SU1467056A1 - Производные интерфураниленпростациклина, обладающие гипотензивными свойствами и способностью подавл ть агрегацию тромбоцитов - Google Patents

Производные интерфураниленпростациклина, обладающие гипотензивными свойствами и способностью подавл ть агрегацию тромбоцитов Download PDF

Info

Publication number
SU1467056A1
SU1467056A1 SU864027504A SU4027504A SU1467056A1 SU 1467056 A1 SU1467056 A1 SU 1467056A1 SU 864027504 A SU864027504 A SU 864027504A SU 4027504 A SU4027504 A SU 4027504A SU 1467056 A1 SU1467056 A1 SU 1467056A1
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydrogen
group
alkyl group
interfuranylene
stands
Prior art date
Application number
SU864027504A
Other languages
English (en)
Inventor
Галамбош Геза
Иванич Йожеф
Дорман Дьердь
Канаи Карой
Темешкези Иштван
Ковач Габор
Штадлер Иштван
Кермеци Петер
Хадхази Пал
Вираг Шандор
Кишш Миклош
Original Assignee
Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие) filed Critical Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU1467056A1 publication Critical patent/SU1467056A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частноеИзобретение относитс  к новым производным интерфураниленпростацик- лина общей формулы R.O АуВ-Вз ORi , ти к производным интерфураниленпро- стациклина общей Формулы (I) Ч О COORi R-jO где R, - Н; R2 - Н; К, - (СН)СНз; А - транс В - валентна  св зь и R, - Н; R - Н; R, - цикло- пентил; А - транс-СН СН- В - валентна  св зь, или R, - Н, R - Н, Е, - пентил, А - , В - , обладающие гипотензивными свойствами и способностью подавл ть агрегацию тромбоцитов . Цель - получение новых соединений указанного класса, обладающих лучшей активностью. Получение их ведут щелочным гидролизом сложных С,,- Cj алкиловых эфиров формулы I в спиртовой среде в присутствии гидроокиси щелочного металла при комнатной температуре. мг/кг. Г табл. СЛ где R - водород; И, - (CHj)CH,; А - транс-Сп СН-; В - валентна  св зь или RJ - водород; Rj - водород; Rj - циклопентил; А - транс В - валентна  св зь; или R{ - водород; Rj - водород; 4 05 О сд ф

