CS262662B2 - Process for preparing new racemic and optical active derivatives of interfuranylenprostacycline - Google Patents
Process for preparing new racemic and optical active derivatives of interfuranylenprostacycline Download PDFInfo
- Publication number
- CS262662B2 CS262662B2 CS86343A CS34386A CS262662B2 CS 262662 B2 CS262662 B2 CS 262662B2 CS 86343 A CS86343 A CS 86343A CS 34386 A CS34386 A CS 34386A CS 262662 B2 CS262662 B2 CS 262662B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- hydrogen
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 15
- -1 monosubstituted benzoyl Chemical group 0.000 abstract description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 abstract 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002959 anti-hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 3
- 101710129448 Glucose-6-phosphate isomerase 2 Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical class CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000021559 Dicerandra Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N dihydrosinapic acid methyl ester Natural products COC(=O)CCC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical group CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229940001440 flolan Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003962 selenoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových racemlckých a opticky aktivních derivátů tnterfuranylprostacyklinu, majících terapeuticky výhodnou biologickou účinnost, obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo protonovanou formu anorganického kationtu,
R2 znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tetrahydropyranylovou skupinu, ! R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 'atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku,
A znamená skupinu trans,—CH=CH— nebo— CsC— a ' В znamená chemickou vazbu nebo skupinu —CH2—, jakož i farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny jakožto účinnou složku.
Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce III
ve kterém iR1, R2, R3, А а В mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
F—Y .
ve kterém
Y znamená skupinu R6—Se—, kde R6 znamená fenylový zbytek popřípadě substituovaný halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a
F znamená halolgen nebo acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, načež se na vzniklou sloučeninu obecného vzorce lib
.R1, R2, R3, А, В a Y mají výše uvedený význam, působí oxidačním činidlem, a popřípadě se odstraní ochranné skupiny hydroxylové a/nebo karboxylové skupiny a/nebo se vzniklá sloučenina popřípadě přemění ve svou sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno považovat za analogy prostacyklinu (PGI2), fyziologicky velmi důležité přírodní látky, které jsou stálé a vykazují selektivní farmakologický účinek.
' Prostacyklln (PGI2) jakožto metabolit kyseliny arachové, který je velmi rozšířen v organismu savců, byl objeven v roce 1976. Tato látka má řadu terapeuticky cenných účinků: například inhibuje shlukování krev'ních destiček, snižuje krevní tlak, rozšiřuje dýchací cesty a zmenšuje vylučování žaludečních šťáv. Kromě toho má prostacyklln cyto-protektivní účinek v různých orgánech, například v žaludku, játrech, srdci a ledvinách. To znamená, že je možno působením prostacyklinu předejít destruktivním následkům různých škodlivých vlivů na orgány nebo tyto následky odstranit.
Až dosud byl uveřejněn velký počet pojednání o výše zmíněných výhodných farmakologických účincích prostacyklinu [viz například Flohé a spol.: Arzneimittelforschung 33, str. 1 240 (1983), S. Moncada a Г. R. Vane: J. Med. Chem. 23, str. 591 (1980), W. Bartman a spol.: Angewanďte Chemie, Int. Ed. Engl. 21, str. 751 (1982), R. F. Newton a spol.: Synthesis 1984, str. 449]
Nyní se výhodných farmakologlckých účinků prostacyklinu využívá již při klinické léčbě. Sodná sůl byla uvedena na trh firmou Wellcome pod označením Flolan a firmou Upjohn v roce 1983 pod označením Cvcloprostin [Drugs of Today, 19, str. 605 (1983)], přičemž oblastmi indikace jsou kardiopulmonální obtoky, perfúze v průběhu jaterní nedostatečnosti a haemolýza.
Avšak při používání prostacyklinu dochází к vážným problémům způsobeným mimořádnou nestálostí této látky (A. J. Kresge a spol.: J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1979, str.
129). Nejcitlivější částí molekuly prostacyk262662
S linu je ethanoletherová funkční skupina. Hlavní zásady chemické a biologické stabilizace prostacykllnové molekuly jsou uvedeny ve výše citovaných článcích.
Interfuranylenové analogy prostacyklinu obecného vzorce I, jejichž způsob výrolby je předmětem tohoto vynálezu, jsou mnohem stálejšími sloučeninami než přírodní prostacyklin. Sloučeniny podle vynálezu jsou stabilizovány způsobem až dosud nepopsaným v literatuře. Příčinou jejich stability je jejich nová chemická struktura. Hoření kruh sloučenin podle vynálezu obsahuje šest členů místo pěti, čímž se liší od struktury přírodního prostacyklinu. Tento kruh, který je stabilizován aromatickým kruhem vestavěným do horního řetězce, se vyznačuje neobvyklou endocyklickou enoletherovou strukturou. Tento aromatický kruh vykonává svůj účinek delokalizací elektronové soustavy.
