PL147351B1 - Method of obtaining novel racemic or optically active derivatives of interfuranyleno-prostacyclin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych interfuranyleno-prostacykliny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4-alkilowa, prosta lub rozgaleziona, R* oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4-alkanoilo- wa, R8 oznacza grupe Ci-e-alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, A oznacza grupe trans- -winylenowa, B oznacza wiazanie chemiczne, a zwlaszcza soli sodowej 2/,5'-interfuranyleno-2,3,4- -trinor-5,9a-epoksy-$Hiez0ksy-5,6-didehydro-PGFia i 2',5/-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy-9-de- zoksy-5,6,13,14-tetradehydro-PFGia, 2',5'-interfurany- leno-2,3,4-trdinor-5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6-didehy- dro-16,17,18,19,20rpentanor-15-cyklopentylo-PGFia; 2/,5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor^5,9a-epoksy-9-dezo- ksy-5,6,13,14-tetradehydro-16,17,18,19,20-pentaiior- -15-cyklopentyIo-PGFia, estru metylowego 2',5'-in- terfuranyleno-2,3,4-tr,inor-5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6- -didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentylo- -PGFia, 2,,5/-interfuranyleno-2,3,4-trmor-5,9a-epo- ksy-9-dezoksy-5,5-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor- -15-cyklopentylo-PGFla, soli wapniowej 2',3'-inter- furanyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6-di- dehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentylo- -PGFia; estru metylowego 2/,5'-interfuranyleno-2,3,4- -trinor-5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6,13,14-tetradehydro- -20-metylo-PGFia; oraz 2/,5/-intexfuranyleno-2,3,4- -trinor-5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6,13,14-tetradehy- dro-20-metylo-PGFia. 10 15 25 30 Zwiazki te stosowane sa w kompozycjach farma¬ ceutycznych.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, otrzymuje sie przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym R2, R8, A i B maja znaczenie podane powyzej, w obecnosci zasady, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R1 ma znaczenie podane powyzej, i nastepne ogrzewanie otrzymanej pochodnej ketonowej o wzorze 4, w którym R1, R2, R8, A i B maja zna¬ czenie podane powyzej, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe Ci_4alkilowa, w obecnosci katalizatora kwasowego.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku, moga byc uwazane za analogi prostacykliny (PGI2), substancji naturalnej o fizjologicznie bardzo waznym dzialaniu, które sa trwale i wykazuja selektywne dzialanie farmakolo¬ giczne.-Prostacyklina (PGIi) jako metabolit kwasu ara- chidonowego, który jest szeroko rozpowszechniony w organizmach ssaków, odkryta zostala w roku 1976. Substancja ta wykazuje liczne terapeutyczne cenne dzialania biologiczne np. inhibituje agrega¬ cje plytek krwi, obniza cisnienie krwi, rozszerza drogi oddechowe i zmniejsza wydzielanie soków zoladkowych. Ponadto prostacyklina wykazuje dzialanie cytoochronne w róznych organach np.' zoladku, watrobie, sercu i nerkach. Oznacza to, ze prostacyklina zapobiega lub leczy konsekwencje 147 351147 351 destrukcyjnego dzialania uszkodzajacego rózne organy.W sprawie powyzszego korzystnego farmakolo¬ gicznego dzialania prostacyklin opublikowano wie¬ le artykulów przegladowych (patrz np. Flohe i in.: Amzeimittelforschung 33, 1240 (1983); S. Moncada i J. R. Vane: J. Med. Cheni. 