Description

R - пентил; A - В - CHj,
обладающим гипотензивными свойствами и способностью подавл ть агрегацию тромбоцитов.
Цель изобретени  - получение новых производных интерфураниленпроста- циклина, обладающих преимуществами в I фармакологическом отношении перед известными природными аналогами. I Пример 1 о Получение 2,5 -ин- I терфуранилен-2,3,4-тринор-5,9 о(.-эпок- ; си-9-дезокси-5,6-дидегидро-РСР1oi (со- :единение формулы I), где R, - водород; R/J - водород; R,j - (.Cl{y) А - транс-СН СН и В - валентна  св зь i 5 мл (5 ммоль) водного раствора ; (1 моль/л) гидроокиси натри  добав- : л ют к раствору, содержащему 400 мг (1,02 ммоль) 2,5 -интерфуранилен-2, 3,4-тринор-5,9о -эпокси-9-дезокси5 ,6-дидегидро-РСР1 oi. метилового слож- : ного эфира (соединение формулы I, ; где Rf - метил; Rj - водород; ; -(СН)4СНз; А - транс-СН СН-; В - валентна  св зь) в 10 мл метанола, и смесь перемещивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Метанол удал ют без нагревани  под пониженным давлением, и остаток экстрагируют растворител ми, охлажденными до 3 С. Добавл ют сначала 25 мл эфира и 30мл воды и отдел ют эфирную фаб. Водную фазу повторно промывают 20 мл эфира, затем подкисл ют до значени  рН 3-4, использу  примерно 8 мл водного раствора кислого сульфата натри . Водный слой дважды экстрагируют порци ми по 25 мл эфира, органические фазы смешивают и дважды промывают порци ми по 10 мл насыщенного раствора хлористого натри  и высушивают над безводным сульфатом магни , чтобы получить пос ле выпаривани  292 мг чистого названного продукта в виде желтовато-балых кристаллов, точка плавлени  108-110
R,
R, 0,30 (бензол:диоксан:уксусна  кислота 20:10:1).
Раствор, содержащий 24 мг (0,06 ммоль) 2,5 -интepфypaнилeн- 2,3,4-тpинop-5,9 oL -эпокси-9-дезок- си-5,6,i 3,14-тетрадегидро-20-метил- PGF 1 oL сложного метилового эфира (полученного по примеру 2) и 0,3 мл (0,3 ммоль) н, водного раствора гидрата окиси натри  в 3 мл метанол перемещивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем метанол выпаривают под пониженным давлением и остаток разбавл ют 2 мл воды. Последующие операции осуществл ют при
УФ-спектр (); макс.295 нм, ,16 и Л макс„ 235 нм, log 6
Ч ,, у , v iiv tii-i, - ч-ч- -. ,.....- - - - f
п р им е р 2. Получение 2,5 -ин- g лед ном охлаждении, использу  раст- терфуранилен-2,3,4-тринор-5,9.о6-эпо- ворители с температурой 5 - 10 С, кси-9-дезокси-5,6-дидегидро-16,17, 1b,19,20-пентанор-15-циклопентил-РСР
1 oi (соединение формулы I, где R Смесь подкисл ют до значени  рН 3-4 путем добавлени  Г моль/л раствора бисульфата натри , Осажденное веще10
.
7056
водород; RJ - водород; К, - циклопен- тил; А - транс-СН СН- и В - валентна  св зь).
Раствор, содержащий 250 мл (0,64 ммоль) 2 ,3 -интерфуранилен-2, 3,4-тринор-5,9 oi. -эпокси-9-дезокси- 5,6-дидегидро-16,17,18,19,20-пента- нор-15-циклопентил-РСР 1oi сложного метилового эфира (продук-т, описанный в примере 1) и 5 мл (5 ммоль) водного раствора гидрата окиси натри  (1 моль/л) в 15 мл метанола, выдерживают при комнатной температуре
0
25
45
30
5 в течение 3 ч, а затем выпаривают приблизительно до половины его объема . Затем смесь очищают охлажденными растворител ми следующим образом. Смесь разбавл ют 25 мл воды и 25 мл эфира, и водную фазу подкисл ют до значени  рН 3-4 путем добавлени  1 моль/л раствора бисульфата натри . Осажденный белый материал раствор ют в 50 мл этилацетата, и раздел ют две фазы. Водную фазу снова промывают 20 мл этилацетата, этилацетатные фазы смешивают, дважды промывают порци ми по 10 мл насыщенного раствора хлористого натри  и высушивают над безводным сульфатом магни . После выпаривани  получают 199 мг продукта в виде белых кристаллов, т,пл,157- 160°С, Rr 0,28 (смесь бензол:диок- сан:уксусна  кислота 20:10:1),
П р и м е р 3, Получение 2,5 -ин- терфуранилен-2,3,4-тринер-5,9 oi эпок- си-9-дезокси-5,6,13,14-тетрадегидро- 20-метил-РСР 1 сЛ- (соединение формулы. I, где R, - водород; R.; - водород; R, - н-СуН,, -, А - -СЕС-; В - .
Раствор, содержащий 24 мг (0,06 ммоль) 2,5 -интepфypaнилeн- 2,3,4-тpинop-5,9 oL -эпокси-9-дезок- си-5,6,i 3,14-тетрадегидро-20-метил- PGF 1 oL сложного метилового эфира (полученного по примеру 2) и 0,3 мл (0,3 ммоль) н, водного раствора гидрата окиси натри  в 3 мл метанола, перемещивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем метанол выпаривают под пониженным давлением, и остаток разбавл ют 2 мл воды. Последующие операции осуществл ют при