Překvapivě vykazují sloučeniny obecného vzorce I, stabilizované tímto novým způsobem, spektrum účinnosti charakteristické pro přírodní prostacyklin (PGI2] kromě podstatně vyšší stálosti a selektivního způsobu působení.
' Výhodné provedení způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obeciného vzorce III nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce F—Y, kde F a Y mají výše uvedený význam, v rozpouštědle při teplotě v rozmezí —80 až +50 qC, výhodně při teplotě —78 °C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce lib. Výhodně se tato reakce provádí za použití rozpouštědla, jako jsou halogenované uhlovodíky, například díchlormethan, chloroform apod., nebo aromatická rozpouštědla, jako je benzen, toluen apod., nebo alkoholy, jako je methanol, ethanol apod. Reakce se provádí popřípadě •v přítomnosti anorganické zásady, s výhodou uhličitanu alkalického kovu, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný apod., nebo popřípadě v přítomnosti hydro'genuhllčltanu alkalického kovu, jako je například hydrogenuhltčitan sodný. Při velmi 'výhodném provedení se nechá reagovat sloučenina· obecného vzorce III s fenylselenylchlorldem obecného vzorce F—Y, kde F znamená skupinu C6H5—Se— a Y znamená Chlor, v dlchlormethanu při teplotě v rozmezí ,—60 až —80 °C bez použití zásady.
' Po skončení reakce se vzniklá sloučenina óbecného vzorce III přemění v požadovaný iprodukt obecného vzorce I známým sledem oxidační a elimlnační reakce [D. L. J. Clive: Ťetrahedron, 34, str. 1949 (1978); H. J. Reich: Accts. Chem. Res., 12, str. 22 (1979)]. 'Při tomto sledu reakcí se Jako oxidačních Činidel s výhodou používá anorganických peroxidů, jako jsou kyselina metajodlstá a metajodistan sodný, nebo organických peroxidů, jako je kyselina peroxyoctová, kyselina metachlorperbenzoová nebo terc.butylhydroperoxid. Jako rozpouštědel se používá β
anorganických kapalin, jako je voda, nebo organických rozpouštědel, výhodně halogenovaných uhlovodíků, jako jsou dichormethan a chloroform, nebo alkoholů, jako je methanol a ethanol, nebo rozpouštědel etherového typu, například ethyletheru apod., nebo směsí výše uvedených rozpouštědel. Uvedená oxidační-eliminační reakce se provádí při teplotě v rozmezí —40 až +50 °C, s výhodou v rozmezí 0 až .25 °C, popřípadě v přítomnosti anorganické zásady, jako je výhodně uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný, nebo popřípadě v přítomnosti hydrogenuhlíčitanu alkalického kovu, například hydrogenuhlíčitanu sodného.
Oxidační reakcí zřejmě vzniká za výše popsaných podmínek příslušný selenoxidový derivát. Avšak tuto látku nelze v reakčním prostředí zjistit, poněvadž se za daných reakčních podmínek ihned mění ve sloučeninu obecného vzorce I. Toto pozorování je v souladu s údaji v literatuře.·
Oxidační-eliminační reakce se velmi výhodně provádí za použití metajodistanu sodného v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného ve směsi vody s methanolem při teplotě 0 až 25 °C.
Analojgy PGF2« obecného vzorce III, použité jako výchozí látky při postupu podle vynálezu, je možno připravit způsoby popsanými v literatuře (viz například Μ. P. L. Caton: Tetrahedron, 35, 2 705 8 1979 a tamtéž uvedené odkazy).
Ochranné skupiny R1 a R2 se mohou popřípadě odštěpit od vyrobených sloučenin obecného vzorce I použitím postupů známých z literatury. Popřípadě je též možno připravit soli sloučenin obecného vzorce I.
Stálost sloučenin obecného vzorce I, vyrobených způsobem podle vynálezu, byla porovnána se stálostí sodné soli prostacyklinu PGI2. Tato posledně jmenovaná sloučenina je dosti nestálá s poločasem 3 až 4 minuty při pH 7,4. Volnou kyselinu (prosta, cyklin-2 PGI2) nelze dokonce ani připravit 'vzhledem к její ještě větší nestálosti [R. A. Johnson a spol.: J. Am. Chem. Soc., 100, str. 7 690 (1978)]. Stálost sloučenin obecného vzorce I, vyrobených způsobem podle vynálezu, je výrazně větší. Jednu z nich, totiž '2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGFi«, je možno uchovávat v podobě volné kyseliny při pH 7,4 bez jakéhokoliv patrného rozkladu po dobu 12 hodin. Tuto sloučeninu Je možno skladovat při teplotě —20 QG s rozkladem· menším než 10 % po dobu alespoň jednoho měsíce. Poločas 2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-l'5-cyklopentyl-PGFia je přibližně 3 hodiny při pH 3.
