SU1470189A3 - Способ получени производных интерфураниленпростациклинов - Google Patents

Способ получени производных интерфураниленпростациклинов Download PDF

Info

Publication number
SU1470189A3
SU1470189A3 SU864015072A SU4015072A SU1470189A3 SU 1470189 A3 SU1470189 A3 SU 1470189A3 SU 864015072 A SU864015072 A SU 864015072A SU 4015072 A SU4015072 A SU 4015072A SU 1470189 A3 SU1470189 A3 SU 1470189A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
solution
alkyl group
stands
trinor
Prior art date
Application number
SU864015072A
Other languages
English (en)
Inventor
Галамбош Геза
Иванич Йожеф
Дорман Дьердь
Канаи Карой
Темешкези Иштван
Ковач Габор
Штадлер Иштван
Кермеци Петер
Хадхази Пал
Вираг Шандор
Кишш Миклош
Original Assignee
Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра,Рт (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра,Рт (Инопредприятие) filed Critical Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра,Рт (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU1470189A3 publication Critical patent/SU1470189A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

(21)4015072/23-04
(22)17.01.86
(31)195/85
(32)17.01.85
(33)ни
(46)30.03.89. Бюп.
№ 12
(71)-Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дь ра РТ (HU) (72) Геза Галамбош, Йожеф Иванич, Дьердь Дорман, Карой Канаи, Иштван Темешкези, Габор Ковач, Иштван Штад- лер, Петер Кермеци, Пал Хадхази, Шандор Вираг и Миклош Кишш (HU)
(53)547.514.71.07 (088.8)
(56)Flohe et al. Arnzeimittelforsc- hung., ai. 1240,1983.
Moncada S. and Vane. I.R.-I. Med. Chem, 23, 591, 1980.
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНТЕРФУРАНИЛЕНПРОСТАЩКПИНОВ
(57)Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частноста к получению производных интерфурани- ленпростациклинов фор-лы I
НО
о-у
Ал,
соон
B-R.
он
где R - н-пентил или циклопентил; А - транс-винилен или -С С-группа;
В - химическа  св зь или метилен, обладающих селективным фармакологическим действием с повьшенной стабильностью . Цель. - получение новых соединений указанного класса, обладающих большей активностью. Получение целевых соединений ведут из 2 , 5 -интерфуранилен- -2,3,4-тринор-РСР2-фенилседенш1хло- рида. Прлученное соответствующее 6-фенилселе шл -производное соедине НИН фор-лы I обрабатывают метаперйо- датом натри  в качестве окислител .
Q
to
4
1
Изобретение относитс  к способам получени  новых производн ых интер- фураниленпростациклинов общей формулы I
А
соон
А .В-Rj
ОН
где R, - н-пентил или циклопентил, А - транс-винилен или -С Сгруппа ,
В - химическа  св зь или .метилен ,
обладающих селективным фармакологическим действием нар ду с повышенной стабильностью.
Цель изобретени  - получение новых производных аналогов простацик- лина, обладающих более селективными фармакологическими свойствами и боль00 СО
С/1
шей стабильностью в сравнении с природным простаи 1кликом.