35
40
50
Л ,, у , v iiv tii-i, - ч-ч- -. ,.....- - - - f
g лед ном охлаждении, использу  раст- ворители с температурой 5 - 10 С,
лед ном охлаждении, использу  раст- ворители с температурой 5 - 10 С,
Смесь подкисл ют до значени  рН 3-4 путем добавлени  Г моль/л раствора бисульфата натри , Осажденное веще10
ство дважды экстрагируют порци ми по 10 мл этилацетата. После смешивани  этилацетатных фаз и двойной промывки порци ми по 3 мл насыщенного раствора хлористого натри , органический раствор высушивают над безводным сульфатом магни . После выпаривани  растворител  получают 19 мг целевого продукта в виде бесцветного масла, Rf 0, 46 (бензол:диоксан:ук- сусна  кислота 20:10:1).
Стабильность предлагаемых соединений сравнивают со стабильностью натриевой соли PGIj. Это последнее сое-15 динение  вл етс  довольно нестабильным с временем полураспада от 3 до 4 мес при значении рН 7,4. Свободную кислоту (PGIj) даже не могут получить
нор-I5-циклопентил-РСГ I с 35; 2 интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,9
эпокси-9-дезокси-5,6,13,14-тетрад
гидро-20-метш1-РСГ 1 об 40.
Предлагаемые соединени  про вл ют существенный гипотензивный эфф их терапевтический индекс также очень хороший, как это видно из та лицы .
из-за ее еще большей нестабильности. Стабильность предлагаемых соединений  вл етс  более высокой. Одно из них, в частности 2,5 -интерфуранилен-2, 3,4-тринор-5, -эпокси-9-дезокси20
Преимущество терапии, проводимой с композици ми по изобретению, заключаетс  в том, что их можно вв дить желудочно-кишечным путем, нап
5,6-дидегидро-РСР 1, можно накопить 25 мер орально в дополнение к внутрив виде свободной кислоты при значении рН 7,4 без значительного разложени  в течение 12ч. Это соединение можно хранить при при разложении менее 10% вещества в течение по 30 меньшей мере мес ца. Врем  полураспада 2 ,5 -интерфуранилен-2,3,4-тринор- 5,9 сС эпокси-9-дезокси-5,б-дидегидро- 16,17,18,19, 20-пентанор-15-циклопен- тил-PGF 1 cix составл ет примерно З.ч при рН 3.,
Одним из фармакологически наиболее активных предпочтительных предлагаемых соединений  вл етс  2,5 -интер- фуранилен-2,3,4-тринор-5,9 оС-зпркси- 40 9-дезокси-5,6-дидегидро-РаЕ 1, действие которого характеризуетс  следующими показател ми: подавление агрегации , вызванной 2 мкмоль аденозинди- фосфата (АДФ) в плазме, богатой тром- 45 боцитами; нг/мл (человеческа  плазма, богата  тромбоцитами), 1В5д 350 нм/мл (кроличь  плазма, богата  тромбоцитами).
Другие предлагаемые соединени  §0 подавл ют агрегацию, вызванную АДФ, в человеческой плазме, богатой тром- боцитами, со следующими величинами , мг/мл: 2,5 -интерфуранилен- - 2,3,4гтринор-5,9 с -эпокси-9-дезокси- 5,6-дидегидро-16,17,18,19,20-пента-
венному, подкожному и внутримышечн му пут м.
Ф о
рмула изобретени
Производные.интерфураниленпроста циклина общей формулы
RiO
COORi
OR
где К - водород; R - водород; R (СН) А - транс-СН СН В - валентна  св зь,
или R, - водород, R - водород, R, циклопентил; А - транс-СН СН-; В - валентна  св зь,
или R - водород; К - водород; R, пентил; В - CFi/jобладающие гипотензивными свойствам
и способностью подавл ть агрегацию
тромбоцитов.
10
14670566
нор-I5-циклопентил-РСГ I с 35; 2,5- интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,9 эпокси-9-дезокси-5 ,6,13,14-тетрадигидро-20-метш1-РСГ 1 об 40.
Предлагаемые соединени  про вл ют существенный гипотензивный эффект их терапевтический индекс также очень хороший, как это видно из таблицы .
20
Преимущество терапии, проводимой с композици ми по изобретению, заключаетс  в том, что их можно вводить желудочно-кишечным путем, напри25 мер орально в дополнение к внутривенному , подкожному и внутримышечному пут м.
Ф о
рмула изобретени
Производные.интерфураниленпроста- циклина общей формулы
COORi
RiO
OR
где К - водород; R - водород; R - (СН) А - транс-СН СНВ - валентна  св зь,
или R, - водород, R - водород, R, - циклопентил; А - транс-СН СН-; В - валентна  св зь,
или R - водород; К - водород; R, - пентил; В - CFi/j,
обладающие гипотензивными свойствами
и способностью подавл ть агрегацию
тромбоцитов.