Jedním z farmakologlcky nejúčlnnějších představitelů sloučenin podle vynálezu je
2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trlno-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGFi„, jehož účinnost je charakterizována těmito údaji:
ϊ)
Inhibice shlukování krevních destiček, -vyvolaného 2 дто1у adenosindifosfátu v plasmatu obohaceném krevními destičkami:
ID50 = 20 ng. ml1 (lidské plasma); ID50 = 350 ng . ml1 (králičí plasma).
Další sloučeniny podle vynálezu inhibují shlukování krevních destiček, vyvolané adenosindifosfátem v lidské plasmě obohacené krevními destičkami, s těmito hodnotami ID5o:
2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-idesoxy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentyl-PGFia : 35 ng.
. ml1;
2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-,5,9a,-epoxy-9-desoxy-5,6,13,14-tetradehydro-20-methyl-PGFlu : 40 ng . ml1.
2)
Hyipotenzivní účinek vyvolaný u anestetizované kočky intravenózní aplikací kaolinu: ED50 = 14 ^g. kg1 tělesné hmotnosti.
Jak inhibiční účinek na shlukování krevních destiček, tak i hypotenzivní vlastnosti se projevují při koncentraci o jeden řád vyšší než příslušné účinky referenčního PGI2 (prostacyklinu-2).
Kromě toho vykazují sloučeniny podle vynálezu široké spektrum cytoprotektivní účinnosti, jak na myokardu, tak na gastrointestinálním traktu, jakož i při jaterních onemocněních. Sloučeniny podle vynálezu mají ještě jiné farmakodynamické účinky, totiž relaxační účinek na průdušnice morčete a inhibiční účinek na nádorové metastáze vyvolané u krys.
Vzhledem к výše popsaným farmakologickým účinkům je možno sloučenin ipodle vynálezu účinně použít buď samotných, nebo v kombinaci s heparinem pro inhibování srážení krevních destiček bez jakýchkoliv ztrát při mimotělním oběhu (jako například při haemodialýze, mimotělní oběh srdce— plíce apod.).
Sloučenin podle vynálezu je též možno použít pro prevenci nebo léčení periferních vaskulárních onemocnění (etherosclerosis obliterans, Burgerova nemoc, diabetická angiopathie, R-aynaudova nemoc).
Rozměry oblastí postižených infarktem myokardu jakož i úmrtnost se užíváním sloučenin podle vynálezu sníží. Počet a intenzita (vážnost) záchvatů anginy ipectoris se sníží u několika typů onemocnění angínou pectoris. Na základě jejich bronchodilatačního účinku lze sloučenin podle vynálezu výhodně použít pro snížení počtu (četnosti) astmatických záchvatů. Dále je možno těchto sloučenin výhodně použít pro léčení vředových onemocnění vzhledem к jejich gastrointestinálnímu cy-toprotektivnímu účinku. 'Nadto je možno použitím sloučenin podlé vynálezu zabránit šíření nádorů (po chirurgických operacích).
Výhodou při léčení sloučeninami podle vynálezu je, že mohou být podávány gastrointestinální cestou, například orálně, kromě intravenózní, subkutánní a intramuskulární aplikace. Výhodná dávka sloučenin podle vynálezu činí od 1 ng. kg1 tělesné hmotnosti do 10 ng.kg1 tělesné hmotnosti. Vhodná dávka závisí na typu a vážnosti onemocnění, rychlosti, jakou se léčivo dostane do místa působení, jakož, i na individuální citlivosti pacienta nebo orgánu vyžadujícího léčení a na reakci pacienta. Příslušné (vhodné) dávky a nejvhodnější způsob aplikace odborník snadno zjistí.
Pro přípravu farmaceutických prostředků je možno použít běžně používaných plniv, ředidel, aromatizačních látek, látek napomáhajících formulaci, činidel ipro úpravu pH a osmotického tlaku, a stabilizačních a absorpci napomáhajících činidel. Tyto farmaceutické prostředky mohou být tuhé (například tablety, tobolky, dražé, pilulky atd.), kapalné (například kapky, sirupy atd.) nebo polotuhé (krémy, masti, balzámy, čípky atd.).
Sloučenin podle vynálezu je ve farmaceutických prostředcích možno použít jako jediných účinných složek nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.
