SU1225482A3 - Способ получени производных цис-бицикло @ 3,3,0 @ октана - Google Patents

Способ получени производных цис-бицикло @ 3,3,0 @ октана Download PDF

Info

Publication number
SU1225482A3
SU1225482A3 SU823505874A SU3505874A SU1225482A3 SU 1225482 A3 SU1225482 A3 SU 1225482A3 SU 823505874 A SU823505874 A SU 823505874A SU 3505874 A SU3505874 A SU 3505874A SU 1225482 A3 SU1225482 A3 SU 1225482A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
solution
octane
group
cis
formula
Prior art date
Application number
SU823505874A
Other languages
English (en)
Inventor
Бельке Хорст
Лошен Герриет
Михель Гудрун
Мюллер Бернд
Original Assignee
Грюненталь Гмбх (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Грюненталь Гмбх (Фирма) filed Critical Грюненталь Гмбх (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1225482A3 publication Critical patent/SU1225482A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

.
Изобретение относитс  к способу 11о.11учепи ; новых производных цис -би- цмкл.оьЗ 5 3 5 0 октана, которые  вл ютс  физ1{ологически активными соединени ми и найти применение в ме- /(игдине, I
Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  новых произ- воднЕ)1х иис -бицикло 3 5 3,01 октана 6о- лее активнь1х по сравнению с известными .
П р и м ер 1. А. З.З.-Этилен- диокси--6р(3 оксо-3 -циклогекскл-1 Е- -пропенил) ТРет-бутил-диметилсили локси-цис-бицикло-Г 3.3.0 октан.
К суспензии 28,3 мг дисперсии гидрида натри  (50%-на  в масле) в 15 м абсолютного диметоксиэтана -при пере- мепичвании в атмосфере аргона в качесве залцитног о газа при комнатной, температуре прикапывают раствор 139 мг диметилового эфира 2-оксо-2-циклогек сил--этанфосфоновой кислоть в 2 мл абсолютного д1- метоксиэтана и переме- игивают 45 мин при комнатной температуре . Затем прикапывают раствор 194 м 3 , 3-этилендиокси-6|ь-формил-7 о - f Рёт - .ил--диметилсилилокси-цис -бицикло 3 . 3 . О октана к 1 мл абсолютного димето ксиэтака и перемешивают далее в атмосфере аргона при комнатной,температур;; , Спуст.ч примерно 3 ч добавл ют раствор мл лед ной уксусной кислоты в 400 мл эфира и смесь концентрируют в вакууме. Полученное слабо жел | о:иатое .масло раствор ют в 10 мл эфк за, эфирный раствор промывают 5 м нО-Сыщенного раствора бикарбоната нат ри. . а также 5 мл насыщенного раствора хлорида натри , сугоат над суль- на . рм  и раствор концентрирует в вахуум«,
1ас::1 нистый остаток очищают колоночной хроматографией. С помощью смеси эфир:гексан 3:2 получают 188 мг (73% от теор.) целевого соединени .
С.„Н,,. 10(434,702). ЯМР - Н (СДС1.р:6,75(2 d, IH) ; 6,15(а, IH); 3,93 (S, 4Н); 3, {S, Ш); 0,95 (S, 9Б); 0,8 (S, 6Н) ,
13. 3 ,3 .-Этилендиокси-6 -( -окси -3 - цикло1 ексил-1 Е-пропенил)-7о.- -трвт-бутил-диметилсилилокси-цис-бицикло .3 .3.01 октан.
К раствору 1,36 г полученного в примере 1А продукта в 18 мл метанола добавл ют 7,8 мл 0,4 М метанольного раствора х.лор.еда цери  (Ш) и при
822
перемешивании ti oxлaJ« дeнии . ма- .иенькими Г1орци.нми внос т 118... 5 м.г боргидрида натри . По оконча ии добавлени  перемешивают еще 5 при охлаждении льдом и затем дополнительно перемешнв.ают при комна7ч-1ой температуре . Спуст  примерно 30 мин добавл ют 31 мл буфера с рН 7 и ВО мл метиленхлорида, а также 50 мл насыщенного раств ора калийнатрийтартрата, отдел ют органическую фазу и экстрагируют ее трехкратно порди м.и . мерно по 50 мл метиленхлорида. Объединенные метиленхлорицные растворы промывают примерно 25 мл насыщенного раствора хлорида натри ; сушат органическую фазу на сульфатом натри  и раствор концентрируют в вакууме.
