JPS5892637A - 新規なシス―ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、当該誘導体を含有する血小板凝集抑制剤および血圧降下剤ならびに当該誘導体の製造方法 - Google Patents

新規なシス―ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、当該誘導体を含有する血小板凝集抑制剤および血圧降下剤ならびに当該誘導体の製造方法

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JPS5892637A
JPS5892637A JP57202906A JP20290682A JPS5892637A JP S5892637 A JPS5892637 A JP S5892637A JP 57202906 A JP57202906 A JP 57202906A JP 20290682 A JP20290682 A JP 20290682A JP S5892637 A JPS5892637 A JP S5892637A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 （式中フェニル基は二重納金に関してｍｚ−ま九は１−
配置を持ちうるそして式中なかんずく１八をもっている
炭素原子にＲ８−ま九＃ｉ８−配置が存在する） で示される新規なシス−ビシクロ（１１０）オクタン誘
導体に関する。
式Ｉにおいて、 馬は水素原子を意味するか又は直鎖のもしくは枝分れし
九１なｎｌ、、４＠の炭素原子をもつアルキル神を意味
てるか又は薬学上無蕾なカチオン（ｐｈａｒｍａｇ＠ｕ
ｔｉｓｏｈ　ｖｓｒｔｒａｇｌｉｏＭ＠　Ｋａｔｉｏｎ
）を意味し、 へはシクロヘキシル基を意味するか又は４−メチルシク
ロヘキクル基を意味するか又は次の構造 へ （式中Ｒ，，Ｒ４及びＲ，Ｆｉ同一であるか又は相違し
ていて水素またはメチルを表わす）の１−アダマンチル
基を意味する。
殊にへは水素原子、メチル基もしくはエチル基ま九はナ
トリクムイオンもしくはカリクムイオンを表わす。他の
追歯なカチオンは特にプロスタグランジンないしプロス
タサイクリンの化学から既に知られている。
殊に馬は次の基 （式中Ｒは水素ま九はメチルを意味する）を表わしそし
て特に好ましいへで示される基は、置換されていないシ
クロヘキシル基である。
式Ｉの化合物は、価値の高−薬理作用を有する。という
のは該化合物は１！＃に血小板＃県阻止作用を有するが
そのほかに更に血圧降下作用を有するので例えばプロス
タサイクリンの作用の型と一致するがプロスタサイクリ
ンと比較して例えば著しく高い安定性の点ですぐれてい
る。
化学的に比較的安定なプロスタサイクリンの類似体例え
ば（式■の化合物のようにシスービシク０　（ｓ、ｓ、
ｏ）オクタンから誘導される）カルバサイクリンは既に
記載されているが、これらの化合物も生体内アはプロス
タサイクリンのように短時間作用が持続するにすぎない
〔例えばＷｈｉｔｔｌｅ　等、　ＰｒｏｓｔａｇｌａＭ
ｉｎｓ　　１　　？　　（１９８０）　　、６０５〜６
２７、特に６２Ｂ頁を参照〕。これらの前に知られてい
友物質と比較して式Ｉの化合物は驚くべきことに着しく
長く続く作用を示すだけでなく、凝集阻止と血圧降下を
起こす用量の間に著しく大きな隔たりがある。それで式
Ｉの化合物は、血圧降下を伴わな一凝集阻止が望ましい
ような病状の場合（例えば冠状動脈系心臓病（ｋｏｒｏ
ｎａｒｅ　Ｈａｒｇｋｒａｎｋｈｅｉｔ）で過大な凝集
性（Ｈｙｐ＠ｒａｇｇｒ＠ｇａｂｉｌｉｔａｔ）　Ｏ場
合）に使用することができ、又、血小板凝集阻止のほか
に血管拡張作用（血圧降丁作用）を伴なうのが好都合で
あるような病状の場合（例えば末梢の動脈閉塞症の場合
）にもつと多い用量で使用することができる。１載し九
効釆は例えばｆ記の、実験で得た値によって証明するこ
とができる。
ベルギー特許第１８１７７２１号明細書（例１３）から
１．５−インター−膳−フェニレン−２，５，４−トリ
ノルカルバサイクリン、Ｊ４１ち５−（鳳−カルボキシ
ベンジリデン）−６β−（ｓＦ５−ヒドロキシ−１１１
−オクテニル）−７α−ヒドロキシーシスービ７クロ（
ｓ、ｉ、ｏ）オクタン、の１形と２形が既に知られてい
る。この化合−のＸ、Ｚ形（以−Ｆ１物質ム１と呼ぶ）
を幾つかのここに記載し九試験で他の比較物質として使
用した；そのｍ＊＜べきことにｂ　”＊質ム”と比べて
も、式！の化合物特に馬がシクロヘ：：ｄＦシル基であ
るような化合智の卓越し要件用が明らかになつ九。
酵素アゾ、ニル酸シク２−ゼは、アデノンン三リン酸（
ムＴＰ）からの環状ｓ％ｓｌ−アデノシンーリン酸（Ｃ
−ムＭＰ）の生成を触媒する。例えばプロスタサイクリ
ンのような物質によって血小板のアデニル酸シク２−ゼ
が刺激されると、血小板の〇−ムＭＰ濃度が注目に値す
るほど上昇し、それによって血小板の凝集が阻止される
０次の表１に、５．６−シヒドロプロスタサイクリンま
九＃ｉ物質ムによって起される効果と比較し要式！で示
される若干の化合物による馬の血小板のアデニル酸シク
ラーゼの刺激の種度を示す２ ＄１ｔ ＊ムＴＰからのＣ−ムＭＰの生成の３倍の刺激を起こす
用量。
ア２キ２トン置によって試験管内で起こされる人間の血
小板の凝集は例えばプロスタサイクリンに、よって阻止
される０次の表２に、工ｏ、、−値・（即ち、試験の秦
件で血小板の凝集の５０優の阻止を起こす濃度）及びプ
ロスタサイクリンの作用に対する若干の既知の物質並び
に例１・及び２の生成物の相対的効、果を挙げる：表２
寞　　　　− これと一連して、ホイットル（Ｗｈｉｔｔｌ・）尋（上