Příklad 1
Příprava methylesteru ,2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9ar-epoxy-9-desoxy-6-fenylselenyl-PGFia (sloučenina obecného vzorce lib, ve kterém Y = fenyl-Se—, R1 = methyl, R2 = vodík, R3 = — (СН2)4СНз, A = trans —CH=CH— а В = valenční vazba)
К suspenzi 700 mg hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml dichlormethanu, obsahující 2,7 g (6,88 mmolů) methylesteru 2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-PGF2a (sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R1 ~ = methyl, R2 = vodík, A = trans —CH^ =CH—, R3 = n-CsHn— а В = valenční vazba), se při teplotě —78 qC přikape během 10 minut roztok 1,63 g (8,26 mmolů) fenylselenylchloridu ve 30 ml dichlormethanu. Reakce probíhá po dobu 90 minut.. Pak se к reakční směsi přidá 500 ml etheru a vzniklý žlutě zbarvený roztok se postupně promyje 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem horečnatým. Surový produkt se chromatografuje na krátké koloně (100 g silikagelu G s postupným promýváním směsí hexanu s acetonem 2 : 1 až po směs hexanu s acetonem 1:1), čímž se získá 1 450 mg žlutavě-bílých krystalů v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 86 až 88 °C. Rf =·= 0,45 (ethylacetát), ÚV (C2H5OH): A,nax = 260 nm, loge = 4,210.
Příklad 2
Příprava· methylesteru 2‘,5‘-mterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGFiu [sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 -- methyl, R2 — vodík, R3 = (CH2HCH3, A trans — CH=CH— .a В ~ valenční vazba]
К roztoku obsahujícímu 1 400 mg (2,56 mmolu) 2‘,5‘-interfurahylen-2,3,4-trinor- ‘ -5,9a-epoxy-9-desoxy-6-fenylselenyl-PGFia-methylesteru [sloučenina obecného vzorce lib, ve kterém R1 = methyl, R2 = vodík, R3 _ 1(СН2]4СНз, A trans —CH=CH—, В — valenční vazba а X — C6H5 -Se— ] v l50 ml methanolu se přidá 1 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak při teplotě 0 °C se po částech přidá 820 mg (3,84 mmolu) metajodistanu sodného. Směs se míchá při teplotě 0 °C jednu hodinu, pak při teplotě místnosti 4 hodiny. Vyloučená sraženina se odsaje a dvakrát promyje vždy 10 ml ethylgcetátu. К filtrátu se přidá 400 mililitrů ethylacetátu a směs se postupně extrahuje 50 ml vody a 50 ml roztoku nasyceného chloridem sodným, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým v přítomnosti triethylaminu. Po odstranění rozpouštědla se vzniklá látka přečistí chromatograficky na krátké koloně (200 g silikagelu G s postupnou elucí směsí hexanu s acetonem 2 : 1 až po směs hexanu s acetonem 1:1), Čímž se získá 425 mg žlutavě bílých krystalů v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 114 až 117 °C. R( — 0,62 (směs hexanu s acetonem 1 : 1); UV (C2H5OH) AH)ilx = 326 nm, log ε — 3,93 a 301 nm, log ε = 4,14.
Příklad 3
Příprava 2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9#-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGFi(< [sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 — vodík, R2 vodík, R3 —(СНг)4СНз, Ά — trans —CH-CH— а В = valenční vazba]
К roztoku obsahujícímu 400 mg (1,02 mmolu) methylesteru 2<,5<-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9tf-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGFi(X [sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 =-·- methyl, R2 = vodík, R3 = == — (СН2)4СНз, A === trans —СН-СН,— a В = valenční vazba] v 10 ml methanolu se přidá 5 ml (5 mmolů) vodného 1M roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se methanol bez zahřívání odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje rozpouštědly ochlazenými na teplotu 5 *С. Nejprve se přidá 25 ml etheru a 30 ml vody a etherová fáze se oddělí. Vodná fáze se několikrát promyje 20 mililitry etheru, pak se okyselí na pH 3 až 4 přibližně 8 ml vodného roztoku hydrogensíranu sodného. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 25 ml etheru, organické fáze se spojí a dvakrát promyjí vždy 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem horečnatým. Tím se po odpaření získá 292 mg čistého v záhlaví uvedeného produktu v pcdo-bě žlutavě bílých krystalů o teplotě tání 108 až 1'10- °C. Rí = 0,30 (směs benzenu s dioxanem a kyselinou octovou 20 : 10 : 1); UV (C2H5OH): Ainax = 295 nm, log ε = 4,16 a Amax = 235 nm, log ε = 3,93.