23, 591 (1980); W.Bartman i in.: Angewandte Chemie, Int. Fd. Engl. 21, 791 (1982); R. F. Newton i in.: Synthesis 1984, 449).Obecnie, korzystne dzialanie farmakologiczne pro¬ stacykliny wykorzystywane jest równiez w klini¬ kach. Sól sodowa zostala wprowadzona na rynek w roku 1983 przez firme Wellcome pod nazwa Flolan i przez firme Upjohn pod nazwa Cyclo- prostin (Drugs of Today 19, 605 (1963) dla takich obszarów wskazan, jak w sztucznym pluco-sercu, do perfuzji przy niewydolnosci watroby i przy he- moiizie nerek.Jednakze przy stosowaniu prostacyklin wylaniaja sie bardzo powazne problemy z uwagi na wybitna niettrwalosc tej substancji (A. J. Kresge i in.: J.Chem. Soc. Chem. Coimm. 1979, 129). Najwrazliwsza czesc czasteczki stanowa grupa funkcyjna etano- loeterowa. Glówne zasady chemicznego i biologicz¬ nego stabilizowania czasteczki podano w wyzej wy¬ mienionych artykulów przegladowych.Interfuranylenowe analogi prostacykliny o wzo¬ rze ogólnym 1, otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku sa zwiazkami znacznie bardziej trwalymi niz naturalna prostacyklina.Zwiazki te stabilizowane sa w sposób dotych¬ czas nie opisany w literaturze. Stabilnosc ich bazu¬ je na nowej strukturze chemicznej. Górny piers¬ cien zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku sklada sie z szesciu czlonów zamiast pieciu, co jest odmienne niz w strukturach pro¬ stacyklin naturalnych. Niezwykla endocyklinowa grupa funkcyjna enoloeterowa wystepuje w tym pierscieniu, który jest stabilizowany pierscieniem aromatycznym, zbudowanym na górnym lancuchu.Ten pierscien aromatyczny wywiera swoje dziala¬ nie poprzez przemieszczenie ukladu elektronów.Nieoczekiwanie okazalo sie, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, stabilizowane w ten nowy sposób, wy¬ kazuja spektrum dzialania charakterystyczne dla prostacykliny naturalnej (PGI2), poza istotnie wyz¬ sza trwaloscia i bardziej selektywnym rodzajem dzialania.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna otrzymac wyzej opisanym sposobem, którego korzystne wy¬ konanie przedstawiono bardziej szczególowo ponizej.Lakton o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z pochodna furanu o wzorze ogólnym 3 w rozpusz¬ czalniku, korzystnie w rozpuszczalniku typu eteru, takim jak eter etylowy i tetranydrofuran lub w po¬ larnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak trlamid heksanietylofosforowy lub w ich miesza¬ ninie, w obecnosci zasady takiej, jak korzystnie, alkilolit np. n-butylo- lub t-butylolit, lub w obec¬ nosci wodorku metalu alkalicznego takiego, jak wodorek sodu oraz dimsyl sodu, badz amidu lito- wo-alkilowego takiego, jak diizopropyloamid litu lub dicykloheksyloamid litu, w temperaturze od —80°C do 25°C, korzystnie —78°C. W reakcji tej stosuje sie 1—3 równowazników zasady. Najko¬ rzystniejsze wykonanie tej reakcji obejmuje uzycie jednego równowaznika n-butylolitu w tetrahydro- furanie, w temperaturze —78°C. 5 Otrzymana pochodna ketonowa o wzorze ogólnym 4 ogrzewa sie w temperaturze 50—200°C, korzyst¬ nie 70—90°C w rozpuszczalniku organicznym, ko¬ rzystnie w rozpuszczalniku aromatycznym takim, jak benzen, toluen lub ksylen, lub w rozpuszczal- 10 niku chlorowanym takim, jak dichlorometan, chlo¬ roform lub dichloroetan, lub bez jakiegokolwiek rozpuszczalnika, w obecnosci kwasu organicznego jako katalizatora, korzystnie aromatycznego kwasu sulfonowego np. kwasu p-toluenosulfonowego, 15 badz w obecnosci soli utworzonej z aromatycznego