Масл нистьш остаток очища1от колоночной хроматографией о С помощ1э о смеси эфир :;петролейный эфир 1:1 по- а:п, чают 516,, 2 мг (38% от теор,) целевого соединени , 111,4 мг (8% от теор.) соответствующего З/К-изомера, а также 472,3 мг (35% от теор,) смеси З/З-изомеров, которую можно далее разделить путем хроматографии,
CJi,SiO (436,718). .
- Н (СДСI) : 5 ,48 (т, 2Н) ; 3,90 (s, 4Н); 3,76 (пь 2Н)5 0,91 (s, 9Ы); 0,6 (к, 6Н).
В. (3 S-(Зкси-З -циклогексил- -1 Е--пропенил)-7о.-окси-имс -бицикло L3 . 3 . 01о:ктан-3-он.
516,2 мг полученного в примере 1Б вещества внос т в 5 мл смеск из лед ной уксусной кислоты и тетрагид- рофуран а с водой (3:1:1) и переме1ли вают примерно 20 ч при комнатной тем- .ператзфе. Дл  контрол  за реакцией используют в качестве ТХ-растворите- л  эфир:ацетон 2:1. После этого сме- гпивают осторолсно с 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натри ,, а также с твердым бикарбонатом натри  вплоть до нейтрализации уксусной кислоты экстрагируют трижды метиленхлоридом по 10 мл,, промывают объединенные метиленхлоридные растворы 10 мл насыщенного раствора хлорида натри , высушивают органическую фазу н11,д сульфатом натри  и раствор концент- рирзтот в вакууме,
Мас;л нистьш остаток очгацают с помощью колоночной хроматографии. С помошд:.ю смеси эфир:ацетон 2:1 получают 301 мг (92% от теор.) целевого соединени  в качестве бес.цветного
3
масла, которое при комнатной температуре медленно кристаллизуетс .
Т.пл. 96-97,.
Ц,Н,р(278,395).
Я№- Н (СДС1, ):5,48 (т, 2Н) ; 3,88 (т, 2Н).
ЯНГ- С (метанол-С14) :-222,52; 134,76; 133,78; 79,01; 78,34; 58,49 46,63; 45,04; 44,31; 43,52; 42,43; 36,28; 30,01; 27,70; 27,21.
Г.d/ 3-(м Метоксикарбонил-бензи- лиден)-6р-(3 S-окси-З -циклогексил- -1 Е-пропенил)-7с -окси-u,wc -бицикло 3 .3.0 октан.
Обща  формула ,; R -цикло гексил.
К суспензии 2,141 г бис-(триме- тилсилил)амида натри  в 20 мл абсолютного бензола при перемешивании и при комнатной температуре, а также при исключении влаги и в атмос- , фере азота в качестве защитного га- за, добавл ют 5,473 г м-метилокси- карбонилбензилтрифенилфосфонийброми- да. Перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре и нагревают 1 ч при кипении с обратным холодильником . Снова охлаждают до комнатной температуры и добавл ют раствор 224,3 мг полученного в примере 1В продукта в 5 мл абсолютного бензола а также 154 мкл тиофенола. Сначала перемешивают 1 --ч при комнатной температуре , а затем в течение недели перемешивают при 50-60°С (ТХ-раство- ритель смесь зфира с этилацетатом 4:1).
Реакционную смесь перемешивают со 100 мл воды, отдел ют бензольный слой, экстрагируют водный слой трижды по 25 мл эфира, объединенные органические фазы промывают 25 мл насыщенного раствора хлорида натри , сушат над сульфатом натри  и раствор концентрируют в вакууме.
Масл нистый остаток очищают колоночной хроматографией. С помощью смеси эфир:этилацетат 4:1 получают 145 мг (44% оттеор.) ЗЕЕ-формы целевого соединени  в виде бесцветного масла.
Разделение на Z- и Е-изомер.ы достигаетс  за счет HP С на Reversed Phase-колонке (Jichrosorb RP 80 10
мКпаиг в качестве материала колонки диаметр колонки 4,6 мм, скорость протекани  жидкости 2 мл/мин). С помощью смеси метанол:вода 8:2 в качестве растворител  получают из 65 мг
25482
EZ-смеси 15,6 мг Z-изомера и 28,2 мг Е-изомера целевого соединени , кото- рьш плавитс  при 126,5-128°С.
ЯМР- Н(СДС1,) :7,77 (т, 2Н); г 7,32 (т, 2Н); 6,37 (s уширенный, IH); 5,49 (т, 2Н); 3,94 (s, ЗН); 3,70 (т, 2Н).