Пример 1. Получение 2,5 -интерфуранил ен-2,3,, 4- тринор-5, -эпокси-9-дезокси-6 фенилселенил-- -PGFiei метилового сложного эфира. К суспензии 700 нг бикарбоната натри  в 100 мл дихлорометана, содержащего 2,7 г (6,88 ммоль) -ин-1 ерфуранш1ен-2,3,4--тринор-РСР метилового сложного эфира, добавл ю по капл м раствор 1,63 г (8,26 .ммол фенилселенилхлорида в 30 мл дихлор- метана при -78°С в течение 10 мин. Реакци  протекает в течевие 90 мин. j После этого к реакционной смеси до- 1 бавл ют 500 мл эфира и полученньй j желтый раствор последовательно промьшают 50 мл насьщенного раствора I бикарбоната натри , 100 мл воды, 100 МП насыщенного раствора хлорист I го натри  и высушивают над безводны |.сульфатом магни . Неочищенный проду I подвергают хроматографии на коротко колонке (100 г кизельгел  G с постепенным элюированием от смеси гексан ацетон 2:1 до смеси гексан - ацетон .11:1), чтобы получить 1450 мг целевог продукта в виде желтовато-белых кристаллов , т. пл, 86-88°С., R 0,45 (этилацетат) УФ-спектр (): Moiice 260 нм, log 4,210. I И р |1 м е р 2. Получение 2,5- I -интерфуран1шен-2,3,4-тринор--5, 9еС- |-эпокси-9-дезокси- 5, 6-дидегидро- метилового сложного эфира
1 мл насыщенного раствора бикарбоната натри  добавл ют к. раствору, содержащему 1400 мг (2,56 ммоль) |2 ,5 -интерфуранилен-2 3,4-тринор- 5,9о(,-эпокси-9-дезокси-6-фени. денил-РСР метилового сложного эфи- , ipa в 50 МП метанола., и порционно добавл ют . 820 мг (3,84 ммоль) метаперйодата натри  при . Смесь перемешивают при в течение 1 ч затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтруют при отсасывании,и осадок двадоды промывают порци ми по 10 мл этилацетата, К фильтрату добавл ют 400 мл этил- ацетата, и последовательно экстрагируют 50 мл водьц 50 мл насьщенного раствора хлористого .Натри  и высушивают над безводным сульфатом магни  в присутствии триэтилам11на. После удале- йи  растворител  полученньй матерк
10
ал очищают с помощью хроматографии на короткой колонке (200 г кизельгел  G с постепенным элюированием от смеси гексан - ацетон 2:1 до гексан - ацетон 1:1), чтобы получить 425 мг целевого продукта в виде желтовато-белых кристаллов, Т.Ш1. 114- 117 С, Rj 0,62 (гексан-ацетон 1:1) УФ-спектр ():,, 326 нм, loge 3,93-; , 301 нм, log
4,14.
i Р и м е р 3. Получение 2,5- -интерфуранилен-2, 3,4-тринор-5, 9е6- (5 -эпокси-9-дезокси 5,6-дидегидро- .
5 мл (5 ммоль) водного раствора 1 моль/л гидроокиси натри  добавл ют к раствору, содержащему 400 мг 2Q (1,02 ммоль) 2,5 -интерфуранш1ен- -2,3,4-ТРИНОР-5,9o(L-эпoкcи-9-дeзoкcи- -5.,6-дидeгидpo-PGF, метилового сложного эфира в 1Q МП метанола, и смесь перемешивают при комнатной темг/ера- 25 туре в течение 3ч. Метанол удал ют без нагревани  под пониженным давлением , и остаток экстрагируют растворител ми , охлажденными до 5°С. Добавл ют сначала 25 мл эфира и 30 мл 5Q воды и отдел ют эфирную фазу. Водную фазу повторно промывают 20 мл эфира,- затем подкисл ют до рН 3-4, использу  примерно 8 мл водного раствора кислого сульфата натри ., Водньй слой дваж,цы экстрагируют порци ми по 25 мл эфира, органические фазы смешивают и дважды проьгьшают порци ми по 10 мл насыщенного раствора хлористого натри  и высушивают над без- водным сульфатом магни , чтобы получить после выпаривани  292 мг чистого целевого продукта в виде желтова- то-бельк кристгзллов, т.пл. 108- 110 С, RJ 05,30 (бензол - диоксан - уксусна  кислота 20: ЮП), УФ-спектр (,.ОН): 295 нм, log 235 нм, logf 3,93. Пример 4. Получение 11„15- -бис(тетрагидропиранил)-2 ,5 кктер- фуранилен-2,3,4-тринор-5-оксо-РОР сложного метилового эфира
Раствор 2 моль/л н-бутиллити  (2,2 мл, 4,4 ммоль) в гексане добавл ют по капл м к раствору, содержащему 300 мг (2,67 ммоль) 2-фу- ранкарбоновой кислоты в 25 мл тетра- гидрофурана, при --78 с, и смесь перемешивают при этой же температуре в течение 40 мин. После этого пскапл м добавл ют раствор, содержащий 303 мг (0,68 ммоль) 3-OKCO-7J3- -(3 -те тр агидр опиранилок си-1 -ок тен -1 -ил)-8о -тетрагидропиранш10кси-2- -оксабицикло 4,3,0 нонана в 14 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин, после чего температуру постепенно повышают до. О С и реакцию останавливают путем добавлени  20 мл воды. После добавлени  40 мл эфира органическую фазу промывают 20 мл 0,1 н. раствора гидроокиси натри , а затем 20 мл воды. Смешанную водную фазу подкисл ют до рН 3-4 путем добавлени  20 мл ра.створа бисульфата натри , дважды промывают порци ми по 40 МП эфира и смешивают органические фазы. После промывки 10 мл цоцы и 10 мл насьщенного раствора хлористого натри  к органическому раствору при 0°С добавл ют 10мл эфирного раствора диазометана, смес перемешивают в течение 5 мин, а затем высушивают над безводным сульфа том магни . После очистки с помощью хроматографии на короткой колонке (25 г кизельгел  G и смесь гексан - этилацетат 2:1 в качестве элюанта) получают 69 мг целевого продукта в виде бесцветного масла, R 0,40 (смесь гексан - этилацетат 1:1), - УФ-спектр (С,Н50Н),кс 256 нм, loge 4,200.