記引用箇所、第６１１頁）はカルバナイフリンについて
、血小板の凝集の抑制剤としてのこのものが試験管内で
はアクキドン酸によって起こされ九凝集に対して０．０
２倍のプロスタサイクリンの作用を示すにすぎないとい
うことを見いだし九ことを指摘する。
表３に、ムＤＰによって起こされ九血小板減少（Ｔｈｒ
Ｏａｌｔ）０１１７ｔＯｐ＠ｎｉ・）に対する若干の化
合物の、検体を静脈内に投薬した場合の麻酔したラッテ
（ウレタン麻酔）での生体内での効果を示す：表５！ 表、１ないし５から式！の物質の十分な血小板凝集阻止
作用が明らかになる。しかし既に述べたように式！の物
質は第一に比較的多い用量では表４１及び４　、ｂ−（
表中の・ＩＤ、。は、弛緩期の血圧を２０　ｔｗｉｌｌ
はど降丁させる用量である）から明らかなように血圧降
Ｆ作用を示す８ 機４　＆　： 目ざめている自発性高血圧ラッテでの血圧降下作用（持
続カテーテルで測定、検体を静脈内に投薬）： 表４６ｓ ベンドパルビタールで麻酔し九２ツテでの血圧降下作用
（検体を静脈内に投薬）！ プロスタサイクリンとカルボティクリンは生体内で速か
に無効の物質に代謝されるので、非常に短偽作用の持続
を示すにすぎない、これらと比較して式Ｉ（２）化合物
は、下記の表で示すことができるように著しく長く作用
する：表５： ベンドパルビタールで麻酔したラッテに極大以上の血圧
降下用量（１ダ／＃）を静脈内に投薬し九後に、次のよ
うな血圧降下作用の漸減特性が現われ九： これから、例２の生成物は、プロスタサイクリンよりも
約５倍長く作用するということが明らかになる。血小板
−、Ｉｓ阻止作用についても例２の生成物の概し工かな
り長い有効期間を証明することができた。その丸めに、
４．４４１９／Ｊｌの量の物質をウレタンで麻酔した２
ツテに経口投与して、血小板の凝集を阻止する作用（生
体内でのムＤｐ−４６．測定パラメータ；テクエコン・
オートカウンタ（Ｔ＊ｏｈｎｉｏＯｎムｔｔｉｏｃｔｏ
ｕｎｔ・ｒ）で測定されゐ血小板数の、ムＩ）ＰＫよっ
て起ζされる減少）の経時変化を測定し九０次の表に、
ｍｋの測定の時点での百分率に゛よる凝集阻止を示す； 例えばプロスタサイクリンについては経口投与では効果
がな−とｉうことが知られているが一口投与後にこのよ
うに少なくとも２．５時間以上持続する例２の生成物の
きわ立つ九血小板凝集阻止作用を一察することができた
。
本発明による式■の物質は、篇〈べきほど価値の高−生
物学的特性の点ですぐれて―るだけでなく十分な化学的
安定性の点でもすぐれて−るので、人間での血小板の凝
集を阻止するための、すなわち血小板の凝集及び／又は
過大な凝集性（１ｉｙｐ＠ｒａｇｇｒｅｇａＤｉｌｉｔ
ｉｔ　）が病原上重要である□ような病状の予防及び治
療の丸めの、腸管外投与並びに経口投与に適する。その
ような病状は例え）ｆ、内皮の損傷による動脈の血栓症
、アテロ−＾性動脈硬化症、−止血性動脈及び静脈血栓
症並びに心筋層の梗塞である０式Ｉの化合資は、血圧に
及ぼす作用に基−て、肺性及び全身性の高血圧の治療に
も考慮される０本発明による物質は体外の血液循環（人
工腎臓、心肺機等）での凝集性の減少にも有利に使用す
ることができる墨その場合核物質をンクロモルの＃ＩＦ
ＩＬで患者の血液に加える。
本発明による物質は更に、胃酸の分泌の減少をひき起す
、従ってｌ＊愉質は、高まった＊＃の分泌による病気例
えば胃−及び腸−潰瘍の手幽にも、そのほかに又、他の
起源の潰瘍病、例えば消炎剤の潰瘍、の治療にも考慮さ
れる。
従って本発明は、作用物質として本発明による化合物の
中の一つまえはそれよりも多くのものを含有する薬剤に
も関係する。それは−回量幽りの作用物質含量が０，０
１〜５０Ｗ９になる、すなわち腸管外に適用するための
ｖ４ＩＩ！形式では０．０１〜５０９にそして経口で適
用するための製剤では０．１〜５０呼になる。腸管外に
適用するための薬剤は溶液並びに懸濁液ｉ九は噴霧剤、
例えば鼻内に適用する九めのもの、であることができる
が、たやすく再構成しうる乾燥製剤、例えば−包（ｌｉ
ｎｇｅｘａｂｐａｏｋｕｎｇ）で凍結乾燥させ要式ＩＯ
化合物のナトリウム塩、も考慮する。
経口投与には、作用物質が場合により、通例の担体物質
、錠剤崩壊剤、結合剤等と一緒に混合なｉし加工されて
いるような錠剤、糖衣錠又は゛カプセル剤を考慮に入れ
る。このような経口投与形式は又、通例の方法で作用物
質を遅れて放出するようＫｌｌ造して比較的長一時間に
わ九って患者に作用物質を一様に供給することを保証す
るようにすることもできる二この場合、前記の一一量を
、遅延さ、せない形の製剤の経口投与の場合よりも作用
物質の血中濃度が高くないような放出速度であることを
前提として、遅延製剤の単−形当り例えば１００■又は
２５０１ｖに増加させることができる。
これらの薬剤の本発明による製造は既知の方法で行われ
るが、１５までもなく腸管外に適用されるべき製剤を製
造する際には無菌性にそして一該製剤が液体の形である
場合には一等張性に注意すべきである。
本発明は更に、一般式■ （式中へは上記と同じ意味をもち、Ｒ６は水素原子を表
わすか又は穏和な条件で分離しうる保−基を表わす） で示される化合物を式■ （式中Ｒ１は上記と同じ意味をもつ） で示される化合物と反応させ且つ、Ｒ６が水素と異なる
場合には、次に保鰻基を分離することによって＃ｉ記式
！で示される化合物を製造することに関する。弐■の化
合物のＲ６で示される好ましい保護基は、ナト２ヒドロ
ピ２ニル基であるか又は、アルキル基中に全部でＳ〜６
個の炭素原子を含むトリアルキルシリル基であるが、ベ
ンゾイル−４Ｌ＜ｔ！ｐ−フェニルペンソイル−基及び
そのはかの、プロスタグランジンの化学で通例の保−基
も考慮に入れる。
