血病及びリンパ腫が含まれる)からなる群から選択される、請求項70に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌、リンパ腫、骨髄腫、白血病、頭頸部癌、腎臓癌、胃癌、卵巣癌、骨癌、肝臓癌又は甲状腺癌からなる群から選択される、請求項70に記載の方法。
- 前記癌が、白血病(リンパ芽球性白血病が含まれる)、肺癌、黒色腫、腎臓癌、胃癌、及び大腸癌から選択される、請求項70に記載の方法。
- 癌の処置に有用な治療薬の調製における式IIBの化合物(塩、水和物、溶媒和物、多形、光学異性体、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びこれらの混合物を含む)の使用:
[式中、
nは、0、1、又は2であり;
R1は、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり;
R2は、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8、オキソ及びNR9aR9bからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
C9とC10との間の結合は、単結合又は二重結合であってよく;また
R8、R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、グルコシルからなる群から選択されるか、或いは、R9a及びR9bは、これらが結合している窒素と一緒に、非置換若しくは置換複素環又は複素芳香族環(O、N及びSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含む)を形成していてもよい]。 - 式IVの構造により表される化合物(塩、水和物、溶媒和物、多形、光学異性体、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びこれらの混合物を含む):
[式中、
nは、現れるたびに独立に、0、1、又は2であり;
pは2、3、4、5又は6であり;
R1は、−O−、ポリオキシC1〜C12アルキレン及び糖部分からなる群から選択されるリンカーであり;
R2は、現れるたびに独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8、オキソ及びNR9aR9bからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、現れるたびに、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
C9とC10との間の結合は、現れるたびに独立に、単結合又は二重結合であってよく;また
R8、R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、現れるたびに、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、グルコシルからなる群から選択されるか、或いは、R9a及びR9bは、これらが結合している窒素と一緒に、非置換若しくは置換複素環又は複素芳香族環(O、N及びSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含む)を形成していてもよい]。 - R1が−O−であり、pが2である、請求項75に記載の化合物。
- R1が、−O(CH2−CH2−O)m−(mは1から20の整数である)であり、pが2である、請求項75に記載の化合物。
- R1が糖部分である、請求項75に記載の化合物。
- R2がオキソである、請求項75に記載の化合物。
- C9とC10との間の結合が二重結合であり、R3、R4、R5、R6及びR7がそれぞれ水素である、請求項75に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体、及び活性成分として請求項75に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 組成物が経口投与に適する形態である、請求項85に記載の医薬組成物。
- 組成物が経口、非経口、経皮、局所、又は直腸投与、吸入による投与、坐薬による投与、又は透析による投与に適する形態である、請求項85に記載の医薬組成物。
- 癌細胞に、治療に有効な量の請求項75に記載の化合物を接触させることを含む、癌細胞の増殖を抑制するための方法。
- 癌が哺乳動物の癌である、請求項88に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項89に記載の方法。
- 癌が、リンパ増殖性疾患、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮体癌、骨癌、肝臓癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、皮膚癌、腎臓癌、さらにはこれらの全ての転移からなる群から選択される、請求項88に記載の方法。
- 癌が、肝細胞癌、肝癌、肝芽腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋皮肉腫、浸潤性乳管癌、乳頭腺癌、黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌(高分化、中分化、低分化又は未分化)、腎細胞癌、副腎腫、副腎様腺癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、肺癌(小細胞、非小細胞及び大細胞肺癌が含まれる)、膀胱癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、大腸癌、直腸癌、造血器悪性腫瘍(急性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肥満細胞白血病、多発性骨髄腫、脊髄リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を含めて、全てのタイプの白血病及びリンパ腫が含まれる)からなる群から選択される、請求項88に記載の方法。
- 癌が、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌、リンパ腫、骨髄腫、白血病、頭頸部癌、腎臓癌、胃癌、卵巣癌、骨癌、肝臓癌又は甲状腺癌からなる群から選択される、請求項88に記載の方法。
- 癌が、白血病(リンパ芽球性白血病が含まれる)、肺癌、黒色腫、腎臓癌、胃癌、及び大腸癌から選択される、請求項88に記載の方法。
- 対象に、治療に有効な量の請求項75に記載の化合物を投与することを含む、対象における癌を処置する方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項95に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項96に記載の方法。
- 癌が、リンパ増殖性疾患、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮体癌、骨癌、肝臓癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、皮膚癌、腎臓癌、さらにはこれらの全ての転移からなる群から選択される、請求項95に記載の方法。
- 癌が、肝細胞癌、肝癌、肝芽腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋皮肉腫、浸潤性乳管癌、乳頭腺癌、黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌(高分化、中分化、低分化又は未分化)、腎細胞癌、副腎腫、副腎様腺癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、肺癌(小細胞、非小細胞及び大細胞肺癌が含まれる)、膀胱癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、大腸癌、直腸癌、造血器悪性腫瘍(急性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肥満細胞白血病、多発性骨髄腫、脊髄リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を含めて、全てのタイプの白血病及びリンパ腫が含まれる)からなる群から選択される、請求項95に記載の方法。
- 癌が、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌、リンパ腫、骨髄腫、白血病、頭頸部癌、腎臓癌、胃癌、卵巣癌、骨癌、肝臓癌又は甲状腺癌からなる群から選択される、請求項95に記載の方法。
- 癌が、白血病(リンパ芽球性白血病が含まれる)、肺癌、黒色腫、腎臓癌、胃癌、及び大腸癌から選択される、請求項95に記載の方法。
- 癌の処置に有用な治療薬の調製における式IVの化合物(塩、水和物、溶媒和物、多形、光学異性体、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びこれらの混合物を含む)の使用:
[式中、
nは、現れるたびに独立に、0、1、又は2であり;
pは2、3、4、5又は6であり;
R1は、−O−、ポリオキシC1〜C12アルキレン及び糖部分からなる群から選択されるリンカーであり;
R2は、現れるたびに独立に、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8、オキソ及びNR9aR9bからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に、現れるたびに、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、OR8及びNR9aR9bからなる群から選択され;
C9とC10との間の結合は、現れるたびに独立に、単結合又は二重結合であってよく;また
R8、R9aおよびR9bは、それぞれ独立に、現れるたびに、水素、非置換又は置換C1〜C12アルキル、非置換又は置換C3〜C8シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、グルコシルからなる群から選択されるか、或いは、R9a及びR9bは、これらが結合している窒素と一緒に、非置換若しくは置換複素環又は複素芳香族環(O、N及びSから選択される1つ又は複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含む)を形成していてもよい]。
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