ЯМР- ССметанол-а,) : 148,39; 140,30; 134,82; 134,33; 134,09; 131,23; 10 130,31; 129,40; 127,94; 122,58; 78,58; 78,34; 57,76; 52,59; 45,71; 45,04; 42,79; 41,15; 39,87; 88,90; 30,13; 27,70; 27,21.
Найдено, %: С 75,99; Н 8,40. ,5 Вычислено, %: С 76,07; Н 8,35. С,,Н,0, (410,559) .D 3EZ-(M-Карбокси-бензилиден)- (3 з -окси-З-циклогексил-1 Е- -пропенил)-7б -окси-цис -бицикло 2Q 3.3.7}октан.
Обща  формула Н; цикло- гексил.
К раствору 145 мг полученного в примере 1Г продукта в ЗЕг-форме в 25 5 мл метанола добавл ют 2 мл 1н раствора едкого натра и перемешивают 2 ч при комнатной температуре (ТХ-раст- воритель эфир:ацетон 9:1). Оставл ют на ночь при комнатной температуре , добавл ют при перемешивании 2,2 мл 1 Н. сол ной кислоты, экстрагируют трижды метиленхлоридом по 10 мл, промывают объединенные 1ети- ленхлоридные растворы 10 мл на,ыщен- ного раствора хлорида натри  ушат 5 над сульфатом натри  и раств сон- центрируют в вакууме.
Получают 106 мг (76% от теор.) целевого соединени  в виде бесцветного масла, которое при комнатной
40
температуре медленно отвердевает. (С,С1):7,85 (т, 2Н);
7,37 (та, 2Н); 6,33 (s уширенный, 1Н); 5,46 (ш, 2Н); 3,67 (т, 2Н); г 3,08 (з, ЗН, обмениваемый с Д О).
ЧЛР« (396,582)
Найдено, %: С 75,93; Н 8,15. Вычислено, %: С 73,73; Н 8,13. Это соединение может, например, быть превращено в его натриевую соль
50 (). К раствору 70,2 мг карбок- сисоединени  в 5 мл метанола добавл ют при перемешивании раствор 29,8 мг гидрокарбоната натри  в 3 мл воды, оставл ют на ночь и в течение
55 1 ч нагревают до . Раствор концентрируют в вакууме, к остатку добавл ют следующие 10 мл метанола и еще раз концентрируют в вакууме. Высушенный остаток экстрагир шт трижды смотр  по обсто тельствам, по 5 мл метанола, метанольный раствор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме.
Получают 70,5 мг (95% от теор.) натриевой соли в форме слегка желто- кристаллов.
Суу;, Na (418,514). ЯОТ- Н (метанол-d 4):6,44 (s уширепный , 1Н); 5,49 (т, 2Н).
Пример 2i ЗЕ-(м-Карбокси- бензили;1;ен)-6р-(3 -окси-3-циклогек- сил-1 Е-пропенил)-7с -окси-iNHc -бициклов 3 . 3, 0 октан.
Обща  формула Н; R,,- цикло- гексил.
Из 86 мл полученного в примере 1Г продукта в ЗЕ-форме в 12 мл метанола и 3 мл 1н. раствора едкого натра по аналогии с примером 1 получают 78,5 мг (95% от теор.) указанного в заголовке соединени  в виде бесцветного масла, которое кристаллизуетс  при- комнатной температуре. Т.пл. 161-164°С. Я№- Н (СДС1э):7,90 (т, 2Н) j 7,43 (m, 2Н); 6,37 (s уширенный, 1Н) 5,51 (m, 2Н)| 3,78 (m, ЗН).
Найдено, %: С 75,98; Н 8,03. С„И,0,. М.В. 396, 532 Вычислено, %: С 75,73j Н 8,13. П р и м е р 3. А, 3.3.-Этиленди- окси-6р- 3 -оксо-3 -(1 -.адамантил)- Г Е-пропенил7-7о.- трет --бз гил-диметил- силилокси-цис-бицикло 3.3.0 октан.
242,6 мг дисперсии гидрида натри  ( в масле) в 20 мл абсолютного толуола ввод т во взаимодействие с 1,4 г диметилового эфира 2-окс- -2- (1 -адамантил). этанфосфоновой кислоты в 40 мл абсолютного толуола а также с 1,5 г 3.3-этилeн-диoкcи- -6g -фopмил 7c -- трет-бутил-диметил- силилокси-цис-бициклоСЗ.3.71 октана в 5 мл абсолютного толуола по аналогии с примером 1А. Перемешивают 6ч. и оставл ют на ночь в холо,циль нике (ТХ-растворитель эфир:гексан 1:1).