Пример 5. Получение 2,5- -интерфуранил ен-2,3,4-тринор-5, 9ot- -эпокси-9-дезокси-5,6-дидегидро- -PGF (i, сложного метилового эфира.
Раствор , содержащий 94 мг (0,20 ммоль) Л, 15-диацетил- 2 ,5 - -интерфуранилен-2,3,4-тринор-5, 9о6- -эпокси-9-дезокси-5,6-дидегидро- -PGF сложного метилового эфира и 1 мл (1 ммоль) 1 моль/л метаноль- ного раствора метилата натри  в 3 мл метанола, перемешивают при комнатной температуре в течение 3ч. После добавлени  50 мл эфира смесь промьшают 8 мл холодной воды, дважд порци ми по.8 мл насыщенного раствора хлористого натри  и высушивают над безводным сульфатом магни . После очистки ,с помощью хроматографии на короткой колонке (10 г кизельге- л  G и смесь гексан - ацетон 2:1 в качестве элюанта) вьиел ют 63 г целевого продукта, которьй полностью
5
0
0
0
идентичен веществу, описанному в примере 2.
Пример 6. Получение 2 , -интерфуранилен-2,3,4-тринор-5, SDL- -эпокси-9-дезокси-6-фенилселенил- -16,17,18,19,20-пентанор-15-циклопен- тил-PGF сложного метилового эфира. 2,798 г бикарбоната натри  сусQ пендируют в растворе, содержащем 2,60 г (6,66 м1-;сль) 2, -интepфy- paншIeн-2,3,4-тpинop-PGFg сложного метилового эфира в 100 мл дихлорме- тана, после чего в этот раствор по капл м в течение 30 мин при -78 С добавл ют 1,912 г (9,99 ммоль) фенил селе нилхлорид а, растворенного в 30 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавл ют 5 мл триэтиламина и раствору дают нагретьс  до комнатной темпера- . туры. После добавлени  500 мл эфира раствор последовательно промьшают 70 мл воды и 70 мл насыщенного раст5 вора хлористого натри . После очистки с помощью хроматографии на короткой колонке (250 г кизельгел  G и постепенное элюирование от смеси гексан - ацетон 2:1 до смеси гексан - ацетон 1:1) получают 1,150 г целевого продукта в виде белых кристаллов , т.пл. 153-154 С, R 0,33 (этилацетат); УФ-спектр (CjHsOH): Л,, 260 Пример
-интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,9 - -эпокси-9-дезокси-5,6-дидeгидpo- -16J17,18,19, 20-пентанор-15-цикло- пeнтил-PGF p сложного метилового эфира.
3 мл насыщенного раствора бикарбоната натри  и 647 мг (3,02 ммоль) мётаперйодата натри  добавл ют к раствору, содержащему 1,1 г (2,02 ммоль) 2,5 -интерфуранилен-2 ,3,41-тринор-5, 9в -эпокси-9-дезокси- -6-фенилселенил-16,17,18,19,20-пен- тaнop-15-циклoпeнтил-PGF сложного метилового эфира (полученного аналогично описанному в примере 6) в
0 50 мл метанола, охлажденного до О с. После перемешивани  при О С в течение 30 мин и при 25°С в течение 3 ч, реакционную смесь отфильтровьшают отсасыванием, осадок дважды промы-
вают порци ми по 5 мл метанола, и- фильтрат выпаривают почти полностью под пониженным давлением. Остаток разбавл ют 200 мл этилацетата, экстнм , log 6 4,205.