kwasu sulfonowego z zasada organiczna taka, jak tozylan pirydyniowy.Wode powstala w trakcie reakcji usuwa sie przy uzyciu wyposazenia wylapujacego wode. Sposobem tym otrzymuje sie analogi pochodnych interfura- hyleno-prostacykliny o wzorze ogólnym 1. Najko¬ rzystniejsze wykonanie tej reakcji obejmuje pro¬ wadzenie reakcji w benzenie, w obecnosci tozyla- nu pirydyniowego jako katalizatora w temperatu- 25, rze 70—90°C.Laktony o wzorze ogólnym 2, stosowane jako materialy wyjsciowe, znane sa z literatury (patrz np. P. A. Johnson i F. C. Nidy, J. Org. Chem. 45, 30 3802 (1980)f badz moga byc otrzymane metodami analogicznymi do znanych.Grupy ochronne R1 i R2 moga ewentualnie byc usuniete ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 sposo¬ bami znanymi z literatury. Mozna równiez sporza- 35 dzac sole o wzorze ogólnym 1.Porównywano trwalosc zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 otrzymanych sposobem wedlug wynalazku opisanym powyzej, z trwaloscia soli sodowej PGI2.Ten ostatni zwiazek jest raczej nietrwaly i ma 40 czas póltrwania 3—4 minut przy pH 7,4.Nawet nie mozna otrzymac (PGI2) w postaci wol¬ nego kwasu ze wzgledu na jego wyzsza nietrwa- losc (R. A. Johnson i in.: J. Am. Chem. Soc. 100, 7690 (1978)). Trwalosc zwiazków o wzorze ogólnym 45 1 otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jest znacznie wyzsze. Jeden z nich, a mianowicie 2',5'- -interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy-9-dezoksy- -5,6-didehydro-PFGia moze byc przechowywany przez 12 godzin w postaci wolnego kwasu przy 50 wartosci pH 7,4, bez jakiegokolwiek znacznego roz¬ kladu w przeciagu 12 godzin. Zwiazek ten mozna przechowywac w temperaturze —20°C z rozkladem mniejszym niz lOtyo przez co najmniej jeden mie¬ siac. Czas póltrwania 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-tri- 55 nor-5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6-didehydro-16,17,18,19, 20-pentanor-15-cyklopentylo-PGFia wynosi okolo 3 godziny przy pH 3.Jednym z farmakologicznie najaktywniejszych przedstawicieli zwiazków, otrzymanych sposobem 60 wedlug wynalazku, jest 2',5'-interfuranyleno-2,3,4- -trinor^5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6-didehydro-PGFla, którego dzialanie charakteryzuje sie nastepujacy¬ mi danymi: ~ 1. Inhibitowanie agregacji wywolanej 2 ^molami 65 ADP w plazmie bogatej w plytki:141 351 (fD5o=20 ng/inl) plazma ludzka; IDM=350 ng/ml (plazma królicza).Dalsze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku inhibituja agregacje wywolana ADP w ludzkiej plazmie bogatej w plytki, z nastepujacymi .5 wartosciami ID60: 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy-9- -dezoksy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15- -cyklopentylo-PGFik: 35 ng/ml, 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-tr,inor-5,9a-epoksy-9-de- io zoksy-5,6,13,14-tetradehydro-20-metylo-PGFia: 40 ng/ml, 2) Dzialanie obnizajace cisnienie u uspionych ko¬ tów wywolane dozylnym podaniem bolus: FD6o=14 iig/kg wagiciala. 15 Zarówno dzialanie inhibitujace agregacje plytek, jak równiez wlasnosci obnizania cisnienia krwi wy¬ stepuja w stezeniach wyzszych o rzad wielkosci niz odpowiednie dzialanie porównywanej PGI2.Poza tym zwiazki otrzymane sposobem wedlug 20 wynalazku maja szeroki zakres (szerokie spektrum) dzialania cytoochronnego zarówno w miesniu ser¬ cowym i w przewodzie zoladkowo-jelitowym, jak i przy uszkodzeniach watroby. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja równiez 25 inne dzialanie farmakodyinamiczne, mianowicie dzialanie relaksujace tchawice swinki morskiej oraz dzialanie inhibitujace przerzuty guza arakowego wy¬ wolanego u szczurów.Zgodnie z profilem farmakologicznym opisanym 30 powyzej, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc skutecznie stosowane same lub w polaczeniu z heparyna w celu inhibitowania agregacji plytek bez jakiejkolwiek straty plytek w krazeniu pozaustrojowym (takim jaknp. hemo- 35 dializa nerek, aparat pluco-serce i podobne). Zwiaz¬ ki te moga równiez byc stosowane w zapobieganiu i leczeniu obwodowych schorzen naczyniowych (niedroznosc enterosklerotyczna, choroba Burgera, choroby naczyniowe na tle cukrzycowym, choroba 40 Paynauda).Zwiazki te zmniejszaja wielkosc segmentów dot¬ knietych zawalem serca, jak równiez smiertelnosc.Obnizaja ilosc i intensywnosc (ostrosc) ataków dusznicy bolesnej w kilku typach chorób angino- 45 wych. Z uwagi na ich dzialanie rozszerzajace oskrzela zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku z korzyscia stosuje sie do zmniejszenia ilosci (czestotliwosci) ataków astmy. Dalej, zwiaz¬ ki te korzystnie moga byc stosowane w leczeniu 50 chorób wrzodowych jako rezultat ich dzialania cy¬ toochronnego w przewodzie zoladkowo-jelitowym.W dodatku, dzieki zastosowaniu zwiazków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku mozna zapobie¬ gac przerzutom raka (po operacjach chirurgicz- 55 nych).Dogodnosc leczenia kompozycjami zawierajacy¬ mi zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku polega na tym, ze moga byc podawane droga zoladkowo-jelitowa np. doustnie, a poza tym do- 60 zylnie, podskórnie lub domiesniowo. Odpowiednie dawki zwiazków tych wynosza 1—10 ng/kg wagi ciala. Wielkosc dawki zalezy od leczonych zmian chorobowych, ostrosci choroby, stopnia dociera- . nia leku do miejsca dzialania, jak równiez indy- 65 widualnej wrazliwosci pacjenta lub organu wyma¬ gajacego leczenia oraz od reaktywnosci pacjenta.Odpowiednie dawki i najodpowiedniejsza droge podawania z latwoscia ustali prowadzacy leczenie.Przy sporzadzaniu preparatów farmaceutycznych stosuje sie zazwyczaj stosowane wypelniacze, srod¬ ki rozcienczajace, aromatyzujace, ulatwiajace skla¬ danie receptur, regulujace pH i cisnienie osmo- tyczne, stabilizujace i uaktywniajace absorbowa¬ nie. Preparaty farmaceutyczne moga byc sporza¬ dzone w postaci stalej takiej, jak tabletki, ka¬ psulki, drazetki iitd., cieklej np. krople, syropy itd. oraz pól-stalej jak kremy, mascie, balsamy, czopki itd.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w kompozycjach farmaceu¬ tycznych jako jedyne skladniki aktywne lub w po¬ laczeniu z .innymi lekami.Bardziej szczególowo wynalazek ilustruja naste¬ pujace przyklady, które nie ograniczaja zakresu wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie 2',5'-interfuranyle- no-2,3,4-trino-5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6-didehydro- -PGFla (zwiazek o wzorze 1, w którym R1=R2= =wodór, R8=—(CH2)4CH8, A=trans—CH=CH— i B=wiazanie walencyjne).' Do roztworu, zawierajacego 400 mg (1,02 mmoli) estru metylowego 2/,5'-interfiuranyleno-2,3,4-trinor- -5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6-didehydro-PGFia (zwia¬ zek o wzorze 1, w którym R1=metyl, R2=wodór, R8=^CH2)4CH3, A=trans—CH=OH^, a B=wia¬ zanie walencyjne) w 10 ml metanolu dodano 5 ml (5 mmoli) wodnego 1 m wodorotlenku sodu i mie¬ szanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Metanol usunieto bez grzania pod obni¬ zonym cisnieniem, a pozostalosc wyekstrahowano rozpuszczalnikami ochlodzonymi do 5°C. Najpierw dodano 25 ml eteru i 30 ml wody i oddzielono fa¬ ze eterowa. Faze wodna kilkakrotnie przemyto 20 ml eteru, nastepnie zakwaszono do pH 3—4 za pomoca okolo 8 ml wodnego roztworu wodorosiar¬ czanu sodu. Warstwe wodna wyekstrahowano dwu¬ krotnie po 25 ml eteru, fazy organiczne polaczono i przemyto dwukrotnie po 10 ml nasyconego roz¬ tworu chlorku sodu i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu otrzymujac po odparowaniu 292 mg czystego produktu tytulowego w postaci zóltawo-bialych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 108—110°C, Rf=0,30 (benzen-dioksan/kwas octo¬ wy 20:10:1); UV (C2H6QH): Xmax=295 nm, Log e= =4,16 i taiax=235 nm, log e=3,93.P rz y k l a d II. Wytwarzanie estru metylowego 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy-9-dezo- ksy-5-metoksy PGFia {zwiazek o wzorze 4, w któ¬ rym Ri=metyl, R2=wodór, R8=—(CH2)4CH3, R*= =,metyl, A=trans—CH=CH—, zas B=wiazanie walencyjne).Roztwór, zawierajacy 328 mg (0,58 mmoli) estru metylowego 11,15-bis(tetrahydropiranylo)-2/,5'-inter- furanyleno-2,3,4-trinor-5-keto-PGFia (zwiazek o wzorze 4, w którym R1=!metyl, R3=tetrahydropira- nyl, R«=—(CH2)4CH8, R<=wodór, A=trans—CH= =CH—, zas B=wiazanie walencyjne) i katalityczna ilosc tosylanu pirydyniowego w 5 ml metanolu mieszano przez noc, po czym dodano 50 ml octanu147 351 8 etylu. Mieszanine przemyto kolejno 8 ml wody, 8 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i osuszo¬ no nad bezwodnym siarczanem magnezu w obec¬ nosci trietyloaminy. Po oczyszczeniu chromatogra¬ ficznym na krótkiej kolumnie (20 g ziemi okrzem- * kowej G d mieszanina 1:1 heksan/aceon jako elu- ent) otrzymano 197 mg tytulowego produktu w po¬ staci bezbarwnego, oleju.Wedlug oznaczenia za pomoca chromatografii cienkowartwowej substancja ta stanowila miesza- 10 nine dwóch izomerów o wartosciach Rf 0,33 i 0,27 odpowiednio, przy uzyciu mieszaniny 1:1 heksan/ /aceton jako srodek rozwijajacy.Przyklad III. Wytwarzanie estru metylowego lljlS-diacetylo^^-interfuranyleno^jS^-trinoir-S^a- 15 -epoksy-9-dezoksy-5^metoksy-PGFia(zwiazek o wzo¬ rze 4, w którym R1=metyl, R2=acetyl, R8= ¦=—(CH2)4CH,, R4=metyl, A=trans—CH=CH—, zas B=wiazanie walencyjnej.Do roztworu, zawierajacego 183 mg (0,43 mmola) 20 estru metylowego 2',5/Hinterfuranyleno-2,3,4-trinor- -5,9a-epoksy-9-dezoksy-5-metoksy-PGFia (zwiazek o wzorze 4, w którym R1=metyl, R2=wodór, R8= =^(CH2)4CHf, R4=metyl, A=trans—CH=CH—, zas B=wiazanie walencyjne) w 10 ml dichlorometanu 25 dodano 1 ml trietyloaminy i 0,2 ml (2,12 mmola) bezwodnika octowego.Roztwór utrzymywano przez noc w temperaturze pokojowej, £k czym dodano 5 ml wody i miesza¬ nine energicznie 'mieszano przez 15 minut. Po do- 30 daniu 50 ml octanu etylu warstwe organiczna prze¬ myto kolejno 10 ml roztworu wodorosiarczanu so¬ du, 10 ml wody, 10 ml nasyconego roztworu wo¬ doroweglanu sodu, 10 ml wody, 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i osuszono nad bezwod- 35 nym siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzy¬ mano 193 mg produktu tytulowego, który przera¬ biano danej bez oczyszczania, Rf=0,21 (heksan/octan etylu 2:1).Przyklad IV. Wytwarzanie estru metylowego 40 1l,15-diacetylo-2/,5/-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a- -epoksy-9-dezoksy-5,6-didehydro-PGFia (zwiazek o wzorze 1, w