一般弐■の化金物と弐■の化合物との反応は、注意深く
湿気を締め出して保護ガスの雰囲気（適当な保護ガスは
ｑ＃にアルゴンま九は窒素である）で、不活性な中性溶
剤例えばベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシドま
九はジメチルホルムアずドの存在下で約Ｏｔ′から約１
００Ｃまでの１１度で、殊にベンゼン中で２０１：から
６（ｌまでの温度で、且つ好ましくは少量の弱酸性化合
物（例えばチオフェノール、ｐ−クロルチオフェノール
、チオクレゾール並びに類似の物質）を添加して行われ
る。
このようにして耶−異性体混合物の形の式Ｉの化合物が
得られる。弐ＩＯＲ，がアルキル基である場合には、　
０ＯＯＲ，基を、場合により従来の異性体分離を行なっ
た後に、けん化してカルボキシル基（Ｒ，！ｌｉ）にし
且つこのようにして得られた生成物を次に所望により薬
学上無害な塩に変えることができる。しかし先ずけん化
または造塩を行ない、その後初めて異性体を分離するこ
ともできる。しかじへか水素である場合でＲ，が上に定
義したアルキル基を意味する式Ｉの生成物を得ようとす
る場合には、先ず得られた生成物を、場合により従来の
異性体分離を行なった後に、通例の方法でエステル化す
ることができる。
Ｅ−異性体と２−異性体の分離は、高圧液体クロ１トゲ
２フイー（”）ＩＰＬＯ“）によって通例の方法で例え
ば展開剤（Ｌａｕｆｍｉｔｔ・１）としてメタノール／
水（８０：２０）を使用して行われる。
一般式■で示されるホスフィンアルキレンは。
既知の方法（例えばｎｏｕｂｅｎ−ｖｅｙｘ″”Ｍｓｔ
ｈＯ１＠ｎｄｅｒ　　ｏｒｇａｊｌｉａｏｈ＠ｎ　　Ｏ
ｈｓｍｉｏ”　＠　５　／　４　　、８ｔｕｔｔｇａｒ
ｔ１９４０、頁３５７またはＲ，Ｏ，］Ｆｕｓｏｎ　＠
　Ｊ、Ａｍ。
ＯＭｍ、　８ｏｃ、　６２　（１９４０）　１１８０を
参照）で得られた式 （式中へは上記と同じ意味をもち、Ｈａｊは例えば塩ｆ
ＩＡまたは臭素を意味する） で示されるホスホニラ＾塩を強塩基例えばカリウムｔ＠
ｒｔ−ブチラード、メタンスルフィニル−ナトリウム、
−カリウムもし′＜′は一リチウムまたｒ１時にナトリ
ウム−ビス−（トリメチルシリル）−アンドと反応させ
ることにより製造する；ただしその際、注意深く乾燥さ
せ良溶剤Ｈえばベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアンド、テトラヒドロ７
２ン等で０むから約１００ｔまで、ＪＡｌｃ２０〜８０
１：で行なう。その際１式■の化合−を式■の化合物と
反応させる前に単離することは必要でな−。
Ｒ６が水素を表わす一般式肛で示される出発化合物の製
造は、次の反応経路に従って行われる（式中の各２は、
水素を除いてＲ６と同じ意味をもち、へは前記と同じ意
味をもつ）８ １（ＯＨ，Ｏ）、ＰＯ−ＯＲ，−００−Ｒ，ＶｏＨ謀Ｏ
Ｈ ’ｋｌ−９−馬 Ｈ それについて爽に下に説明する： 例えばＺ　ｘ　ｔ＠ｒｔ−ブチル−ジメチルシリルのア
ルデヒド■、従って３．ｓ−エチレンジオキシ−６β−
ホルンルーフα−ｔ＠’ｒ’ｔ−プチルージメチルシリ
ルオ中シークスービシクロ（ＬＬＯ）オクタン（Ｎ１ｃ
ｏｌａｏｕ等、　Ｊ、Ｏｈ＠ｊ１．８０ｃ、、Ｏｈ＠Ｉ
Ｉ。
Ｏｏｍｍｕｎ、　１９７８　、１０４７　）は、既知の
方法で一般式Ｖのホスホネートと反応させて一般式■の
ケトンに変える。反応は、注意深く湿気を締め出して保
線ガスの雰、囲気例えばアルゴン又は窒素の下で行う、
溶剤としては例えばベンゼン、トルエン、ジメトキシエ
タン、ジオ午サンまたはテトラヒドロフランを使用する
。反応は約−２０ｔ′と１００ｔ：の間で、殊にＯＣと
２５１：の関で約２ないし２４時間経過する内に行われ
る。
このようにして得られたケト化合物■の還元は、錯体の
水素化ホウ素例えば水素化ホウ素ナトリウムと反応させ
ること−Ｃより行われ、その際セリウム（［１）塩を添
加するのが好ましい６反応は一４０Ｃと４０ｔ’との閏
、殊６ｃｏｔ’と２５Ｃとの間で行われる。
得られたエビ！−の混合物璽は、シリカゲル６０と適当
な展開剤混合物とによるカラムクロマトグラフィーで分
離して８−またはＲ−形にすることができる；後者はこ
こでは重要でない。
保繰基即ちクタール基及び、２のために好ましいｔ＠ｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル基の分離は、酢駿謀質（米酢
＃／水／テトラヒトａ７ランー３ｘ１：１）中で約２ｂ
むで行われる（　ＯＯｒ＠７等、　Ｊ、ムｍ＠ｒ、ｃｈ
ｅｍ、８ｏｅ、　　９４．４１９０（１９７２）。
ｍ１ａｏｘａｏｕ等、Ｊ、ＯＭｊｌ、８００．、Ｏｈ＠
１１．ＯＯＭｕｊｌ、１９７８゜１０６７）、このよう
にして一般式ＩＯ化合物の８形が得られる。
しかし、エピマーの混合物■から先ず保−基を除きそし
て次に一般式ｎ　（Ｒ８）のエビ！−の混合物を例えば
シリカゲル６Ｉｊによるカラムクロマトグラフィーで分
離して異性体ｎ　（ｓ）を得ることもできる０式Ｉの化
合物の５′−頗一形を製造するのにはもちろん異性体−
合物７１　（Ｒｅ）から、場合によ餘保鏝基Ｒ６の導入
後に、出発してこれを弐■の化合物と反応させることも
できる。
基Ｒ４が定義した保鹸基の中の一つである式■の化合物
の製造のために、例えば式■又は■の化合物のエチレン
ジオキシ基を選択的に分解することができる。しかし、
へが水素である式■の化合物へ通例の方法で保鰻基へを
導入するように行うこともできる。
以下の例は１本発明の詳細な説明に使用される。その実
施では蛾高の収率を得ることに両値を置かなかった。全
部の温度が補正されていない。
薄層クロットゲラム（ＤＯ）で反応を追跡した（既製プ
