JPS59106484A - チエニル酢酸アミド及びその製造方法 - Google Patents

チエニル酢酸アミド及びその製造方法

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JPS59106484A JP58219667A JP21966783A JPS59106484A JP S59106484 A JPS59106484 A JP S59106484A JP 58219667 A JP58219667 A JP 58219667A JP 21966783 A JP21966783 A JP 21966783A JP S59106484 A JPS59106484 A JP S59106484A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔式中、シクロヘキサン環の２つの窒素はトランス位に
結合し、塩基性の酢酸アミド基はチオフェン核の２又は
３位に位置し、ＲはＣ里〜ＣＢアルキルであＬ　　Ｒｓ
及びＲ６は独立に０１〜Ｃ，アルキルであシ或いはそれ
らが結合する窒素原子と一緒になってビロリソン又はビ
ペリソン壌を表わし、そしてＸ及びＹは独立に塩基性酢
酸アミド基の位置と関係してチオフェン核の２〜５位に
おける水素、塩素又は臭素である〕 のチェニル酢酸アミドの新規な製薬学的に有用な誘導体
及びその製薬学的に許容しうる酸伺加塩並びにその製造
方法に関する。
一般式（１）の新規な化合物は、いずれかの肉体的従属
性（耽溺性）を引き起こさずに異なる動物モデルにおい
て高い鎮痛活性を示す。それ故に、それらは異なる苦痛
の持続的処置に特に適当である。
本発明の方法は、一般式 〔式中、酢酸ハライド基はチオフェン核の２又は３位に
存在し、Ｘ及びＹは上述の通シであシ、そしてＺは塩素
又は臭素である〕の化合物ケ、一般式 〔式中、ＲＸＲ，及びＲ２は上述の通シである〕 のトランス−シクロヘキサン−１，２−−／アミンと反
応させることが特徴である。
酸アミドの製造は普通不活性な溶媒、′屓えばクロロホ
ルム、塩化メチレン、エーテル又はジオキサン中で行な
われる。式（Ｉｎ）のアミンを、好ましくは少くとも等
モル量の高揮発性で強塩基性の酸受体、例えばトリエチ
ルアミンと一緒に導入すること、及びこれに式（ｎ）の
、用いる醗媒で希釈した酸クロライドを、当量で、好ま
しくは僅かに過剰量で約２０℃の温度下に滴下すること
が最も簡便である。反応はこの温度において遅くても１
８時間で完了する。
処理のために、反応溶液を炭酸ナトリウムの飽和溶液で
振とうし、有機相を分離し、乾燥し、蒸発させる。残渣
を沸とうエーテルで蒸発させ、活性炭上で濾過すること
によシ、式（１）の粗油状塩基を得る。これは更に精製
するためにカラムクロマトグラフィー（例えばＫｔｇｓ
ｅｌｇｅｌ　　６０Ｍｅｒｃｋ。
製品番号７７３４ｉ流出液：ベンゼン／トリエチルアミ
ン９：１）に供する仁とができ、或いは結晶性の製薬学
的に許容しうる酸付加塩、例えば塩酸塩に転化すること
ができる。後者は再結晶によって精製することができる
。
この目的のために、式（Ｉ）の粗塩基を適当な溶媒例え
ば低級アルカノール又は水に容解し、当量のプロトン酸
を添加し、溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を随時エーテ
ルを添加したメタノールから結晶化させる、或いは式（
１）の粗製の遊離塩基をエーテル又はベンゼンに溶解し
、対応するプロトン酸の添加によって酸付加塩を沈殿さ
せ、上述のように再結晶する。そのような製薬学的に許
容しうる塩の適当な例は、塩酸の塩の他に、硫酸、硝酸
、燐酸、スルホン酸、安息香酸、マレイン酸、酒石酸及
びクエン酸の塩である。
本発明の酸付加塩は、化合物（１）の対応する遊離塩基
と同一の高い鎮痛活性を有する。