którym R1=metyl, R2=acatyl, * R,= =^CH2)4CH|, A=trans^CH=CH—, zas B=wia- zanie walencyjnej. - « Do roztworu, zawierajacego 138 mg (0,27 mmola) estru metylowego ll,15-diiacetylo-2',5'-interfurany- leno-2,3,4-trinor-5,^a-epoksy-9-dezoksy-5Hmetjoksy- -PGFin (zwiazek o wzorze 4, w którym R1=metyl, R*=acetyl, R«=—(CH2)4CH8, R*=inetyl, A=trans— 50 -^CH=CH—, zas B=wiazanie walencyjne) w 15 ml benzenu dodano 5 mg (0,02 mmola) tozylanu piry- dyniowego i mieszanine utrzymywano przez 30 mi¬ nut w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, usuwajac w tym czasie powstala wode. 55 Do mieszaniny dodano nastepnie 1 ml trietylo¬ aminy i oczyszczano ja chromatograficznie na * krótkiej kolumnie (20 g ziemi okrzemkowej G i mieszanina 2:1 heksan/octan etylu jako eluent).Produkt tytulowy z ilosci 53 g otrzymano w po&ta- 60 ci bezbarwnego oleju, Rf=0,28 (heksan/octan etylu 2:1), UV (C2H50H) A.m*x=327 mm, log e=3,97 oraz Xmax=302 nm, log e=4,16.Przyklad V. Wytwarzanie 2',5'-interfuranyleno- -2,3,4-tmnor-5,9a-epoksy-9-dezóksy-5,6-didehydro- 65 -PGFia (zwiazek o wzorze 1, w którym R1=Riss =wodór, R«=—(CH2)4CH,, A=trans—CH=CH— i B=wiazanie walencyjne).Roztwór zawierajacy 105 mg (0,22 mmola) estru metylowego 1 l,15-diacetylo-2',5'-interfuranyleno-2,3, 4-trinor-5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6-didehydro-PGFi0 (zwiazek o wzorze 1, w którym R1=imetyl, R2= =acetyl, R*=^(CH2)4CHs, A=trans—CH-^CH—, zas B=wiazanie walencyjne) i 1 ml (1 mmol) 1 m wodnego roztworu wodorotlenku sodu w 5 ml me¬ tanolu utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Nastepnie usunieto metanol w tempe¬ raturze pokojowej pod obnizonym cisnieniem i do pozostalosci dodano 20 ml eteru, jak równiez 20 ml wody. Faze wodna ponownie przemyto 10 ml ete¬ ru ii zakwaszono do pH 3—4 dodaniem okolo 1,2 ml roztworu wodorosiarczanu sodu. Warstwe wodna wyekstrahowano dwukrotnie po 25 ml eteru, fazy eterowe polaczono i przemyto dwukrotnie po 5 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu.Po odparowaniu otrzymano 13 mg tytulowego produktu, który nie wymagal jakiegokolwiek dal¬ szego oczyszczania. Dane fizykochemiczne substan¬ cji tej byly .identyczne z' danymi produktu, otrzy¬ manego w przykladzie III.Przyklad VI. Wytwarzanie estru metylowego 2/,5/-interfuranyleno-2,3,4-trin'€r-5,9a-epoksy-9-dezo- ksy-Sie-didehydro-PGFitt (zwiazek o wzorze 1, w którym R1=metyl, R2=wodór, R*=(CH2)4CH3, A= =trans^CH=CH—, zas B=wiazanie walencyjne).Roztwór zawierajacy 94 mg (0,20 mmola) estru metylowego 11,15-diacetylo-2V'-interfuranyleno-2,3, 4-trinor-5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6-didehydro-PGFia (zwiazek o< wzorze 1, w którym R1=metyl, R2= =acetyl, R«=—(CH2)4CH3, A=tran&—CH=CH—, zas B=wiazanie walencyjne) i 1 ml (1 mmol) 1 m metanolowego roztworu metanolami sodu w 3 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po dodaniu 50 ml wody, miesza¬ nine przemyto 8 ml zimnej wody, dwukrotnie po 8 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oczyszcze¬ niu chromatograficznym na krótkiej kolumnie (10 g ziemi okrzemkowej G i mieszanina 2:1 heksan/ace¬ ton jako eluent) wydzielono 63 g tytulowego pro¬ duktu.Zastrzezenia patento we •1. Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych interfuranyleno- -prostacykliny o wzorze ogólnym 1,, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4alkilowa, prosta lub rozgaleziona, R2 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4alkanioilowa, R8 oznacza grupe Ci-e alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, A oznacza grupe traris-winylenowa, B oznacza wiazanie chemiczne, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2, R*, A i B maja znaczenie podane powyzej, poddaje sie, w obec¬ nosci zasady, reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R1 ma znaczenie podane powy¬ zej i ogrzewa sie otrzymana pochodna ketonowa147 351 9 o wzorze 4, w którym R1, R2, R8, A i B maja zna¬ czenie podane powyzej, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4alkilowa, w obecnosci katalizatora kwasowego, po czym ewentualnie usuwa sie obec¬ ne grupy 'Ochronne grup hydroksylowych i/lub kar- boksylowych i/lub przeksztalca sie ewentualnie otrzymana substancje w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie kwas 2-furanokarboksylowy z 3-keto-7p-(3M;etrahydropiranyloksy-l'-okten-r-ylo)- -8-tetrahydropiranyloksy-2-oksabicyklo[4,3,0]none- nem. 10 10 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie zwiazek alkilolitowy, ko¬ rzystnie diizopropyloamid litowy lub butylolit, a jako rozpuszczalnik stosuje sie rozpuszczalnik typu eteru, korzystnie tetrahydrofuran i/lub polarny roz¬ puszczalnik aprotyczny, korzystnie triamid kwasu heksametylofosforowego i/lub ich mieszaniny. 4. Sposób wedlug zastrz 1, znamienny tym, ze jako katalizator kwasowy stosuje sie silny kwas nieorganiczny lub organiczny, korzystnie kwas p- -toluenosulfonowy, zas ogrzewa sie do temperatury 50—200°C, korzystnie 70—90°C. 0^0^C02R1 R20 B —R3 OR' A^/B-RJ R'0 WZÓR 2 C 0^C02R1 WZ0R3 PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patento we 1. •1. Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych interfuranyleno- -prostacykliny o wzorze ogólnym 1,, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4alkilowa, prosta lub rozgaleziona, R2 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4alkanioilowa, R8 oznacza grupe Ci-e alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, A oznacza grupe traris-winylenowa, B oznacza wiazanie chemiczne, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2, R*, A i B maja znaczenie podane powyzej, poddaje sie, w obec¬ nosci zasady, reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R1 ma znaczenie podane powy¬ zej i ogrzewa sie otrzymana pochodna ketonowa147 351 9 o wzorze 4, w którym R1, R2, R8, A i B maja zna¬ czenie podane powyzej, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4alkilowa, w obecnosci katalizatora kwasowego, po czym ewentualnie usuwa sie obec¬ ne grupy 'Ochronne grup hydroksylowych i/lub kar- boksylowych i/lub przeksztalca sie ewentualnie otrzymana substancje w sól.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie kwas 2-furanokarboksylowy z 3-keto-7p-(3M;etrahydropiranyloksy-l'-okten-r-ylo)- -8-tetrahydropiranyloksy-2-oksabicyklo[4,3,0]none- nem. 10 10
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie zwiazek alkilolitowy, ko¬ rzystnie diizopropyloamid litowy lub butylolit, a jako rozpuszczalnik stosuje sie rozpuszczalnik typu eteru, korzystnie tetrahydrofuran i/lub polarny roz¬ puszczalnik aprotyczny, korzystnie triamid kwasu heksametylofosforowego i/lub ich mieszaniny.
4. 4. Sposób wedlug zastrz 1, znamienny tym, ze jako katalizator kwasowy stosuje sie silny kwas nieorganiczny lub organiczny, korzystnie kwas p- -toluenosulfonowy, zas ogrzewa sie do temperatury 50—200°C, korzystnie 70—90°C. 0^0^C02R1 R20 B —R3 OR' A^/B-RJ R'0 WZÓR 2 C 0^C02R1 WZ0R3 PL