7. Получение 2 ,5 ей:рагируют 20 мл воды, а затем 20 мл насыщенного раствора хлористого натри  и высушивают над безводным сульфатом магни  в присутствии триэтил- .мина. После очистки с помощью хро- Йатографии на короткой колонке (100 г Лизельгел  G и смесь гексан - ацетон 2:1, содержаща  1% триэтиламина, в 1сачестве элюанта) получают 298 мг целерого продукта в виде желтоватого кристаллического вещества, т.гш. l31-134°Ci RI 0,27 (гексан - ацетон 3:2),
Пример 8. Получен:ие 2,5- -интерфуранш1ен-2,3,4-тринор--5, 9oi- эпокси-9-дезокси-5,6-ди;дегидро-16, 7,18.19.20-пентанор--13-щклопентил- PGF.
Раствор, содержащий 250 мл .0,64 ммоль) 2 ,5 -интерфуранилен-- -2,3,4-тринор-5, 9о6-эпокси-9 дезокси- -5,6-дидегидро-16, 17,. 18, 19,20-пен- танор-15-циклопентил-РСР;(о сложного ьютилового эфира и 5 мл (5 ммоль)
Iмоль/л водного раствора гидрата сжиси натри  в 15 мл метанола, вы- лерживают при комнатной температуре
IIтечение 3 ч, а затем выпаривают приблизительно до цоловины его объ- :ма, затем смесь очищают о:хлаж енны- NH растворител ми следуювщм образом Ele разбавл ют 25 мл воды ji 25 мл эфира и водную фазу подкисл ют до рН -4 путем добавлени  1 мсшь/г раст- нора бисульфата натри . Осажденньш рельй материал раствор ют в 50 мл З Тилацетата и раздеп шт две фазы . Иодную.фазу снова промывают 20 мл зтилацетата, этилацетатные фазы сме- пшвают, дважды промывают порци ми по 10 мл насыщенного раствора хлористого атри  и высушивают над безводным Сульфатом магни . После выпаривани  г(олучают 199 мг целевого продукта в Ниде белых кристаллов, т.ап, 157- R 0,28 (смесь бензол - ди- Оксан - уксусна  кислота 20:10;1),
Пример 9, Получение кальциевой соли 2,5 -интepфypaнилeн-2,3,4 - Tpинop-5,9o.-эпoкcи-9 дeзoкcи-5,6- - дидeгидpo- 16, 17,18,19,20-пентанор- - 15-циклопентил-РСР ,..
Раствор, содержащий 176 мл (0,45 ммоль) 2,5 -интерфуранилен- - 2,3,4-тринор-5 5 9о(,-эпокси 9-дезокси-- -5, 6-дидегидро-16,17,19,18,, 20-цен- танор-15-циклопентил-РСЕ сложного метилового эфира и 5 мл 1 н. раство10
1470189 8
ра гидроокиси натри  в 10 мл метанола , перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин, затем метанол удал ют под пониженным давлением . После добавлени  10 мл воды к остатку и промывки с помощью 25 мл эфира водную фазу подкисл ют до рН 4 путем добавлени  примерно 5 мл 1 моль/л раствора бисульфата натри  и экстрагируют холодную смесь 3 раза порци ми по 3 мл этилацетата. Сме- шанньй этилацетатньй раствор промывают с помощью 10 мл насьнценного ра15 створа хлористого натри . После выпаривани  остаток раствор ют в 10 мл тетрагидрофурана и после добавлени  3 МП воды добавл ют 30 мг (0,53 ммоль) окиси кальци . Полученный мутный ра20 створ перемешивают в течение ночи, затем фильтруют, фильтрат выпаривают досуха и после добавлени  бензола его снова вьшаривают досуха. Остаток после вьтаривани  перемешивают с
25 20 мл этанола, в течение 20 мин и . фильтруют. После вьшаривани  фильтрата получают целевой продукт как чистое вещество в виде белых крис- талрв, т.пл. 150-155 С (с разложен.),
30 R О,28(смесь бензол - диоксан - уксусна  кислота 20:10:1).
Содержание кальци  в веществе можно определить путем кондуктомет- рического титровани  с помощью кис2 лоты. В этом случае содержание каль- Щ1Я в образце 15 мг составл ет 0,785 мг.
Пример 10. Получение 2,5 т -интерфуранил ен-2,3,4-тринор 5,9oi.- ,-эпокси-9-дезокси-6-фенилселенил- -13,14-дидегидро-20 метш1 РСР(еб ,сложного метилового эфира.