После колоночной хроматографии с помощью смеси петролейный эфир: 4:1 получают 999,1 мг (45% от теор,) целевого соединени . , (486, 778).
Я1Ф- Н (СЛС1 ):6,б1 (т, 2Н) j 3,88 (s, HH)i 3,76 (m, 1Н); 0,88 (s 9Н); 0,03 (s, 6Н).
Диметиловый эфир 2-оксо-2-(1-ада- мантил)-этанфосфоновой кислоты получают следующим образо 1.
К 45 мл высушенного эфира при перемешивании в- атмосфере азота примерно при прикапывают 77,5 мл 15%-ного раствора н-бутиллити  в гек- сане и после этого добавл ют 10,8 мл диметилового эфира метанфосфоновой кислоты в 50 мл сухого тетраг11а;ро- фурана. Дополнительно перемешивают .15 мин, прикапывают раствор 10,4 г этилового эфира 1-адамантан-карбо- новой кислоты в 50 мл безводного тетрагидрофурана при -75°С и перемешивают дополнительно 3 ч. Выдерживают в течение ночи при О С и затем добавл ют 4н. сол ной кислоты при О С до рН 4-5. Раствор концентрируют в вакууме, остаток раствор ют в 100 мл этилацетата и промывают насыщенным раствором хлорида натри  триэдда по 30 мл. Объединенные промывные воды дополнительно экстраги- руюттрижды этилацетатом по 10 мл и органические фазы объедин ют. Сушат над сульфатом натри  и .раствор концентрируют в вакууме. Масл нистый остаток перегон ют в вакууме, причем получают 10,4 г (72% от теор.) продукта в виде бесцветного масла.
Т„кип. 170-1 7Гс (0, рт.ст.).
ЯМР- Н (СДС1з):3,86 (s,3H); 3,67 (s, ЗН); 3,31 (s, 1Н); ,96 (s, 1Н); 1,94 (m, 15 Н).
Б.. 3 .3-Этилендиокси-6р- 3 S-окси- -3-(1-аДамантил)-1 Е-пропенил -7Ы- -трет -бутил-диметилсилилокси-и,ис -бицикле 3., 3 . О j октан.
По аналогии с примером 1Б, из 422,5 мг продукта примера ЗА в 5 мл метанола и 2,6 мл 0,5М метанольного раствора хлорида цери  (Ш), а также 51,3 мг боргидрида натри  после колоночной хроматографии с помощью смеси петролейный эфир:эфир 2:1 получают , 31 4,1 мг (74% от теор,) целевого соединени  и 56,9 мг (13% от теор.) соответствующего 3 R-изомера, который отбрасывают.
, (488,794).
3 S-Изомер:
ЯКР- Н (СДСи:5,50 (т, 211); 3,93 (s, 4Н);3,70 (га, 2Н); 0,93 (s, 9Н); 0,08 (s, 6Н).
(метанол-d,) : 134,88; 130,37; 119,97j 82,05; 80,28; 65,37; 64,76| 58,07; 43,95; 43,10; 42,49;
40,91; 3t,26; 38,29; 37,80; 36,77; 29,58; 26,48; 18,81.
В. 6p-f3S-Окси-З (l -адамантил)- -1 Е-пропенил -7с(,--окси-цис-бицикло З ,3.0 октан-3-он.
Аналогично примеру 1 В, из 314,1 продукта примера ЗБ после колоночной хроматографии с помощью смеси эфир: ацетон 5:1 получают 192,2 мг целево- го соединени  в виде белых кристаллов .
Т.пл.: 142-143.5 С (из диизопро- пилового эфира). C,HJ), (330,471).
ЯМР- Н (CflCIj):5,52 (m, 2Н); 3,95 (m, 1Н); 3,53 (m, 1Н).
Г. 3EZ-(м-Метоксикарбонил-бензили ден) 3 5-окси-3-( 1 - адамантил )- -1 Е пропенил -7о1-окси-цис-бицикло
СЗ.3.OJOKTEH.
Обща  формула 1 :К., - 5- -адамантил.
По аналогии с примером 1Г к 195,9 мг полученного в примере ЗВ продукта добавл ют 2,91 г м-метокси- карбонилбензилтрифенилфосфонийбрсми- да и 1,09 г бис-(Триметилсилил)-амида натри . После колоночной хроматографии с помощью смеси эфир:ацетон 4:1 получают 114,4 мг указанного соединени  (42% от теор.) в виде твердого вещества..
ЛИР- Н (СДС1):7,86 (т, 2Н); 7,36 (т, 2Н); 6,35 (s уширенньй, 1Н) 5,50 (т, 2Н); 3,88 (s, ЗН); 3,80 (га, 211).