レート、シリカゲル６０　、　ＪＭ＠ｒｃｋ　）。
カラムクロマトグラフィーには、ほかに何も記載されて
い＆−場合には、マツヘレイーナーゲル（Ｍａｃｈｅｒ
＠ｙ−Ｗａｇｅｌ）のシリカゲル６０、粒度０．０４０
〜０．０６５ｗ５ｘ（２Ｓ　Ｏ〜４００メッシュムＳＴ
Ｍ　）が使用され丸。
り０−ｔトグラフイ゛二処理のために展開剤の混合比は
体積／体積である。
エーテル（以下常にジエチルエーテルがエーテルを意味
する）は、カラムクロマドグ９フイーの移動剤に使用す
る前に蒸留した。
’Ｍ−ＭＭＲ−ｘへｐ　）　ｓ、ハｂ　ＯＭｌｌ、　テ
ソＬテ”Ｇ−ＭＭＲ−スペクトルは１５．０　ａ町でブ
ルーカー社（Ｐｉｒｍａ　Ｂｒｕｋ＠ｒ）の装置ＷＰ　
−４０で記録し友。
化学シフトはｐｐ鳳で記載し友。
例　　１ ン 一般式Ｍ　：　Ｒ，寡シクーヘキシル ２、．１・ｒｔ−ブチル−ジメチルシリル２Ｂ、５１１
１９の水素化ナトリウム分散液（油中５０憾）と１ラー
の無水ジメトキシエタンとから成る懸濁液へ撹拌下で且
つ保護ガスとしてのアルゴンの下で少しずつ、１！？９
の２−オキソ−２−シクロへキシル−エタンホスホン酸
ジメチルエステルと２−の無水ジメトキシエタンとから
成る溶液を加え、４５分間室温で撹拌する０次に少しず
つ、１９４１１１ｊｐの３．３−エチレンジオキシ−６
β−ホルミル−７ａ　−ｔａｒｔ−ブチルージメチルシ
リルオ＋、シーシス−ビスシクロ（３ｊ、Ｏ）オクタン
と１−の無水ジメトキシエタンとから成る溶液を加え、
アルゴンで保膜しながら室温で撹拌し続ける。約５時間
後に％ｓ４．４μｊの氷酢酸と４００ｓ７のエーテルと
から成る溶液を加え、混合物を減圧で濃縮する。得られ
たわずかに黄ばんだ油を１０域のエーテルの中に入れ、
このエーテル溶液ｔ５ｍの飽和炭酸水素ナトリウム溶液
およびＳ−の飽和塩化ナトリウム溶液で洗匹、硫酸ナト
リウムで乾燥させそして溶液を減圧で濃縮する。
油状の残Ｊｌ會力２ムクロマトグラフィーで精製する。
エーテル／ヘキサン（！：２）で１８８ダ（１珊論の７
５嗟）の標題化合物が得られる。
０、．１１．、ＥｌｉＯ，：　４　Ｓ　４．７０２凰Ｈ
−ＮＭＲ（ＯＤＯら）：　６．７５（２４，１１）、４
．１５（１，１ｉ１）。
！、９Ｓ（＠　、　４Ｈ）　、　５．８９（＃　、　Ｉ
Ｈ）　１０、？５（ａ、？ｆｊ）、０．８（ｓｊｉｌ）
。
クタン 一般式■：Ｒ１−シクロへ中シル ｚｅｓｔ・ｒｔ−フチルージメチルシリル例１１で得ら
れた生成物１．１５４ｐとメタノール１８−とから成る
溶液へ０．４　Ｍのメタノール性塩化セリウム（ｌ溶液
７．８−を加え、撹拌及び氷で冷却しながら少量ずつ水
素化ホウ素ナトリウム１１８．５ダを加える。加え終っ
た後、更に５分間水冷下で撹拌し１次に室温で撹拌し続
ける。約５０分後、ｐＨ７の緩衝液５１−を撹拌して加
え、約８０−の塩化メチレン及び５０ｄの飽和酒石酸素
リウムナトリウム溶液管加え、有機相１分離しそして更
に３回約５０−ずつの塩化メチレンで抽出する。
合わせた塩化メチレン溶液を約２５蛾の飽和塩化ナトリ
ウム溶液手洗い、有機相ｔｉｅ；酸ナトリウムで乾燥さ
せそして溶液を減圧で濃縮する。
油状の轡渣をカラムりｃ１！トゲラフイーで精製する。
エーテル／石油エーテル（１：１）で５１４．２１１９
（−理論の５８鳴）の標題化合物、　１１１，４４Ｆ（
−理論の８憾）の相当するＢ’Ｒ−異性体ＴｔヒＫ　４
　ｙ　２．ｓｑ　（ｗ、理論の３５１）の５’　ＲＢ−
異性体混合物（これは再度のクロマトグツフィーで更に
分離することができる）が得られる。
Ｃ□】ヨ［、、１１１０４：　　４　　Ｉ　４．７１　
　・”Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯｄｇ）５．４８（ｍ、２１１
）、３．９０（ｓ、４Ｂ）。
！１．７４（ｍ、２１）、ａ９１（ｓ、ｆｉｌ）。
０．６（８，６Ｈ）。
５−オン 一般式ｉ：ｉｓ冨シクロへ中シル 例１ｂで得られた物質５１６．２ダ會氷酢酸／テトラヒ
ドロフツン／水（１：１：１）の混合物５ＷｔＯ中に入
れ、約２０時間室温で攪拌する。（反応？プントロール
するためにＤＯ−移動剤としてエーテル／アセトン−２
＝１を使用する。）次に注意深く２０−の飽和炭酸水素
ナトリウム溶液及び固体の炭酸水素ナトリウムを酢酸２
５だ中和されるまで加え、１０ｄずつの塩化メチレンで
３１抽出し１合わせた塩化メチレン溶液ｔ−１０−の飽
和塩化ナトリクム溶液で洗い、有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させそして溶液を減圧で濃縮す°る。
油状の残渣をカラムクロ！トゲラフイーでＷｌｌする。
エーテル／アセトン（２：１）でＳ　Ｏ１Ｗ９（理論の
９２憾）の標題化合物が無色の油として得られ、この油
は室温で徐々に結晶する。
融点：９６〜９７．５℃ ０１、Ｈ，、Ｏ，：　２７８．５９５ ”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯｌｓ　）　：　５．４８　（”
　−２１１）　；墨、８８（ｍ、２Ｍ）１８０−ＮＭＲ
（メタ／−に−６４）：２２２．５２．１５４．７６．
１　！１７８゜７９．０１．７１１．５４．　５８．４
９゜４６．６５．　４５．０４．　４４．５１゜４シ５
２．　４２．４５．　５６．２Ｂ。
ｉｓＯ，（Ｎ、　　２７．７０．　２７．２１゜（４１
３−（ｍ−メトキシカル〆エルーペンジリクロへキシル
−１’ｌ−プロペニル）−７α−タン 一般式夏　：　Ｒｌｙｏｕ、　：　Ｒ嘗１シクロへ中シ
ル２．１４１１Ｉのナトリクムービス−（トリメチルシ
リル）−アミドと２０−の無水ベンゼンとから成る懸濁
液へ撹拌下で室温で湿気を締め出して保護ガスとしての
音素の下で５，７４　ｌｊｌ　（Ｑ　ｗｌＩ−メト午シ