После добавлени  194 мг , (2,31 ммоль) бикарбоната натри  к раствору, содержащему 780 мг (1,93 ммоль) 2,5 -интepфypaншIeн -2 , 3 5 4-тринор-13,14-дидегидро-20- -метил-РСР,2вб сложного метилового эфира в 15 мл дихлорметана, раствор охлаждают до , при перемешивании в течение 10 мин добавл ют 443 мг (2,31 ммоль) фенилселенил- хлорида, растворенного в 5 мл ди- хлорметана, и смесь перемешивают при -78°С еще в течение 1ч. После разбавлени  50 мл этилацетата смесь последовательно промывают 10 Мл на- сьпценного раствора бикарбоната натри , 20 мл воды, 20 мл насыщенного
40
45
50
11. Получение 2 ,5раствора хлористого натри  и высушивают над безводным сульфатом магни  . После очистки с помощью хроматографии на короткой колонке (70 кизельгел  G и смесь этилацетат - гексан 2:1 в качестве элюанта) получают 200 мг целевого продукта в виде бесцветного масла, R 0,31 (зтилацетат - гексан 2:1), Уф- спектр (,оиУ: 259 им, log 4,220. Пример
-интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,9с(,- -эпокси 9-дезокси-5,6,13,14-тетра- г идро-20-метил-РСР, сложного метилового эфира.
143 мг (0,67 ммоль) метаперйода натри  добавл ют к раствору, содержащему 250 мг (0,45 ммоль) 1,5-интерфуранил ен-2,3,4-тринор-5, 9oi.- -эпокси-9-дезокси-6-фенилселенил- -13,14-дидегидро-20-метил-РСР,
I Ot
сложного метилового эфира (полученного аналогично описанному примеру .10) и 0,5 мл насыщенного раствора бикарбоната натри  в 3 мп метанола, при 0°С. Смесь перемепи- вают при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение ночи. После фильтровани  осадок промывают 5 мл этилацетата. Фильтрат разбавл ют 10 мл воды и дважды экстрагируют порци ми по . 20. МП этилацетата. Смешанный органический раствор дважды промьшают порци ми по 5 мл насьщенного раствора хлористого натри , затем высушивают над безводным сульфатом магни  в присутствии триэтиламина.После очистки с помощью хроматографии на короткой колонке (30 г кизельгел  G и смесь дихлорметан - ацетон 4:1, содержаща  1% триэтиламина, в качестве элюанта) получают 24 мг целевого продукта в виде бесцветног масла, которое кристаллизуетс  при сто нии,.R, 0,41(дихлорметан - ацетон 4:1), т.пл. 99-100 с.
Пример 12. Получение -интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,9(i- -эпокси-9-дезокси-5,6,13,14-тетра- дегидро-20-метил-РСГ, р.
Раствор, содержащий 24 мг (0,06 ммол) 2,5 -интерфуранш1ен- -2,3,4-тринор-5,91х;-эпокси-9-дез окси- -5,6,13,14-тетрадегидро-20-метил- -PGF сложного метилового эфира (полученного аналогично описанному в
2,51470189
10
10
15
20
примере 11) и 0,3 мл (0,3 ммоль) 1 н. водного раствора гидрата окиси натри  в 3 мл метанола, перемешивают при комнатной температуре в течение ночи; Затем метанол выпаривают под пониженным давлением и остаток разбавл ют 2 мл воды. Последующие операции осуществл ют при лед ном охлаждении, использу  растворители с температурой 5-10 с.Смесь подкисл ют до рН 3-4 путем добавлени  1 моль/л раствора бисульфата натри , а затем осажденное вещество дважды экстрагируют порци ми по 10 мл этилацетата. После смешивани  этил- ацетатных фаз и двойной промьшки порци ми по 3 мл насьщенного раствора хлористого натри  органический раствор высушивают над безводным сульфатом магни . После вьшаривани  растворител  получают 19 мп целевого продукта в виде бесцветного масла, R о,46(бензол - диоксан - уксус- 25 на  кислота 20:10:1).