Найдено, %: С 78,11; Н 8,21.
,Р, (462,636)
Вычислено, %: С 77,89; Н 8,28.
Д. ЗЕг-(м-Карбокси-бензилиден)- -6 -Сз з-окси-3-(1 -адамантил),-1 Е- -пропенил -7о(.-окси-и,ис -бициклоСЗ . 3 . .0 октан.
Обща  формула 1:R Н; 1-ада- мантил.
По аналогии с примером 1Д, из 110,4 мг полученного согласно примеру ЗГ продукта в 10 мл метанола с помощью 3 мл 1н. раствора едкого кат pa получают 79,3 мг указанного соединени  (74% от теор.) в виде твердо- го вещества.
ЯМР- H (СДС1,):7,83 (т, 2Н); - .7,37 (т, 2Н) ; (s уширенный, 1Н) 5,48 (га, 2Н); 3,47 (т. 2Н); 3,25 (s, ЗН), обмениваемый с ).
Найдено,%: С 77,83; Н 8,18.
С М.В. 448.609
Вычислено, %: С 77,65; Н 8.09.
II р и м е р 4. Провод  процесс таким же образом, как в примерах 1и использу  соответствующие исходны материалы, получают следующие соединени .
А. ЗЕ-(м-Этоксикарбонилбензили- ден)6р(33-окси-3-циклогексил-1 Е- -пропенил)-7с);-окси-цис -бицикло t3 .3 . . OJ октан.
Обща  формула 1:R.- С R,- ци логекеил.
Вьпсод 71,6 мг (21% от теор.).
Вычислено, %; С 76,38; Н 8,55.
,Оц (424,586) , Найдено, %: С 76,21; Н 8,43.
Т.пл.: 115-116°С. Н-ЯМР (СВС1з):7,78 (т, 2Н) ; 7,30 (т, 2Н); 6,31 (s уширенный, 1Н 5,48 (т, 2Н); 4,23 (q, 2Н); 3,70 (т 2Н); 1,38 (t).
Б. (м-Пропилоксикарбонил)- -бензилиден -6/3- З З -окси-3 цикло- гексил- 1 Е-пропенил)-7о,-окси-ц.ис- -бициклоГЗ.3.0}октан.
Обща  формула Н -С Н ; R - циклогёксил.
Выход 66,9 мг (19% от теор,).
Вычислено, %:,С 76,68; Н 8,73.
С,,НзА (38,613)
Найдено, %: С 76,79; Н 8,64.
Т.пл.: 68-7ГС.
н-ЯМР (CDCl,) :7,78 (т, 2Н); 7,32 (га, 2Н); 6,33 (S уширенный, . 1Н); 5,43 (т, 2Н); 4,23 (t, 2Н); 3,64 (т, 2Н).
Б. Натриева  соль ЗЕ-/м-карбокси- бензилиден/-6р-/3 3 -окси-3-циклогек- сил-Г Е-пропенил/7а.-окси-о.ис -бицик- ло13.3. .на.
Обща  формула 1: R - Na; R - циклогёксил.
Выход 69 мг (93% от теор .)
,0, Na 418,514).
Н-ЯМР (метанол-d):6,44 (s уширенный , 1Н); 5,51 (п, 2Н).
Г. ЗЕ-(м-Карбоксибензилиден)- S -окси-3 -(1 -адамантил)-1 Е- -пропенил -7й -окси-цис-бициклоСЗ. .3.0 октан.
Обща  формула 1:R - Н; 1-адамантил .
Выход 40,9 мг (56% от теор.). Вычислено,%: С 77,65; Н 8,09.
С.еНг.Он (8,609)
Найдено, %: С 77,79; Н 8, 14.
(метанол-d ) : 7,78 (m, 2Н); 7,37 (m, 2Н); 6,38 (s уширенный, 1Н),; 5,50 (м, 2Н).
Д. ЗЕг-(и-Карбоксибензилиден)- 5 -oKCH-3-(3 i 5 -диметиладаман- тил-1 ) 1 Е-пропенил 7о1 -окси-1ЛКС- -бициклоСЗ.3.0J октан.
Обща  формула Н; R,- 3,5- -диме гиладамантил-1 .
Выход 73 мг (84% от теор.)
Вычислено, %: С 78,12; Н 8,46.
), (476,663)
Найдено, %: С 78,34; Н 8,53.
Н-ЯМР (CDCl,): 7,78 (m, 2Н); 7,32 (m, 2Н); 6,30 (s уширенный, 1Н); 5,41 (т, 2Н); 3,86 (s, ЗН); 3,65 (т, 2Н).