Příklad 4
Příprava methylesteru 2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9af-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGFia [sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rl = methyl, R2 = vodík, R3 = — -- (СН2)4СНз, A = trans —CH=CH— a В = valenční vazba)
Roztok obsahující 94 mg (0,20 mmolu) methylesteru ll,15-diacetyl-2ť,5‘-interfuranyIen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxyJ5,6-didehydro-PGElcY [sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 = methyl, R2 = acetyl, R3 — (СН2)4СНз, A = trans — CH—CH— а В = valenční vazba] a 1 ml (1 mmol) methanolového 1M roztoku methoxidu sodného ve 3 ml methanolu se míchají při teplotě místnosti po 3 hodiny. Po přidání 50 ml etheru se směs promyje 8 ml studené vody a dvakrát vždy 8 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Po přečištění na krátké chromatografické koloně (10 g silikagelu a jakožto· eluční činidlo směs hexanu s acetonem 2 : 1) se získají 63 mg v záhlaví uvedené sloučeniny, která je zcela shodná se sloučeninou popsanou v· příkladu 2.
Příklad 5
Příprava vápenaté soli Ž^SMnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-deso<xy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-l'5-cyklopentyl-PGFifZ (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 = Cai/2, R2 = vodík, R3 = cyklopentyl, A ~ trans —CH^CH— а В = valenční vazba)
Směs roztoku obsahujícího 176 mg (0,45 mmolu) methylesteru 2í,5ť-interfuranylen-2.3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-l’5-cyklopentyl-PGFia a 5 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného v 10 ml methanolu se míchá 90 minut při teplotě místnosti, načež se methanol oddestiluje za sníženého tlaku. Po přidání 10 ml vody ke zbytku se vzniklý roztok promyje 2'5 ml etheru, vodná fáze se okyselí na pH 4 přidáním přibližně 5 ml 1M roztoku hydrogensíranu sodného a extrahuje třikrát za studená vždy 30 ml ethylacetátu. Spoje11 né ethylacetátové roztoky se promyjí 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po odpaření se zbytek rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a po přidání 3 ml vody se přidá 30 mg (0,53 mmolu) oxidu vápenatého. Vzniklý kalný roztok se míchá přes noc, pak se zfiltruje, filtrát se odpaří do sucha a po přidání benzenu ke zbytku se znovu odpaří do sucha. Zbytek po odpaření se míchá 20 minut se 20 ml ethanolu, načež se zfiltruje. Odpařením filtrátu se získá v záhlaví uvedená sloučenina jakožto čistá látka v podobě bílých krystalů o teplotě tání 150 až 15'5 stupňů Celsia (za rozkladu). Rf ~ 0,28 (směs benzenu s dioxanem a kyselinou octovou 20 : 10 : 1).
Obsah vápníku v. uvedené sloučenině lze stanovit konduktometrickou tltrací za použití kyseliny. V tomto konkrétním případě činí obsah vápníku ve vzorku sloučeniny o hmotnosti 15 mg 0,785 mg.
Příklad 6
Příprava methylesteru 2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-fenylselenyl-1'6,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentyl-PGFira (sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R1 = methyl, R2 = vodík, R3 = cyklopentyl, A = trans CH=CH—, В = valenční vazba а X — skupina CeHs—Se—)
V roztoku obsahujícím 2,60 g (6,66 mmolu) methylesteru 2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-PGF2a (sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R1 = methyl, R2 = vodík, R3 = cyklopentyl, A = —CH=CH—, В = — valenční vazba) ve 100 ml dichlormethanu se suspenduje 2,798 g hydrogenuhličitanu sodného a ke vzniklé suspenzi se během 30 minut přikape při teplotě —78 °C roztok 1,912 g (9,99 mmolu) fenylselenylchloridu ve 30 ml dichlormethanu. Směs se míchá 30 minut, načež se přidá 5 ml triethylaminu a reakční směs se ponechá, až její teplota dosáhne teploty místnosti.
Po přidání 500 ml etheru se reakční směs postupně promyje 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Pochromatografickém přečištění na krátká koloně (250 g silikagelu G, postupná eluce směsí hexanu s acetonem v poměru zpočátku 2 :1 až po konečný poměr 1:1) se získá 1,1'50 g v záhlaví uvedené sloučeniny v· podobě bílých krystalů o teplotě tání 153 až 154 °C. R, —0,33 (ethylacetát); UV (C2H5OH): se rovná 260 nm, logs — 4,205.