カルボエルベンジルトリフエエルホスホエクムプ四々ド
を加える。ｓ。
分間室温で撹拌し、還流下でわずかに沸唾するように一
時間加熱する。再び室温に冷却させ、次に１例１０で得
られた生成物２２４．５ダと無水ベンゼンＳ−及びチオ
フェノール１５４μＩとから成る溶液を加え：る。先ず
一時間室温でセして次に一週間５０ないし６０℃で撹拌
する（Ｄｏ−展開剤：エーテル／酢酸エチル−４’１）
。
反応混合物を１００−の水と一緒に撹拌し、ベンゼン層
を分離し、水相？２５−ずつのエーテルでミロ抽出し、
合わせ九有機相を２５−の飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥させそして溶液を減圧で濃縮
する。
油状の残ｆＩｉ管カラムクロマトグラフィーで精製する
。エーテル／酢酸エチル（’４　：　１　）で１４５ダ
（電理論の４４憾）の５１１２−形の標題化合物が無色
の油として得られる。
逆相カラム〔カラム材料のＬｉ＊ｈｒｏａｏｒｂｆｌＰ
８０１０ｍｍ　（Ｋｎａｕｒ　）、力５　Ａｏｌ［ｉ　
４，１６誌、貫流速１ｆ２ｍ／分〕でのＨＰＬＯ−１”
　Ｚ　−異性体と罵−異性体に分離する。展開剤として
のメ′タノール／水（８：２）で６５ｑｔ）ＷＺ−混合
物から１５．６■の２−異性体と２８．２ｍｇの希望し
た標題化合物のｌ−異性体が得られ、この１−異性体は
１２６．５〜１２８℃で融解し且つ次のスペクトル値管
示す： ０、・　”ｓａＯ番　：　　４　１　０．５　５　９１
　Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯｊ、　）：　７．７７（ｍ、　２
ｍり　：　７Ｊ２（ｍ　、２１り　：６、墨７（−広が
っているｓ　Ｉ　ＩＩ）　：５．４９（ｍ、２１１）：
！１．９４（ｓ、ＩｓＩりニジ７０（Ｉｌｌ、２ｍり。
１８０−ＭＭＲ（メ）／−ル４４）：　　１４８．ｉ？
、１４（１３０，１！１４．８２゜１！５４Ｊ５．１３
４．Ｏ？、１３１．２Ｂ。
１５０３１．１２？４０，１２７．９４゜１２２ｊ！８
．　７ｓ、５８．　１＆５４゜５１）６．　５２ｈ！？
、　４翫７１゜４５Ｊ）４．　４２，７９．　４１，１
５゜５９！４１．　　Ｈ，？０．　３１１Ｌ１！。
２７り０．　２７．２１　　。
一６β−（５′Ｂ−ヒドロ中゛シー５′−シクロへ中シ
ルー１’１−２０ベニル）−７α−とドロ一般式１　：
　Ｒ１菖ｉｔ　：　Ｒ，！シクロへ中シル例１１１で得
られた５ＸＺ−形の生成物１４５ダとメタノールＳ−と
から成る溶液へ１夏水酸化ナトリウム溶液２ｐｉｆ加え
％　２時間室温で撹拌する（Ｄｏ−％開削：エーテル／
アセトンー９　：　１　）、−夜室温で放置し、撹拌下
で１Ｎ塩酸２．２−を加え、１０−ずつの塩化メチレン
でミロ抽出し１合わせた塩化メチレン溶液を１０−の飽
和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥させそして溶液管減圧で濃縮する。
１０＋６Ｑ（■理論の７６憾）の標題化合物が無色の油
として得られ、この油は室温で徐々に固体になる。
０、、　ｉｉ□０４：Ｂ９６＃５Ｓ２ １１１−ＭＭＲ（ＯＤＯｊ、）：　７．８５（ｍ、２１
）；７．！ｉ７（ｍ、２Ｅ）：６．５５（−広がってい
るｅ　Ｉ　Ｈ）　；５−４６　（ｍ　ｅ　２１１　）　
：　５　Ｊ　７　（ｍ　−２Ｈ）　；！１，０８（ｓｊ
Ｈ，Ｄ、Ｏと交換可能＞　。
７０．２１１１９のカルボキシ化合物と５−のメタノー
ルとから成る溶液へ撹拌下で２９．８＃の炭酸水素ナト
リウムと３−の水とから成る溶液を加え、−夜装置し、
一時間６０℃に加熱する。溶液全減圧で濃縮し、残渣に
更に１０−のメタノール管加え、再度減圧で濃縮する。
乾燥させた残渣ｔ−５４ずつのメタノールでミロ抽出し
、メタノール溶液ＩＰ遇しそして炉液を減圧で濃縮する
。
７０．５Ｑ（−理論の９５憾）のわずかに黄ばんだ結晶
の形のナトリウム塩が得られる。
ｏ、、Ｈ，，０４Ｎａ：　４１８．５１４”Ｈ−ＮＭＲ
（）Ｊ／−ルーａ４）：４．４４（ｓ、広がってｒる。
１Ｈ）； ５．４９（ｍ、２１）。
例　　２ ルー１’１ｔ−７’ロペニル）−７α−ヒドロキシ−１
１式１　　：　Ｒｔ冨Ｔｌ’、Ｒ，嵩シクロヘキシル例
１ａで得られた３Ｎ−形の生成物８６呼からメタノール
１２ｄ及び１Ｍ水水酸化ナトリウム液液５−例１・と同
様Ｋ　７８．５ダ（理論の９５畳）の標題化合物が無色
の油として得られ、この油は室温で結晶する。融点：１
６１〜１６４℃。
Ｏ□Ｈ，、Ｏ，：　５９６．５５２ ＩＨ−ＮＭＲ（ＯＤＯｊ、）　：　７．９０（ｍ、２１
１）　；７，４３（ｍ’、　２１）　：４５７（−広が
っている。ＩＨ）： ５．５１（ｍ、２Ｈ）；５．７８（ｍｊＨ）例　　３ エタン 一般式■：Ｒ鵞冒１−アダマンチル ２■ｔ＠ｒｔ−ブチル−ジメチルシリル１： 無水トルニレ２０を中の２４２．６ダの水素化ナトリウ
ム分散液（油中５０憾）を無水トルエン４０−中の２−
オキソ−２−（１１−アダマンチル）−二タンホスホン
酸ジメチルエステル１，４７．９並びに無水トルエンＳ
ｄ中の３．５−エチレンジオキシ−６β−ホル建ルーフ
４ｌ−ｔａｒｔ−プチルージメチルシリルオキシーシス
ーピシクロ（ｓ、ｓ、ｏ　）オクタン１．５ｇと、例１
＆と同様に互に反応させる。しかしこの場合は６時間撹
拌し、−夜冷蔵本中に放置する（　Ｄｏ−展開剤：エー
テル／ヘキサン−’：１）＠ 石油エーテル／エーテル（４：１）によるカラムりｇマ
ドグラフィーで９９９，１１１９　（■理論の４５１）
Ｏ標題化合物が得られる。
０ヨ、　Ｈ，，８１０４：　４８６．７７　ｅｌ）！−
ＮＭＲ（ＯＤＯｊ、）：　６．４１（ｍ、２Ｈ）１８８
（ｓ、４１１）；Ｓ−７４（ｍ　ｙ　Ｉ　ＩＩ　）　；