Е. ЗЕ-(м-Карбоксибензилиден) -13 5 окси-3- (4 -метилциклогексил)- -1 Е-пропенил -7о(.-окси-1цис-бицикло 3.3.0 6ктан.(
Обща  формула 1: R - Н; R - 4-ме- тилциклогексил.
Выход 96,5 мг (78% от теор.)
Вычислено, %: С 76,07; Н 8,35.
,0 (410,559)
Найдено, %: С 76,28; Н 8,46.
Н-ЯМР (CDClj):7,77 (m, 2Н); 7,32 (m, 2Н); 6,34 (s уширенный, 1Н) 5,46 (т, 2Н); 3,88 (s, ЗН); 3,71 (т, 2Н).
Ж. Калиева  соль ЗЕ-(м-карбокси- бензилиден)-6р-(3 S-окси-З -циклогек- сил-1 Е-пропенил)-7о/-окси-4ис-бицикл о СЗ . 3.01октана.
Обща  формула К; R цикло- гекс л.
Выход 87 мг (72% от теор.).
.К (434,624).
Н-ЯМР (метанол-d):6,44 (s уширенный , 1Н); 5,51 (т, 2Н).
П р и м е р 5. К суспензии 9,16 г натрий-бис-(триметилсилил)-амида в 500 мл абсолютного толуола добавл ют , перемешива , при комнатной температуре и при отсутствии доступа влаги в атмосфере аргона 24,55 г бромистого м -метоксикарбонил-бензллтри- фенилфосфони . Смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, после чего нагревают ее до 80-85°С и выдерживают при этой температуре в течение получаса. После охлаждени  до комнатной температуры к реакционной смеси добавл ют раствор 2,78 г продукта, полученного в соответствии с примером 1В, в 50 мл абсолютного
то.т1уола и 10 каггель тиофенола. Смесь перемешивают вначале 20 ч при комнатной температуре (стади  А), а затем
5 дней при 50-60 0 (стади  В).
Затем реакционную смесь смешивают с 300 мл воды, отдел ют толуольную фазу, из водного сло  дважды прово т экстракцию эфиром порци ми по
100 мл, высушивают экстракты над
сульфатом натри  и упаривают раствор в вакууме. Дальнейшую обработку остатка провод т таким же образом, как и в примере 1Г.
Выход 3,09 г (75% от теор.). Полученный продукт идентичен продукту, полученному в примере 1.
Действуют описанным ,образом,, использу  в качестве растворител 
перечисленные в табл.1 растворй тели (безво;,ные) и провод т процесс на стадии В при указанных температурах. В результате получают такой же продукт с указанными в таблИ выходами.
Т а б л и ц а 1
Толуол
Толуол 5 Ксилол
Этилбензол
1,2,4-Триме- 0 тилбензол
Тетрагидро- фуран
5 Диметил- сульфоксид.
0
Диметил- формамид
Триамид гекса- метилфосфорной кислоты
5 Диоксин
1,2-Димето- , ксиэтан
60-70 70-80 95-100 50-60
50-60
0-5 50-60 50-60
50-60 50-60
50-60
55 55 51 71
46 35 64 48
71 42
53
П р и м е р 6. Процесс провод т таким же образом, как и в примере 5, при комнатной температуре на стадии А и ЗО-бО с на стадии В, использу  приведенные в табл.2 растворители и
добавку,- т,  о
Таблица 2
Физиологическа  активность полученных соединений.
Изучали стимул цию фермента аде-. нилатциклазы, который каталйз ируют образование из аденозинтрифосфатов. (АТР) циклического 3,З -аденозинмо- нофосфата (С-АМР), так как повышение уровн  С-АМР в тромбоцитах снижает агрегацию тромбоцитов.
В табл.4 приведены данные о величине стимул ции аденилатциклазы в тромбоцитах лошадей по сравнению с
Пример. Процесс провод т таким же образом, как в примере 1Г, но использу  в качестве исход)ых соединени  формулы П, у которых R - циклогексил, R - приведенные в табл.3 значени . В результате полуEZ-1 , З-Интер-м-фенилен-2,3,4-три- норкарбациклина
Доза, котора  вызывает 3-кратную стимул цию образовани  С-АМР из АТР. Из табл.4 видно, что доза, вызы- вающа  3-кратную стимул цию образовани  С-АМР, значительно ниже дл  предлагаемых соединений.
Агрегаци  тромбоцитов человека, вызьшаема  архидоновий кислотой,
представлена Б табл,5.