Příklad 7
Příprava methylesteru 2*,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a'-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentyl-PGFia (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 = methyl, R2 = vodík, R3 = = cyklopentyl, A = trans —CH=CH— a В = valenční vazba)
К roztoku obsahujícímu 1,1 g (2,02 mmolu) methylesteru 2‘,'5‘-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-fenylselenyl-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentylPGFia (produkt popsaný v předchozím příkladu) v 50 ml methanolu ochlazeného na teplotu 0 °C se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 647 mg (3,02 mmolu) metajodistanu sodného. Směs se míchá 30 minut při teplotě 0°C a 3 hodiny při teplotě 25 CC, načež se vzniklá sražena odsaje a promyje dvakrát vždy 5 ml methanolu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku téměř do sucha. Zbytek se zředí 200 ml ethylacetátu, extrahuje nejprve 20 ml vody, pak 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým v přítomnosti triethylaminu. Po chromatografickém přečištění na krátké koloně (100 g silikagelu G, eluční činidlo směs hexanu s acetonem 2 : 1, obsahující 1 % triethylaminu) se získá 298 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žlutavé krystalické hmoty o teplotě tání 131 až 134 aC. Rf = 0,27 (směs hexanu s acetonem 3 : 2).
Příklad 8
Příprava 2‘,5*-interfuranylen-2,3,4-trlnor-5,9a-epoiXy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,18,,19,20-pentanor-15-cyklopentyl-PGFia '(sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 =- vodík, R2 — vodík, R3 = cyklopentyl, Ά == trans —CH=CH— а В = valenční vazba)
Směs roztoku obsahujícího 250 ml (0,64 mmolu) methylesteru 2‘,5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-l'5-cyklopentyl-PGFi„ (sloučenina získaná v předchozím příkladu) a 5 ml (5 mmolů) vodného 1M roztoku hydroxidu sodného se ponechá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se odpaří přibližně na polovinu svého objemu a přečistí ochlazenými rozpouštědly, jak dále uvedeno. Zředí se 25 ml vody a 25 ml etheru a vodná fáze se okyselí na pH 3 až 4 přidáním 1M roztoku hydrogensíranu sodného. ‘Vyloučená bílá sraženina se rozpustí v 50 mililitrech ethylacetátu a vzniklé dvě fáze se od sebe oddělí. Vodná fáze se znovu promyje 20 ml ethylacetátu, ethylacetátové fáze se spojí, dvakrát promyjí vždy 10 ml nasyceného· roztoku chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem horečnatým. Po odpaření se získá 1.99 mg v záhlaví uvedeného produktu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 157 až 160 “C. Rf — 0,28 (směs benzenu 's dioxanem a kyselinou octovou 20 : 10 :
Příklad 9
Příprava methylesteru 2*,5‘-interfuranylen13
-2,3,4-trinor-5,9ar-epoxy-9-desoxy-6-fenylselenyl-13,14-didehydro-20-methyl-PGFia (sloučenina obecného vzorce lib, ve kterém R1 = methyl, R2 = vodík, R3 = n-CsHn—, Ά = —Ce=C— В = —CH2— a Y — C6H5— —Se—)
Po přidání 194 mg (2,31 mmolu) hydrogenuhličitanu sodného к roztoku obsahujícímu 780 mg (1,93 mmolu) methylesteru 2\5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-13,14-didehyidro-20-methyl-PGF2a (sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R1 = methyl, R2 — vodík, R3 = n-CsHii—, A — — CsC-, В ~ CH2—) v 15 ml dichlormethanu se směs ochladí na teplotu —78 °C, za míchaní se během 10 minut přidá roztok 443 mg (2,31 mmolu) fenylselenylchloridu v 5 ml dichlormethanu a vzniklá směs se míchá další hodinu při tepotě —78 °C. Po zředění 50 m ethylacetátu se reakční směs postupně promyje 10· ml nasyceného, roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 20 ml vody a 20 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem horečnatým. Po chromatografickém přečištění na krátké koloně (70 g silikagelu G a jakožto eluční činidlo směs ethylacetátu s hexanem 2 : 1) se získá 200 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje. 'Rf = 0,31 (směs ethylacetátu s hexanem 2 :
1); UV (C2H5OH): AiUax — 259 nm, log s = = 4,220.
Příklad 10
Příprava methylesteru 2<,5<-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6,13,14-tetradehydro-20-methyl-PGFi(ť (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 = methyl, R2 = vodík, R3 = n-CsHn—, A = — C^C— а В = —CH2—)
К roztoku obsahujícímu 250 mg (0,45 mmolu) methylesteru 2‘,5‘-interf uranylen-2,3,4-trinor-'5,9a-epoxy-9-desoxy-6-fenylselenyl-13,14-didehyidro-2O-methyl-PGFia (připraveného jak popsáno v předchozím příkladu) se přidá 143 mg (0,67 mmolu) metajodistanu sodného a 0,5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného ve 3 mililitrech methanolu při teplotě 0· °C. Reakční směs se pak míchá 30 minut při teplotě 0 °C a přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje 5 ml ethylacetátu. Filtrát se zředí 10 ml vody a dvakrát extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Spojené organické roztoky se dvakrát promyjí vždy '5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým v přítomnosti triethylaminu. Po chromatografickém přečištění na krátké koloně (30 g silikagelu G a jakožto eluční činidlo směs dichlormethanu s acetonem 4 : : 1, obsahující 1 % triethylaminu) se získá 24 mg v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvého oleje, který stáním zkrystaluje. Rf = 0,41 (směs dichlormethanu s acetonem 4:1). Teplota tání 99 až 100 ,0C.