　Ｏ−８８（＠　＠　９　Ｈ）　：０．０墨（ｓ　ｅ　
６　Ｔ１）　＠ 上で使用した２−オキソ−２−（１’−アダマンチル）
−エタンホスホン酸ジメチルエステルは次のようにして
得られた： 乾燥させたエタノール４５−へ撹拌シながら窒素雰囲気
中で約−７０℃で少しずつカーブチルリチウムの１５憾
ヘキナン溶液７７．５−を加え、次に、メタンホスホン
酸ジメチルエステル１０．８−と乾燥させたテトラヒド
ロフラン５０−とから成る溶液管加える。１５分間撹拌
し、１−アダマンタンカルボン瞭エチルエステル１０．
４Ｊｉｒと乾燥させ九テトラヒドロフラン５０ｄとから
成る溶液を一７５℃で少しずつ加え、５時間撹拌する。
−夜Ｇ℃にしておき、４Ｎ塩酸ｔＯ℃で注意深く加えて
−４〜５に調節する。
溶液管減圧で濃縮し、残渣を酢酸エチル１０−中に入れ
、３０−ずつの飽和塩化ナトリウム溶液でミロ洗う０合
わせた洗液１に１０−ずつ酢酸エチルで三回抽出し、有
機相食合わせる。硫゛酸ナトリウムで乾燥させ、溶液を
減圧で濃縮する。油状の残渣を減圧で蒸留すると１０．
４ｇ（−ａｌｌ論の７２憾）の生成物が無色の油として
得られる。
沸点二１７０〜１７１℃１０．２ｍＨｇ１　Ｂ−１墨Ｍ
Ｂ（ＯＤＯｊ、　）　：１８６（ｓ、３１）；５．４７
（ｓ、！ＩＨ）；３、Ｈ（ｓ、１１１）；２，９＋６（
ｓ、ＩＨ）；１．９４（ｍ、１５１）。
Ｏ〕オクタン 一般式■：Ｒ１寓１−アダマンチル ｚｘｔ＠ｒｔ−ブチル−ジメチルシリル例１１と同様に
メタノール５１ｄ、中（Ｄ例Ｈ＆の生成物４２２．５　
Ｗｖ及び０．４　Ｍのメタノール性塩化セリウム（１）
溶液２．４１ｄ並びに水素化ホウ素ナトリクム５１．ｓ
ダから、石油エーテＶエーテル（２：１）Ｋよるカラム
クロマトグツフィーで！１４．１ａｇ（−理論０７４％
）ｏｌ［１化合物と５４．？ａｐ（−理論の１５＠）の
相嶺するＳ’Ｒ−異性体（これは捨てる）とが得られる
。　　　　　　　　　　１ ０、、　Ｈ４，ａｉｏ４：　４１４　！１，７９４５１
８−異性体： ”Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯｌ、）：５．５０（ｍ、２Ｈ）；
！ｉ、９３（ｓ、４Ｈ）；５．７０（Ｉｌｌ、２１）：
０．９！（ｓ、９Ｂ）；０．０８（ｓｊＨ）。
１ａ□−ＮＭＲ（メタノール−４４）：１ｉ５４ｊ８，
１５０．５７，１１９．９７゜８２．０５．　８０．２
８．　６５．３７゜６４ノロ、　　５８．０７．　４５
．９５゜４Ｓ、ｊｏ、　　４２．４？、　　４０，９１
゜１．２４．　　ｉ＄８．２９．　５７，８０゜５６．
１７．　２９．５Ｂ、　　２４，４８゜１８．８１゜ （Ｏ）６β−〔３′Ｂ−ヒドロキシ−ｓ？　−＜　１１
−アｄｉ’−＃：／ｆル）−１’ｍ−フロベニル〕−７
α−ヒドロ午シーシス−ビシクロ（３ｊ、Ｏ）オクタン
−５−オン 炉殻成層　：Ｒ８Ｎｍ１−アダマンチル例１Ｃと同様に
して例３ｂの生成物５１４．１■からエーテル／ア・七
トン（Ｓ：１）Ｋよるカラムクロマトグラフィーで１？
２．２Ｗの標亀化合物が無色の結晶として得られる。
融点：１４２〜１４５．５℃（ジインプロピルエーテル
から） ０、Ｉ　Ｈ，＠　Ｏ，：ＳＳ０．４７　１１１１−ＮＭ
Ｒ（ＯＤＯｊ、　）：　５．５２（ｏ　、　２１１）　
：　！Ｌ？５（ＩＩ　、　Ｉ　Ｈ）　；！１−５１（”
＊１１１Ｌ −７α−ヒトｃ２中シーシスービシクー（ｓ、ｓ。
一般式１　：　Ｒ，１０１！、：へ膳１−アダ！ンチル
例１ａと同様にして、例５ｏで得られた生成物１？５．
？ｑＦ、ｌ１ｌ−メト命シカルボエルベンジルートリフ
エエルホスホエウムプｖｘｉド２、？　１　ｊ及びナト
リクムービス−（トリメチルシリル）−アミド１．Ｏ？
ＩＩｌ互いに反応させる。エーテル／アセトン（’４　
：　１　）によるカラムクロマトグツフィーで１１４．
４ダの標題化合物（−理論の４２憾）が固体物質として
得られる。
０門、ＩＩ、、Ｏ，：　　４６２．６５４１Ｂ−ＮＭＲ
（ＯＤＯｊ＠）：　７，８６（ｍ、２Ｈ）；７，５４（
ｍ、２１１）；６．５６（−広がっている。ｌ）； ５．５０（ｍ、２１）：５．８Ｂ（１，５Ｈ）；！１，
８０（ｍ、２１）。
タン 一般式！：Ｒ１ｍＩＮＩ；Ｒ８１ｗ１−アダマンチル例
１・と同様にして、メタノール１〇−中の例５ｄで得ら
れた生成物１１０４４と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液ｓｇ
４とから標題化合物７９、Ｂ′ｍ９（−理論の７４１Ｇ
）が固体物質として得られる。
０、、Ｈ，、Ｏ，：　４４８．６０９ ＩＨ−）ｉＭＲ（ＯＤＯｊ、　）　：　７．８！（ｍ、
　２Ｈ）　ニアＪ７（ｍ、　２Ｂ）；６．５７（−広が
っている＊　ｔ　”　）　：５．４８（ｍ、２１１）：
Ｌ４７（ｍ、２Ｈ）；Ｌ２５（・、！５１１．Ｄ、Ｏと
交換可能）。
例　　４ 例１ないし５におけると同様に行ない、相当する出発物
質から次のものが得られる：（ａ）　　５ｍ−（ｍ−エ
トキシカルボニル−ベンジリデン）−６β−（５’８−
ヒト田キシー３２−シクロへ中シルー１’ｌ−フロベニ
ル）−７α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ（Ｓ、Ｓ、Ｏ
）オクタン 一般式１　　：　Ｒ，冨０．Ｈ，：Ｒ，冒シクロへ命シ
ル０、、Ｈ，、Ｏ，：　４２４Ｊ８４ 融点：１１５〜１１６℃ １１−ＭＭＲ（ＯＤＯｊ、）ニア、７１１（ａ、２Ｈ）
ニア、３０（ｍ、２１り：４５１（−広がっている。１
１）： ５．４８　（ｙａ　−２１）　：　４，２　Ｓ　（Ｑ　
−２１）　：５−１０　（ｍ　−２！！　）　：　１，
１８　（＜　）　＠（Ｍ　　５　ｍ　−（ｍ　−（ｎ−
プロビルオキシカルゼニル）−ベンジリデン〕−６β−