Таблица 5
131225482
Продолжение таП.п. 5
Полученные соединени  также обладают способностью снижать давление крови (однако в больших дозах, чем это необходимо дл  предупреждени  агрегации тромбоцитов).
В табл.7 показано действие ве- ществ на кров ное давление со слон- тайной гипертонией у самок крыс (измерение через посто нный катетЕф, внутривенное введение испытуемого вещества).
Таблица 7
5,6-дигидро- простациклин0,0051,0
Вещество А 1,90,003
Продолжение табл,
тика пО Следстви  снижающей кров ное давление активности после внутривенного введени  сверхмаксимальной ги- потензивной дозы (1 мг/кг) наркотизированным пентобарбиталом крысам.
Таблица 9
Вещество
45
Врем  последей- Половин- стви  лекарства, нов вреснижающего кров ное давление, мин
м  снижени  кров ного давлени , мин
Проста1ЩКЛИН
По примеру 2
11,0 2,6
5 „89
25,96
Отсюда следует, что продукт по примеру 2 действует примерно в 5 раз дольше, чем простациклин.
Экспериментально также можно показать значительно более продолжительное действие продукта по примеру 2. Дл  этого вещество в дозе 4,64 мг/кг перорально бвод т наркотизированным уретаном крысам и затем определ ют врем  подавлени  агрегации тромбоцитов ( АДР-агрегаци  in vivo, параметры измерени : АДР-индуцированное снижение числа тромбоцитов, измер емое с помощью Technicon Autocounter).
Ниже показано подавление агрегации в различные моменты измерени .
Врем  после введени , мин
Подавление агрегации.
30
60
150
38 26 22
Таким образом, оральное применение дозы 4,64 мг/кг продукта по при- меру 2 у наркотизированных крыс обуславливает длительное торможение вызванной аденозиндифосфатом тромбопеРедактор М.Циткина Заказ 1971/62
Составитель М.Меркулова
Техред О.Сопко Корректор В.Синицка 
Тираж 379Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предпри тие, г.Ужгород, ул.Проектна , 4
НИИ, тогда как известно, что проста- цнклин при оральном введении неэффективен .
Ниже приведено тормоз щее действие испытуемого соединени  при внутривенном введении в количестве 1мг/кг, наблюдающеес  даже спуст  32,5 мин
после введени .
Торможение, %
Соединение
от максимального значени  (через 32,5 мин после введени )
5,5-Дигидропро- стациклин
Соединение А По примеру 1Д По примеру 4А
35,8 26,8 71,0 75,6
25
(R
R - циклогексил)
Как видно, соединени , полученные согласн-о предложенному способу, оказьшают значительно более длительное действие через 32,5 мин после введени  по сравнению с известными аналогичными соединени ми.

Claims (2)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Цис -БИЦИКЛО[3,3,0]-ОКТАНА общей формулы J /С=С н Х-я2 н он где фенильный остаток по отношению к двойной связи имеет EZ- или Е- конфигурацию и гидроксильная группа к атому углерода, несуще· му радикал R^, может быть в RSили S-конфигурации;
R^-водород или Ct-Ci)-алкил;
R^-циклогексил, 4-метилциклогексил или 1-адамантил формулы
Нь где R5, R^, Rs с одинаковыми или разными значениями - водород или метил, или физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II где R2 имеет указанные значения, Rfc - отцепляемая группа, такая как бензоил-, фенилбен-зоил- или трет бутилдиметилсилилгруппа, обрабатывают соединением формулы ΠΙ (СбН5)3Р=СН соор, где R(/ имеет указанные значения, в инертной атмосфере при 0-100°С в безводном органическом апротонном растворителе с последующим в случае необходимости отделением защитной группы и выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде слож· ного эфира, или в виде физиологически приемлемых солей.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии тиофенола или тиокрезола.