Стабильность соединений общей формулы I, полученных с использованием описанного способа, сравнивали со стабильностью натриевой соли PGI. Это соединение  вл етс  до- всшьно нестабильным с временем полураспада 3-4 мес ца при рН 7,4. Свободную кислоту (PGI) не могут получить из-за ее еще большей нестабильности . Стабильность соединений общей формулы I  вл етс  существенно более высокой. Одно из них, в частности 2,5 -интepфypaнилeн- -2,3,4-тpинop-5,9D эпoкcи-9-дeзoкcи- o 5,6-дидeгидpo-PGF,, можно накопить в виде свободной кислоты при рН 7,4 без значительного разложени  в течение 12 ч. Это соединение можно хранить при -20 С при разложении менее 10% вещества в течение по меньшей мере мес ца. Врем  полураспада 2,5 -интерфуранилен-2,3,4-тринор- 5,9о -эпокси-9-дезокси-5,6-дидегид- ро-16,17,18,19,20-пентанор-15-цикло30
5
5
0
5
пентил-PGF составл ет примерно 3 ч при рН 3.
Соединени  по изобретению относ тс  к группе низкотоксичных.
Одним из фармакологически наиболее активных соединений по изобретению  вл етс  2,5 -интерфуранилен- -2,3,4-тринор-5,9(х1-эпокси-9-дезокси- -5,6-дидeгидpo-PGF |, действие кото
роГо характеризуетс  следуюисими по14азател ми:
1) подавление агрегации, вызванной 2 мкмоль аденозиндифосфата (АДФ) в ifmasMe, богатой тромбоцитами: EDtQ 20 иг/мл (человеческа  плазма, богата  тромбоцитами), ED 350 иг/мл (кроличь  плазма, богата  тромбоци- ) . Другие соединени  по изобретению подавл ют агрегацию, вызван- му:о АДф, в человеческой плазме, бо- гагой тромбоцитами, со соедующими величинами ЕБ, : 2 , З -интерфура- нипен-2,3,4-тринор 5, 9о{.-эпокси-9- -дезокси-55б-дидегидро 16,17,18,19, 20г-пентанор-15-циклопентил;-РСР |. 35| нг/мп; 2,5 -интерфуранилен-2,3, 4-|тринор-5,9оС-эпокси-9 дезокси 5,6, 13|, 14 тетрадегидро 20 метил-РСР ( 4Q нг/мл,
i 2) гипотензивное, действие,, выз- в4нное в анестезированной кошке, пз|тем внутривенного введени : 114 мкг/кг живого веса.
I Как подавление агрегагщи тром- бс|цитов5 так и гипотензивные свойства про вл ютс  при концентраи 1Иэ П1|евьшающей на пор док величину кон- ц нтрации, при которой про вл ютс  соответствующие эффекты PGIj. ф ормула изобретени 
: Способ получени  производных ийтер.фураниленщ)остациклинов общей
фЬрмулы
А
но
147018912
где R - н-пентил или циклопентил, А - транс-винилен или -С Сrpyniia ,
В - химическа  св зь или метилен ,
отличающийс  тем, что соединение общей формулы
О
-v
I I
он
С00И
U- R
соон
15
где R, А и В имеют указанные зна- 2Q чени ,
ввод т во взаимодействие с фенил- селенилхдоридом и полученное соединение- общей формулы
25
30
НО
ги
соон
9 S-Se-Ph
ц
,он
35
где R, А и В имеют указанные значени  jj
Ph - фенил, обрзбатьтают мета- перйодатом натри  в качестве окислител о
соон
НО
ги
соон
9 S-Se-Ph
ц
,он
где R, А и В имеют указанные значени  jj
Ph - фенил, обрзбатьтают мета- перйодатом натри  в качестве окислител о

Claims (1)

  1. Формула изобретени Способ получения производных ин терфура ниленпр ос тациклин ов общей формулы где R4 - н-пентил или циклопентил,
    А - транс-винилен или -С=Сгруппа,
    В - химическая связь или метйлен, отличающийся тем, что соединение общей формулы “Д‘
    20· ио соон в-^ где R() А и В имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с феницселенилхлоридом и полученное соединение- общей формулы
    НО соон Se-Ph <он
    Ri 35 где R4, А й В имеют указанные значения;
    Ph - фенил, обрабатывают метаперйодатом натрия в качестве окислителя.