式（ＩＩＩ）の化合物は文献から公知である。式（［［
）のチェニル酢酸ハライドは文献から公知でない場合に
は、同業者には公知の方法で、例えば過剰の塩化又は臭
化チオニル中で加熱することにより対応するチェニル酢
酸（式Ｘ）から得ることができる。
チェニル酢酸が文献から公知でない場合、それは同業者
には熟知の次の合成法により文献から公知の式（■）の
チオフェンカルボン酸から出発して製造することができ
る。
＼ 次の実施例は本発明を例示するが、これを制限するもの
ではない。
実施例ニドランス−゛Ｒ−メチルーＡ’−（２−（ｌ−
ビロリソニル）　−シクロへキシル〕−４，５−ジクロ
ル−２−チェニル酢酸アミド塩酸塩（式ｒ　：　Ｒ＝　
ＣＨｓ％　−ＩＶＲ，Ｒ２無水クロロホルム１５ｍ１中
４．５−ツクｏ　ルー２−ｆ：ｒ−ニル酢酸クロライド
（式（ｎ）　：　Ｘ　＝　４−ｃｔ。
Ｙ−５−（、’１ＸＺ＝Ｃｌ　）　　１．６１　？　　
（７，０１ミリモ／ｌ／　）の溶液を、無水クロロホル
ム６０ｒ、ｌ中トランス−Ｎ−メｆルー２−　　（ｔ−
ピロリジニル）−シクロヘキシルアミン（弐ｍ　：　Ｒ
＝　）Ｉ　ｆル、−、ＮＲ，Ｒ２リエチルアミン０．６
９ｒ（６，８０ミリモル）の溶液に室温で１５分間に亘
って添加し、次いで室温で１８時間攪拌した。次いで反
応溶液を炭酸水素ナトｌ）ラムの１６Ｑｎ　溶液と共に
振とうし、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発さぜた。
式（１）の粗塩基及びいくらかのエーテル不溶性の副生
物からなる油状残渣をエーテル３０威中に入れ、活性炭
で濾過し、ＭＣＩ　　ガスを溶液中へ導入した。
沈殿した結晶の塩酸塩を吸引戸別し、メタノール４　ｍ
ｅに溶解し、湿ったエーテル５０ゴで沈殿させ、吸引戸
別し、この操作を１度繰返した。次いで無色の結晶を１
３．３　Ｐα及び室温で５時間乾燥した。
この結果、非吸湿性の塩酸塩のへミハイドレートを得た
。収量５７％、融点２１６〜２１８℃。１３．３Ｐαの
真空下及び１４０℃において乾燥することによって得ら
れる結晶水を含まない化合物は吸湿性であった。
同様の方法によ９次の化合物も製造したニドランス−八
−メナル−ＩＶ−［２−（ｌ−♂ロリジニル）−シクロ
ヘキシルシー５−クロル−２−チェニル酢酸アミド塩酸
塩（式Ｉ：Ｒ＝ｃＥ、、融点（メタノール／エーテル）
：１７５〜１７８℃（６０％）、結晶水を含まない化合
物、無色の結晶、非吸湿性。
トランス−■−メチルーＩＶ−Ｃ２−（１−ピロリジニ
ル）−シクロヘキシル）−２，５−ジクロル−３−チェ
ニル酢酸アミド塩酸塩（式１：Ｒ＝融点（メタノール／
エーテル）：２５２〜２５４℃（５５％）、結晶水を含
まない化合物、無色の結晶、非吸湿性。
出発物質は次のようにして製造した： ４．５−ジクロル−２−チェニル酢酸クロライド（式、
、ｐ３、Ｘ＝Ｃ１，Ｙ＝ｓ−Ｃ１，Ｘ＝Ｃ１）　　Ｃ ４，５−ジクロル−２−チェニル酢酸１．４８　ｔ（７
，０１ミリモル）を塩化チオニル１５−にｍ解し、還流
下に２時間加熱した。次いで過剰の塩化チオニル全真空
下に留去し、残シの酸クロライドを更に精製しないで次
の１橿で使用した。粗収率：殆んど定量的。
同様の方法により、５−クロル−２−チェニル酢酸クロ
ライド及び２．５−ジクロル−３−チェニル酢酸クロラ
イドを製造した。
本発明の２つの化合物、即ちＬＧ−８３−８−Ｏｌ及び
ＬＧ−８３−８−０２（Ｄ薬理学的研究によれは、本発
明の化合物はに一特異的鎮痛剤であることがわかった。
固化合物はマウスに対するチールーフリンク無痛覚試験
（ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ　ａｎａｌｇｅｓｙ　ｔｅｓｔ
　）において、約５０　ｍ９７　Ｋ９（Ｄ　Ｌ　Ｄａｏ
でｏ、４８ｍｇ／Ｋｙ体重のＥＤ、ｏを示し、また麻薬
で起こるような典型的なμ受体拮抗性、即ちＳｔｒα１