Příklad 11
Příprava 2‘,54-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a'-epoxy-9-desoxy-5,6,13,14-tetrahyidro-20-methyl-PGFia (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 = vodík, R2 = vodík, 'rs = П-С5Н11—, A = —C-C— а В = = —CH2—)
Roztok obsahující 24 mg (0,06 mmolu) methylesteru 2\5‘-interfuranylen-2,3,4-trinor-5,9ar-epoxy-9-desoxy-5,6,13?14-tetradehydro-20-methyl-PGFia (připraveného jak popsáno v předešlém příkladu) a 0,3 ml (0,3 mmolu) IN vodného roztoku hydroxidu sodného ve 3 ml methanolu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se methanol oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se zředí 2 mililitry vody. Další postup se provádí za použití rozpouštědel při teplotě 5 až 10 °C, ipřičemž se reakční směs chladí ledem.
Směs se okyselí na pH 3 až 4 přidáním 1M roztoku hydrogensíranu sodného. Vyloučená sraženina se dvakrát extrahuje vždy 10 ml ethylacetátu. Ethylacetátové fáze se spojí, dvakrát promyjí vždy 3 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá 19 mg v záhlaví uvedeného produktu v- podobě bezbarvého oleje. jRí 0,46 (směs benzenu s dioxanem a kyselinou octovou 20 : 10 : 1).
Claims (1)
1. Způsob výroby nových racemických a opticky aktivních derivátů interfuranylenprostacykllnu obecného vzorce I
0) ve kterém
R1 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo protonovanou formu anorganického kationtu,
R2 znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tetrahydropyranylovou skupinu,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku,
A znamená skupinu trans — CH—CH— nebo —Cs=C— a
В znamená chemickou vazbu nebo skupinu —CH2—, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III ve kterém
R1, R2, R3, А а В mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
F—Y ve kterém
Y znamená skupinu R6—Se—, kde R6 znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a
F znamená halogen nebo acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, načež se na vzniklou sloučeninu obecného vzorce lib
S- R3
R^Ó !
OR?(lib) ve kterém (HO
R1, R2, R3, А, В a Y mají výše uvedený význam, působí oxidačním činidlem, a popřípadě se odstraní ochranné skupiny hydroxylové a/nebo karboxylové skupiny a/nebo se vzniklá sloučenina popřípadě přemění ve svou sůl.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS876343A CS262697B2 (cs) | 1985-01-17 | 1987-08-31 | Zpusob výroby nových racemických a opticky aktivních derivátů interfuranylenprostacyklinu |
| CS876342A CS262696B2 (cs) | 1985-01-17 | 1987-08-31 | Způsob výroby nových racemických a opticky aktivních derivátů interfuranylenprostacyklinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU85195A HU192909B (en) | 1985-01-17 | 1985-01-17 | Process for producing interfuranylene-prostacycline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS34386A2 CS34386A2 (en) | 1988-08-16 |
| CS262662B2 true CS262662B2 (en) | 1989-03-14 |
Family
ID=10948415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS86343A CS262662B2 (en) | 1985-01-17 | 1986-01-16 | Process for preparing new racemic and optical active derivatives of interfuranylenprostacycline |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4740523A (cs) |
| EP (1) | EP0193260A3 (cs) |
| JP (1) | JPS61218588A (cs) |
| AU (1) | AU589591B2 (cs) |
| CS (1) | CS262662B2 (cs) |
| DD (1) | DD244343A5 (cs) |
| HU (1) | HU192909B (cs) |
| IL (1) | IL77614A (cs) |
| PL (3) | PL147352B1 (cs) |
| SU (2) | SU1470189A3 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE311907T1 (de) * | 1999-06-08 | 2005-12-15 | Gentium Spa | Anwendung von komplexen von kationischen liposomen und polydeoxyribonukleotiden wie arzneimitteln |
| WO2015129782A1 (ja) * | 2014-02-27 | 2015-09-03 | 小野薬品工業株式会社 | 選択的ｅｐ２アゴニスト活性を有する化合物 |