（！’８−にドロ中シー３′−シクロへ中シルー１１１
−プロペニル）−７α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ（
Ｓ、Ｓ、Ｏ）オクタン 一般式１　　：　Ｒ，ｗａｎ−０，Ｈｙ　；Ｒ，ｗｍシ
クｇｌヘキシル０、、ｉｆ、、Ｏ，：　４！８．４１５
融点：６８〜７１℃ １１１−ＮＭＩｔ（ＯＤＯｊ、）：　　７．７８（ｍ、
２Ｂ）ニア、５２（ｍ、２Ｈ）：４４５（−、広がって
いる。ＩＨ）； ５．４Ｍ（ｍ、２１１）：４，２５（ｔ、２１１１）；
５．６４（ｏ、２１）。
（ｏ）５ｍ−（ｍ−カルボキシベンジリデン）−６β−
（ｓ’ｅ−ヒドロキシ−３′−シクロヘキシル−１’１
ｍ−７’ロペエル）−７ｇ−ヒドロキシ−シス−ビシク
ロ（ｓ、ｉ、ｏ　）オクタンのナトリウム塩 一般式１　：　Ｒｌｘｌｉｌｌ　：　Ｒ，謹シクロへ中
シル０、．１．１０４Ｈａ　：　４１８．５１４ＩＨ−
ＮＭＲ（）ｊｆ／−ルーａ４）：４，４４（−広がって
いる。ＩＨ）；５．５１（ａ、２１１Ｌ （＋１）！Ｉｍ−（ＩＩ−去ルポ中ジベンジリデン）−
６β−（ｓ’ａ−ヒドロキシ−５′−（アダマンチル−
１１）　−１ｔ　ｍ−プロペニル〕−７ａ−ヒドロキシ
ーシス−ビシクロ（ｉ、ｓ、ｏ　）オクタ一般式■　：
Ｒｉ＝−１Ｈ；　−冨アダマンチル０□、１１．，０４
：　４４１ｍ、４０？’Ｈ−ＭＭＲ（メタノ−＃−４４
）ニア、７ｅ（ｍ、２１り；　７，３７（ｍ、２Ｈ）　
；６．５１ｍ（−広がっている−１”ｉ）：ｓ、ｓｏ（
ｍ、２ｉ１）。
（・）　　５１１１ｚ−（ｍ−カルボキシベンジリデン
）−４７−（！’ａ−ヒト０４シーｓｒ−＜　ｓｔ、　
ｓｔ−ジメチルアダマンチル−１＃）−１１１−プロペ
ニル〕−７α−にドロキシーシメービシクロ〔墨、ｉ、
ｏ　）オクタン 一般式１：Ｒｔｍｌ！： Ｒ８麿Ｓ、５−ジメチルアダマンチルー１（ｆ）５ｍ−
（罵−（ｔ＠ｒｔ−プチルオ中シカルボエヌ）−ベンジ
リデン〕−６β−（３′Ｓ−ヒドロキク−５１−シクロ
ヘキシル−１′１−プロペニル）−７α−ヒドロキシ−
シス−ビシクロ（ｓ、ｓ、ｏ　）オクタン 一般式１　　：　Ｒｓ　−（０！Ｅ畠）ｓｏ−：Ｒ８寓
シクロヘキシル （ｇ）３１１１−（ｍ−カルボキシベンジリデン）−６
β−（６′Ｂ−ヒトａ４シーｓｌ−（ａｌ−メチルシク
ロへ中シル）−ｔ＃ｌ−プロペニル〕−７ａ−ヒドロキ
シーシス−ビシクロ（ｇ、５．ｏ）オクタン 一般式１　：　ＲＳ　ｍａｉｌ　： Ｒ１１１ｗ４−メチルシクロヘキシル （ｈ）５Ｉ！−（ｍ−カルボキシベンジリデン）−６β
−（Ｉｓ’ｌｌ−ヒトａ中シー５′−シクロヘキシル−
１１１，−プロペニル）−７ｇ−ヒドロ中シーシスービ
シクロ（５，ｓ、０　）オクタンのカリウム塩 一般式１　＊　Ｒｔ　ＭＫ　：　　”＊纏シクロヘキシ
ル及びその櫓かの式１の化合物。
要するに１本発明は新規なシス−ビシクロ（３’、５．
０　）オクタン誘導体、これを含有する（経口で又は腸
管外に適用すゐ）薬剤並びにこれらの化合物と薬剤の製
造方法に関する。４１？に血小板凝集阻止作用及び血圧
降下作用を有する新規な化合物は一般式！ ＨＯＨ に対応し、式中ＲＩは水素原子、アルキル基ま九はカチ
オンであ）そしてＲ１は、場合によ抄置換されているシ
クロヘキシル−１九はアダマフ９ルー基を意味する。フ
ェニル基は、二重結合に関してｘｚ−１九は１−配置を
持ちうるそして、なかんずく基Ｒ１を持うている炭素原
子ＫＲ８−１九は８−配置が存在しうる０式１０化合物
の製造は、ウィッチに反応（ＩＦｉｔｔｉｇｒ＠ａｋｔ
ｉｏｎ）　Ｋよって式 （式中Ｒ＠は水素であるか又は容易に分離しうる保諸基
である） の化合物から出発して既知の方法で行われる。
第１頁の続き （Ｍ　　明　者　ベルント・ミューレルドイツ連邦共和
国し−トゲン・ ライ−レムスレーゲルウェーク ９ ３１５

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔式中フェニル基は二重結合に関してＪｃ２−ま′ＩＩ
    −は１−配置を持ちうるそして基Ｒ１を持っている炭素
    原子に１８−１７ｊは８−配置が存在しうるそして式中 木 Ｒ１は〆素原子を意味するか又は直鎖のもしくは枝分れ
    した１ないし４個の炭素原子をもつアルキル基を意味す
    るか又は薬学上無害なカチオンを意味シ、 へはシフ四ヘキシル基を意味するか又／ｆｉ４−メチル
    シクロヘキシル基を意味するか又は次の構造 Ｒ。 （式中Ｒ，，Ｒ４及び八は同一であるか又は相違してい
    て水素ま九はメチルを表 わす） の１−アダランチル基を意味する〕 で示される新規なシスービシク四（３，！１．０）オク
    タン誘導体。 （式中Ｒ１は式ｌにおけると同じ意味をもち、Ｒは水素
    又はメチルを表わし、フェニル基は二重結合に関してｘ
    ｚ−１丸は１−配置を持ちうるそしてシクロヘキシル基
    とＭｅしている炭素原子に３１Ｒ８−または日−配置が
    存在しうる） で示される％杵請求の範囲第１項記載の新規なシス−ビ
    シクシ（ｉ、ｓ、ｏ）オクタン誘導体。 （３）　　Ｒ，がメチル基を九はエチル基を表わす特許
    請求の範囲３１１項または第２項記載の新規なシス−ビ
    シクロ（ｓ、ｉ、ｏ）オクタン誘導体。 （４）　　Ｒ，がナトリクムイオンま九はカリクムイオ
    ンを表わす特許請求の範囲第１項または１８２項記載の
    新規なシスービシク四（ｓ、ｇ、ｏ）オクタン誘導体。 （５）　　ｓ’ａ−形である特許請求の範囲第１項から
    第４項までのいずれかに・記、載の新規なりスービシク
    ロ（Ｓ、Ｓ、Ｏ）オクタン誘導体。 （４）　　５ｙａｚ−まえは３１＝配置の式のＳ−（ｍ