Ｌｂの尾現象、弓形の背及び増大する運動活性は観察す
ることができなかった。
本発明の化合物は、経口投与に対して本化合物の投薬量
を、希釈剤例えばトウモロコシ殿粉、炭酸カルシウム、
燐酸二カルシウム、アルギン酸、ラクトース、ステアリ
ン酸マグネシウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｔ　（商標名）又は
滑石と一緒に含有する錠剤又はカプセル剤の形で使用で
きる。錠剤は通常の方法に従い成分を粉砕し且つ圧縮成
形することによって製造され、カプセル剤は適尚な寸法
の硬質ゼラチンカプセルに成分を充填することによって
製造される。
本発明の化合物は、非経口的に、例えば筋肉内、静脈内
又は皮下注射によっても投与できる。非経口投与の場合
、他の溶解した物質、例えば血液等張化物質及びｐＨ値
調節物質を含有していてもよい無菌の水溶液の形で本化
合物を用いることは最も簡便である。本化合物は蒸留水
に添加することができ、ｐＨ値はクエン酸、酪酸又は塩
酸のような酸を用いて３〜６に調節することができる。
溶液を血液等張にするために、十分な溶質例えばデキス
トロース又は食塩水溶液を添加してもよい。
得られた浴液は、殺菌し、そして所望の容置の溶液を含
むように適当な寸法の無菌のガラスアンプル中に充填す
ることができる。本発明の化合物は、上述の如き非経口
用処方物を静脈へ注入することによっても投与しうる。
人間への経口投与の場合、本発明の化合物の１日の投薬
址は体重７０時の代表的な成人に対して０．１〜ｘＯｍ
ｐ／Ｋｖ／日の範囲であると推定される。
しかしながら、医者は各事例に対し、患者の年令、体重
及び反応に従って変わシうる患者に対して最も適当な真
の投与量を決定するであろう。
！許ｉ１人　レフォサンーグゼルシャフト・ミツト・ペ
シュレンクテル・ハフラング ・ラント・カンパニー・コマンジッ ト・グゼルシャフト −７７；

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中シクロヘキサン環の２つの窒素はトランス位に結
    合し、塩基性の酢酸アミド基はチオフェン核の２又は３
    位に位置し、ＲはＣ１〜Ｃ３アルキルであ、り、Ｌ及び
    Ｒ２は独立にＣ，−、、Ｃ３アルキルであシ或いはそれ
    らが結合する窒素原子と一緒になってピロリジノ又はピ
    ペリジン環を表わし、そしてＸ及びＹは独立に塩基性酢
    酸アミド基の位置と関係してチオフェン核の２〜５位に
    おける水素、塩素又は臭素である〕 のチェニル酢酸アミド及びその製薬学的に許容しうる酸
    付加塩。 ｚ　トランス−Ｗ−メチル−（２−（１−ピロリソニル
    ）−シクロヘキシル］−４，５−ソクロルー２−チェニ
    ル酢酸アミド。 ３、トランス−Ａ−メチル−（２−（１−ピロリジニル
    ）−シクロヘキシル）−５−１０ルー２−チェニル酢酸
    アミド。 ４、トランス−Ａ−メチル−Ｒ−〔２−（１−ピロリジ
    ニル）−シクロヘキシル）−２、ｓ−ジクロル−３−チ
    ェニル酢酸アミド。 五　一般式 〔式中、酢酸ハライド基はチオフェン核の２又は３位に
    存在し、Ｘ及びＹは上述の通シであシ、そしてＺは塩素
    又は臭素である〕の化合物を、一般式 〔式中、ＲｌＲ，及びＲ２は上述の通シである〕 ノドランス−シクロヘキサン−１，２−ジアミンと反応
    させることを特徴とする式（１）の化合物及びその酸付
    加塩の製造方法。 ６、得られる式（１）の塩基を塩酸塩に転化する特許請
    求の範囲第５項記載の方法。
JP58219667A 1982-11-26 1983-11-24 チエニル酢酸アミド及びその製造方法 Granted JPS59106484A (ja)

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