SU823505874A 1981-11-21 1982-10-28 Способ получени производных цис-бицикло @ 3,3,0 @ октана SU1225482A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3146278A DE3146278C2 (de) 1981-11-21 1981-11-21 cis-Bicyclo[3.3.0]octanderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1225482A3 true SU1225482A3 (ru) 1986-04-15

Family

ID=6146953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823505874A SU1225482A3 (ru) 1981-11-21 1982-10-28 Способ получени производных цис-бицикло @ 3,3,0 @ октана

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4510323A (ru)
EP (1) EP0080061B1 (ru)
JP (1) JPS5892637A (ru)
AT (1) ATE11668T1 (ru)
AU (1) AU556560B2 (ru)
CA (1) CA1202968A (ru)
DD (1) DD207196A5 (ru)
DE (2) DE3146278C2 (ru)
DK (1) DK155934C (ru)
ES (1) ES8308299A1 (ru)
GR (1) GR77643B (ru)
HK (1) HK40488A (ru)
HU (1) HU187814B (ru)
IE (1) IE53785B1 (ru)
MY (1) MY8700890A (ru)
PL (1) PL137185B1 (ru)
PT (1) PT75694B (ru)
SG (1) SG5788G (ru)
SU (1) SU1225482A3 (ru)
YU (1) YU42604B (ru)
ZA (1) ZA826928B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3408699A1 (de) * 1984-03-08 1985-09-12 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3914735A1 (de) * 1989-05-05 1990-11-08 Gruenenthal Gmbh Pharmakologisch wirksame ester, diese enthaltende arzneimittel und die herstellung dieser ester und arzneimittel

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201699A (en) * 1922-06-02 1923-08-09 Joseph Gardner Improvements in mechanical lubricators
GB2017699B (en) * 1978-03-31 1983-01-12 Ono Pharmaceutical Co 6,9-methano-pgi2 analogues
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
JPS56145239A (en) * 1980-04-11 1981-11-11 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative and its preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Dwhittle Prostaglandina, 19 1980, p.605-607; Jhe Lancet, 21.03.81, p.643-644 *

Also Published As

Publication number Publication date
IE53785B1 (en) 1989-02-15
IE822252L (en) 1983-04-21
DK513982A (da) 1983-05-22
DE3262233D1 (en) 1985-03-21
CA1202968A (en) 1986-04-08
HU187814B (en) 1986-02-28
ES517545A0 (es) 1983-08-16
HK40488A (en) 1988-06-10
DK155934B (da) 1989-06-05
ATE11668T1 (de) 1985-02-15
JPH0336821B2 (ru) 1991-06-03
PT75694A (de) 1982-11-01
JPS5892637A (ja) 1983-06-02
ES8308299A1 (es) 1983-08-16
EP0080061B1 (de) 1985-02-06
EP0080061A1 (de) 1983-06-01
SG5788G (en) 1989-06-02
DD207196A5 (de) 1984-02-22
MY8700890A (en) 1987-12-31
DE3146278C2 (de) 1984-10-31
DK155934C (da) 1989-10-09
YU257882A (en) 1985-03-20
PL137185B1 (en) 1986-05-31
PT75694B (de) 1985-01-10
GR77643B (ru) 1984-09-25
YU42604B (en) 1988-10-31
AU556560B2 (en) 1986-11-06
DE3146278A1 (de) 1983-06-01
US4510323A (en) 1985-04-09
ZA826928B (en) 1983-11-30
AU8881382A (en) 1983-05-26
PL239099A1 (en) 1983-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0022219B1 (en) 5-oxo- and 5-thioxoproline derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4154934A (en) Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids
SU1757464A3 (ru) Способ получени аминопроизводных бензоксазолона
EP0151072B1 (fr) Dérivés de l'acide méthylènediphosphonique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques antirhumatismales les contenant
US4882316A (en) Pyrimidine derivatives
US5965600A (en) 3-(bis-substituted phenylmethylene) oxindole derivatives
SU1225482A3 (ru) Способ получени производных цис-бицикло @ 3,3,0 @ октана
JPS5982385A (ja) Ｎ−置換−２−（１−イミダゾリル）インド−ル、その製法および該化合物を含有する医薬製剤
US5280022A (en) Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
GB2205100A (en) Derivatives of tetrahydrofuran and tetrahydrothiophen
US5091403A (en) Sulfinyl imidazole derivatives and antiulcer agents containing the same
CH667872A5 (fr) Procede de preparation de 4,4-dialkyl-2-azetidinones.
SU1470189A3 (ru) Способ получени производных интерфураниленпростациклинов
KR950014792B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
KR840001669B1 (ko) 옥타데센산 아미드의 제법
US4607031A (en) Novel ethyl benzylphosphinate derivatives, process for production thereof, and their use as calcium antagonist
JP2816974B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
JPH0717562B2 (ja) インターフエニレンカルバシクリン化合物
US5102875A (en) Phosphonate substituted amino acids useful as antihypertensives
EP0013786B1 (en) Imidazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their preparation
WO1996016959A1 (en) A process for the preparation of benzimidazole derivatives
HU185953B (en) Process for producing new 4.cabamoyloxy-oxaza-phosphorines
DK165920B (da) Selektive biologisk aktive 7-oxo-prostacyclinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
EP0279458A1 (de) 2-Propylamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
JPS63208579A (ja) ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