| EP3327018B1 (en) * | 2015-07-23 | 2020-11-25 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-(octahydrocyclopenta[b]pyran-2-yl)1,3-thiazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as ep2 agonists with intraocular pressure lowering activity |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4312810A (en) * | 1978-11-22 | 1982-01-26 | The Upjohn Company | 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy-9-deoxy-PGF1 compounds |
| US4337203A (en) * | 1979-07-31 | 1982-06-29 | The Upjohn Company | 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy PGF1 amides |
-
1985
- 1985-01-17 HU HU85195A patent/HU192909B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-15 IL IL77614A patent/IL77614A/xx unknown
- 1986-01-16 CS CS86343A patent/CS262662B2/cs unknown
- 1986-01-16 DD DD86286252A patent/DD244343A5/de unknown
- 1986-01-17 JP JP61007828A patent/JPS61218588A/ja active Pending
- 1986-01-17 EP EP86300306A patent/EP0193260A3/en not_active Withdrawn
- 1986-01-17 PL PL1986264567A patent/PL147352B1/pl unknown
- 1986-01-17 AU AU52514/86A patent/AU589591B2/en not_active Ceased
- 1986-01-17 SU SU864015072A patent/SU1470189A3/ru active
- 1986-01-17 US US06/820,434 patent/US4740523A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-17 PL PL1986264566A patent/PL147351B1/pl unknown
- 1986-01-17 PL PL1986257532A patent/PL147313B1/pl unknown
- 1986-05-26 SU SU864027504A patent/SU1467056A1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0193260A2 (en) | 1986-09-03 |
| PL264567A1 (en) | 1988-01-21 |
| US4740523A (en) | 1988-04-26 |
| PL257532A1 (en) | 1987-07-27 |
| PL264566A1 (en) | 1988-01-21 |
| EP0193260A3 (en) | 1987-05-13 |
| CS34386A2 (en) | 1988-08-16 |
| SU1467056A1 (ru) | 1989-03-23 |
| IL77614A0 (en) | 1986-08-31 |
| JPS61218588A (ja) | 1986-09-29 |
| DD244343A5 (de) | 1987-04-01 |
| PL147351B1 (en) | 1989-05-31 |
| PL147313B1 (en) | 1989-05-31 |
| HUT38928A (en) | 1986-07-28 |
| PL147352B1 (en) | 1989-05-31 |
| AU589591B2 (en) | 1989-10-19 |
| AU5251486A (en) | 1986-07-24 |
| SU1470189A3 (ru) | 1989-03-30 |
| HU192909B (en) | 1987-07-28 |
| IL77614A (en) | 1991-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| FI73206C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer. | |
| CS262662B2 (en) | Process for preparing new racemic and optical active derivatives of interfuranylenprostacycline | |
| EP0157623B1 (en) | Optically active isomers of benzopyran derivatives useful for treating cardiovascular disease | |
| SU910118A3 (ru) | Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины | |
| JPH0460980B2 (cs) | ||
| JPS58198467A (ja) | 新規プロスタグランデイン誘導体類 | |
| KR850000388B1 (ko) | 복소환 화합물 및 이의 이성체의 제조방법 | |
| EP0718307A2 (fr) | Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4588713A (en) | Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| FI78064C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat. | |
| EP0154511B1 (en) | Benzopyran racemates useful for treating cardiovascular diseases | |
| SU904516A3 (ru) | Способ получени производных дифенилметана или смеси их изомеров | |
| CS262697B2 (cs) | Zpusob výroby nových racemických a opticky aktivních derivátů interfuranylenprostacyklinu | |
| US4235803A (en) | 1,6-Dimesyl-3,4-dimethyl-D-mannitol and a process for the preparation thereof | |
| FI82690B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxo-pg12-efedrinsalter. | |
| CA1202968A (en) | Process for the preparation of new cis-bi- cyclo[3.3.0]octane derivatives | |
| KR870000890B1 (ko) | 선택적으로 생리활성인 7-옥소-프로스타사이클린 유도체의 제조 방법 | |
| KR940010294B1 (ko) | 신규한 피롤리딘유도체 | |
| FI83645B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaenbara racemiska eller optiskt aktiva 7-oxo- prostacyklin-derivat. | |
| JPH036145B2 (cs) | ||
| CS228923B2 (en) | Method of preparing 4-oxo-pgi2 and analogues thereof | |
| CS228922B2 (en) | Method of preparing 4-oxoprostacycline-1 derivatives substituted in position 5 | |
| HU191216B (en) | Process for the synthesis of stable 4,4-dioxo-4-thia-prostacycline derivatives | |
| JPH0623107B2 (ja) | プロスタサイクリン類を有効成分とする薬学的組成物 |