SU864015072A 1985-01-17 1986-01-17 Способ получени производных интерфураниленпростациклинов SU1470189A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU85195A HU192909B (en) 1985-01-17 1985-01-17 Process for producing interfuranylene-prostacycline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1470189A3 true SU1470189A3 (ru) 1989-03-30

Family

ID=10948415

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864015072A SU1470189A3 (ru) 1985-01-17 1986-01-17 Способ получени производных интерфураниленпростациклинов
SU864027504A SU1467056A1 (ru) 1985-01-17 1986-05-26 Производные интерфураниленпростациклина, обладающие гипотензивными свойствами и способностью подавл ть агрегацию тромбоцитов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027504A SU1467056A1 (ru) 1985-01-17 1986-05-26 Производные интерфураниленпростациклина, обладающие гипотензивными свойствами и способностью подавл ть агрегацию тромбоцитов

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4740523A (ru)
EP (1) EP0193260A3 (ru)
JP (1) JPS61218588A (ru)
AU (1) AU589591B2 (ru)
CS (1) CS262662B2 (ru)
DD (1) DD244343A5 (ru)
HU (1) HU192909B (ru)
IL (1) IL77614A (ru)
PL (3) PL147352B1 (ru)
SU (2) SU1470189A3 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1059092T3 (da) * 1999-06-08 2006-03-27 Gentium Spa Anvendelse af komplekser af kationiske liposomer og polydeoxyribonukleotider som medikamenter
US9890146B2 (en) 2014-02-27 2018-02-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having selective EP2 agonist activity
EP3327018B1 (en) 2015-07-23 2020-11-25 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(octahydrocyclopenta[b]pyran-2-yl)1,3-thiazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as ep2 agonists with intraocular pressure lowering activity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4312810A (en) * 1978-11-22 1982-01-26 The Upjohn Company 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy-9-deoxy-PGF1 compounds
US4337203A (en) * 1979-07-31 1982-06-29 The Upjohn Company 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy PGF1 amides

Also Published As

Publication number Publication date
CS262662B2 (en) 1989-03-14
IL77614A (en) 1991-01-31
PL147313B1 (en) 1989-05-31
HU192909B (en) 1987-07-28
HUT38928A (en) 1986-07-28
JPS61218588A (ja) 1986-09-29
AU5251486A (en) 1986-07-24
PL147352B1 (en) 1989-05-31
AU589591B2 (en) 1989-10-19
CS34386A2 (en) 1988-08-16
EP0193260A2 (en) 1986-09-03
US4740523A (en) 1988-04-26
PL147351B1 (en) 1989-05-31
EP0193260A3 (en) 1987-05-13
IL77614A0 (en) 1986-08-31
PL264567A1 (en) 1988-01-21
DD244343A5 (de) 1987-04-01
PL257532A1 (en) 1987-07-27
PL264566A1 (en) 1988-01-21
SU1467056A1 (ru) 1989-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU860697A1 (ru) Способ получени производных дегидроциклических иминокислот
JPS6059226B2 (ja) プロリン誘導体および関連化合物
FR2461711A1 (fr) Composes du 1h-pyrrolo-(2,1-c) (1,4) benzodiazepine-2-acrylamide, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0022219A1 (en) 5-Oxo- and 5-Thioxoproline derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them
JPS5931510B2 (ja) ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体
Eggerding et al. Synthesis of the monothiosquarate and 1, 2-dithiosquarate ions and their derivatives
US3671570A (en) Derivatives of 9-oxo-15-hydroxyprostanoic acid, homologs thereof and their preparation
US4296033A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl proline
FR2569183A1 (fr) Derives d&#39;indane et leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
SU1470189A3 (ru) Способ получени производных интерфураниленпростациклинов
Paul et al. Cysteine derivatives with reactive groups as potential antitumor agents
US5082836A (en) Compositions and methods of use of cyclic sulfur-containing compounds
CH628014A5 (en) Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties
Back Reaction of a selenosulfonate with diazomethane. Unexpected photochemical formation of a. beta.-selenosulfone
US4665214A (en) 15(R+S)-fluoro-11,15-dideoxyprostaglandin E1 derivatives
PL148468B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4.2.0/octane
US4246259A (en) Higher alkyl diaryl sulfonium salts
US4287355A (en) Carboxyl-(phenyl or tolyl)-sulfonium salts
SU1225482A3 (ru) Способ получени производных цис-бицикло @ 3,3,0 @ октана
US4588713A (en) Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same
EP0117861B1 (fr) Procédé d&#39;obtention de la vincristine
CA1193263A (en) 4-methylene-1-mercaptoacyl proline and pipecolic acid
US4425358A (en) 13-Thia-prostacycline derivatives
EP0080718B1 (de) Inter-m-Phenylen-PGI2-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0497065B1 (fr) Procédé industriel de préparation de dérivés phosphoniques de vinblastine