    −カルボキシ−ベンジリデン）−６β−（３′Ｂ−ヒト
    薗キシー５′−シクロヘキシル−１’ＩＣ−フロベニル
    ）−７ｇ−ヒドロキシ−シス−ビシクーロ（Ｓ、Ｓ、Ｏ
    ）オクタン並びにその薬学上無害な塩、４１に：七のナ
    トリウム塩である特許請求の範囲第Ｓ項記載の新規など
    スービシク０　（！Ｓ、３．０）オクタン誘導体。 （７）作用物質として少なくとも一つの式〔式中フェニ
    ル基は二重結合に関してｍｚ−またＦｉｍ−配置を持ち
    うるそして１馬を持っている炭素原子にＲ８−を九は８
    −配置が存在しうるそして式中 Ｒ１は水素原子を意味するか又は直鎖のもしくは枝分れ
    した１ないし４個の炭素原子をもつアルキル基を意味す
    るか又は薬学上無害なカチオンを意味し・ 馬はシクロヘキシル基を意味するが又は４−メチルシク
    ロヘキシル基を意味するか又は次の構造 へ （式中Ｒ，，Ｒ４及びＲ，Ｆｉ同一であるか又は相違し
    ていて水素またはメチルを表 わす） の１−アダマンチル基を意味する〕 で示されるシス−ビシクロ（ｓ、ｓ、ａ〕オクタン誘導
    体を含有することを４１黴とする薬剤。 （８）作用物質として１回量当り０．０１ないし５゜ダ
    の式Ｉのシスービシク四（ＬＬＯ）オフタフ誘導体を含
    有する特許請求の範囲第７項記載の薬剤。 （９）腸管外に投薬するのに適するそして０．０１ない
    し１０ダの式■のシス−ビシクロ（ＬｌＯ〕オクタン誘
    導体を含有する特許請求の範囲第７項又は第８項記載の
    薬剤。 （１０）液体の無菌の賦形剤中に０．０１ないし１０ダ
    の式■のシス−ビシクロ（Ｓ、Ｓ、Ｏ）オクタン誘導体
    を、溶解ま九は懸濁し丸形で含有する特許請求の範囲＠
    ９ＪＪ記載の薬剤。 （１１）経口投与に適するそして０．１ないし５０■の
    式Ｉのシスービシク０　（１！５．０）オクタン誘導体
    を含有する特許請求の範囲第８項又は第９項記載の薬剤
    。 （１２）錠剤、糖衣錠またはカプセル剤の形の、＃ｊ。 口投与用の特許請求の範囲第１１項記載の薬剤。 （１５）遅延して作用物質を放出する錠剤、糖衣錠また
    はカプセル剤の形の、１回量当９２５０ｉｖまでの式！
    の７スービシクロ（１１０）オクタン誘導体を含有する
    特許請求の範囲第７項記載の薬剤。 （１４）式 〔式中フェニル基は二重結合に関してＩＺ−まえは１−
    配置を持ちうるそして基へを持っている炭素原子ＫＲ８
    −またはａ−配置が存在しうゐそして式中 Ｒ７は水素原子を意味するか支は直鎖のもしくは枝分れ
    し九１ないし４個の炭素原子をもクアルキル基を意味す
    るか又は薬学上無害なオチオンを意味し、 へはシクロヘキシル基を意味するか又は４−メチルシク
    ロヘキシル基を意味するか又は次の構造 へ （式中Ｒ，、Ｒ，及びＲ３は同一でおるか又は相違して
    いて水素またはメチルを表 わす） の１−アダマンチル基を意味する〕 で示される新規なシス−ビシクロ（ｓ、３．０）　、オ
    クタン誘導体を製造する方法にして、一般式（式中へは
    上記と同じ意味をもち％Ｒ６は水素原子を表わすか又は
    穏和な条件で分離しうる保−基を表わす） で示される化合物を、ｌｌ気と酸素とを締め出して中性
    溶剤の存在下で約Ｏむから約１００１１での温度で、式
    ■ （式中へは上記と同じ意味をもつ） で示される化合物と反応させ且つ％へが水素と異なる場
    合には、次に保−基Ｒ４を分離することを轡黴とする方
    法。 （１５）　　−駿性化合物、特に場合により置換されて
    いるチオフェノール、を−加して反応を行う特許請求の
    範囲第１４項記載の方法。 （１６）式■のへかアルキル基である場合には、得られ
    九式ＩＯ化合物の０ＯＯＲ，基をけん化してカルボキシ
    ル基にし且つこのようにして得られ九ヘエＫＯ生成物を
    場合により次に薬学上無害な塩に変える特許請求の範８
    第１４項又は第１５項記載の方法。 （１７）　　作用物質として少なくとも一つ０式〔式中
    フェニル基は二重結合に関してｙａｚ−またはＥ−配置
    を持ちうるそして基へを持っている一素原子にＲＢ−１
    友は８−配置が存在しうるそして式中 Ｒ１は水素原子を意味するか又は直鎖のもしくは枝分れ
    した１ないし４儂の炭素原子をもつアルキル基を意味す
    るか又は薬学上無害なカチオンを意味し、 馬はシクロヘキシル基を意味するか又は４−メチルシク
    ロヘキシル基を意味するか又は次の構造 ヘ （式中Ｒ，，Ｒ４及びＲ，Ｉ／ｉ同一であるか又は相違
    していて水素オ九はメチルを表わす）の１−アダマンチ
    ル基を嫌味する〕 で示されるシス−ビシクロ（Ｓ、Ｓ、Ｏ）オクタン誘導
    体を含有する薬剤を製造する方法にして、上記のシス−
    ビシクロ（ｓ、ｉ、ｏ）オクタン誘導体を通例の方法で
    担体物質、希釈剤、並びに場合により１１＃合剤、錠剤
    崩′壊剤及び他の通例の助剤で加工し且つ得られ要理合
    物を１回量の形にすることを特徴とする方法。
JP57202906A 1981-11-21 1982-11-20 新規なシス―ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、当該誘導体を含有する血小板凝集抑制剤および血圧降下剤ならびに当該誘導体の製造方法 Granted JPS5892637A (ja)

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