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Производные· интерфураниленпростациклина общей формулы где R4 - водород; - водород; R3 (СНа)4Суз; А - транс-СН=СН~; В - валентная связь, или R« - водород, R2 - водород, циклопентил; А - транс~СН= =СН-; В - валентная связь, или - водород; R2 - водород; R3 пентил; А - -СЗС; В - СН^-, обладающие гипотензивными свойствами и способностью подавлять агрегацию тромбоцитов.
SU864027504A 1985-01-17 1986-05-26 Производные интерфураниленпростациклина, обладающие гипотензивными свойствами и способностью подавл ть агрегацию тромбоцитов SU1467056A1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU85195A HU192909B (en) 1985-01-17 1985-01-17 Process for producing interfuranylene-prostacycline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1467056A1 true SU1467056A1 (ru) 1989-03-23

Family

ID=10948415

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864015072A SU1470189A3 (ru) 1985-01-17 1986-01-17 Способ получени производных интерфураниленпростациклинов
SU864027504A SU1467056A1 (ru) 1985-01-17 1986-05-26 Производные интерфураниленпростациклина, обладающие гипотензивными свойствами и способностью подавл ть агрегацию тромбоцитов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864015072A SU1470189A3 (ru) 1985-01-17 1986-01-17 Способ получени производных интерфураниленпростациклинов

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4740523A (ru)
EP (1) EP0193260A3 (ru)
JP (1) JPS61218588A (ru)
AU (1) AU589591B2 (ru)
CS (1) CS262662B2 (ru)
DD (1) DD244343A5 (ru)
HU (1) HU192909B (ru)
IL (1) IL77614A (ru)
PL (3) PL147351B1 (ru)
SU (2) SU1470189A3 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE311907T1 (de) * 1999-06-08 2005-12-15 Gentium Spa Anwendung von komplexen von kationischen liposomen und polydeoxyribonukleotiden wie arzneimitteln
ES2693255T3 (es) 2014-02-27 2018-12-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que presenta actividad agonista de EP2 selectiva
JP6773035B2 (ja) * 2015-07-23 2020-10-21 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ２アゴニスト活性を有する化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4312810A (en) * 1978-11-22 1982-01-26 The Upjohn Company 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy-9-deoxy-PGF1 compounds
US4337203A (en) * 1979-07-31 1982-06-29 The Upjohn Company 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy PGF1 amides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hohe et al. ArzneimittelforST Chung. 1983, 33, 1240. Bartman W. et al. Angewandte Chemie I Wt, Ed, EngU 1982, 2j,751. *

Also Published As

Publication number Publication date
HU192909B (en) 1987-07-28
IL77614A0 (en) 1986-08-31
JPS61218588A (ja) 1986-09-29
CS262662B2 (en) 1989-03-14
PL264566A1 (en) 1988-01-21
IL77614A (en) 1991-01-31
EP0193260A2 (en) 1986-09-03
PL147352B1 (en) 1989-05-31
PL264567A1 (en) 1988-01-21
AU5251486A (en) 1986-07-24
SU1470189A3 (ru) 1989-03-30
AU589591B2 (en) 1989-10-19
PL147313B1 (en) 1989-05-31
US4740523A (en) 1988-04-26
PL147351B1 (en) 1989-05-31
DD244343A5 (de) 1987-04-01
EP0193260A3 (en) 1987-05-13
HUT38928A (en) 1986-07-28
PL257532A1 (en) 1987-07-27
CS34386A2 (en) 1988-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02255652A (ja) ベンゼンスルホンアミド類およびその製造方法
RU2043994C1 (ru) Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения
US4124611A (en) 12,13(E)-didehydro-13,14-dihydro-PGD1 compounds
SU1467056A1 (ru) Производные интерфураниленпростациклина, обладающие гипотензивными свойствами и способностью подавл ть агрегацию тромбоцитов
KR900014396A (ko) 티에노-트리아졸로-디아제핀 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 치료 조성물
KR830000527B1 (ko) 프로스타사이클린 화합물 제제의 안정화방법
KR910006309A (ko) 인지질 및 인지질 유도체를 유효 성분으로 하는 항비루스성 약제
KR960029319A (ko) 4-아미노벤조일구아니딘 유도체
IE50319B1 (en) Fosfomycin salt
JP5015781B2 (ja) 医薬用ジスルフィド塩
RU2114624C1 (ru) Состав на основе гексадецилфосфохолина, способ его получения и лекарственное средство
US4038390A (en) Salts of p-dihydroxybenzene disulfonic acids for combatting hemorrhages and fragility of the capillaries
US4117131A (en) Method of inhibiting gastric acid secretions with 2-(4-pyrimidinyl)thioacetamides
PL148468B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4.2.0/octane
US3627791A (en) Bis(aminoalkylsulfamoyl) anthraquinones
US4033816A (en) Process for inhibiting platelet aggregation
KR0171190B1 (ko) 신규 아스코르브산 유도체
US4005220A (en) Hemostatic compositions comprising salts of substituted hydroquinone sulfonic acid
US4377701A (en) 4-Methylene-1-[[(alranoyl or arylcarbonyl)mercapto]acyl]proline and pipecolic acid
EP0099988B1 (en) New hydroxybenzenesulfonic acid salts of 5-(0-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2,c) pyridine
US4338325A (en) PGI2 Pharmacologically acceptable salts
US4588713A (en) Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same
US4321370A (en) 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-6,9α-epoxy-6β-PGF1 compounds
US4337337A (en) 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy-6-iodo-PGF1 compounds
CA1192904A (en) Ethers