JPS5919549B2 - 異節環状化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 従来、ベンゼン環に置換基を有するイソクロマン、イソ
チオクロマン類についての報告例は極めて少ない。

わずかに、ジャーナル・オブ・ジ・オーガニック・ケミ
ストリー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＯｒｇａｎｉｃＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）ι１、４３３７（１９６２）および
テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）２！、、２
６１５（１９７１）にベンゼン環に１ないし２個のメト
キシ基を有するイソクロマンの合成例が報告されている
ものの、これらも純粋（ι化学的興味から合成されただ
けであつて、その薬理作用の検討については全く行なわ
れていない。本発明者らは、ベンゼン環に置換基を有す
る新規イソクロマン、イソチオクロマン化合物を多数合
成し、それらの薬理作用について広く検討を行つたとこ
ろ、一般式〔Ｉ〕フ Ｒ□ ｎＣＩ〕 （ＣＨ２）ｎ−ＮＮ−Ｒ’ 、−Ｊ （式中、Ｒは低級アルコキシ基または水酸基を、５Ｒ’
は窒素を異節原子として含有する６員の異項環基、置換
基を有していてもよいフェニル基またはベンツヒドリル
基を、ｍおよびｎはそれぞれ１または２を意味する。

）で表わされる化合物が種種の薬理作用を有し、医薬と
して有用であること■ｏ を見出した。本発明はこの新
知見を基礎として完成されたものである。上記各一般式
中、Ｒで示される低級アルコキシ基としては、たとえば
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−
プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオ
キシ基、Ｓｅｃ−ブチルオキシ基． Ｔｅｒｔ−ブチル
オキシ基などの炭素数１〜４の低級アルコキシ基があげ
られる。

Ｒ′で示される窒素を異節原子として含有する６員の異
項環基としては、たとえば、ピリジル基が、置換基を有
していてもよいフエニル基の置換基としては、たとえば
、１〜３個の塩素、フツ素、ヨウ素などのハロゲン、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、エチレンジオキシなど
の炭素数１〜５の低級アルコキシ基などの置換基があげ
一られる。本発明の化合物は、たとえば一般式（式中、
Ｒは低級アルコキシ基または水酸基を、ｍは１または２
を意味する。

）で表わされる化合物と、一般式〜？ノ （式中、Ｙはハロゲン原子を、ｎは１または２を意味す
る。

）で表わされる化合物を反応させて一般式―具五 拭中、Ｒ，Ｙ，、ｍおよびｎは前記と同意義である。

）で表わされる化合物を得、この化合物と一般式（式中
、Ｒ′は窒素を異節原子として含有する６員の異項環基
、置換基を有しでいてもよいフエニル基またはベンツヒ
ドリル基を意味する。

）で表わされるアミン類を反応させることにより得るこ
とができる。前記一般式 〕中、Ｙで示されるハロゲン
としては、たとえば塩素、臭素、ヨウ素があげられる。

一般式１〕の化合物と一般式〔〕の化合物弓 Ｓ ノ との反応において用いられる一般式〔〕の化合物は、た
とえばそのアセタール類、そのヘミアセタール類など、
化合物〔〕のアルデヒド基が保護された形の誘導体も含
むものとする。

この反応は溶媒の存在下、あるいは不存在下に行われ、
溶媒を用いる場合、その溶媒としては、たとえば水工タ
ノール、メタノール、クロロホルム、ベンゼン、ジメチ
ルホルムア”ミド、テトラヒドロフランおよびそれらの
２以上の混合物など本発明の反応に支障のないものであ
る限りいかなるものでもよい。また化合物１〕あるいは
化合物〔〕が反応温度において液体である場合は、その
どちらか一方を過剰に用いて溶媒を兼ねさせることもで
きる。反応温度は−１０〜＋２５０℃の範囲で適宜選択
することができるが、好ましくは２０〜＋１５０℃であ
る。反応は特に触媒を必要としないが、たとえば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸などの無機酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸、塩化亜鉛、塩
化アルミニウム６三フツ化ホウ素などのいわゆるルイス
酸などを触媒として用いることによつて反応を容易なら
しめることもできる。このようにして、一般式〔〕で表
わされる化合物が生成する。

この化合物〔〕は、反応混合物からとり出すことなくま
た自体公知の方法で単離して次の反応に供することがで
きる。化合物〔〕と化合物〔〕の反応は、一般に適当な
溶媒の存在下または不存在下に行われる。

溶媒を用いる場合、その溶媒としては、たとえば水、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、リグロイン、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メタノール、エ
タノールおよびそれらの２以上の混合物など、本発明の
反応を阻害しないものである限りいかなるものでもよい
。化合物〔〕と反応させるアミン類〔ｖ〕の使用量は、
１当モル以上の適宜の量が用いられ、アミン類の大過剰
を溶媒を兼ねて用いることもできる。反応温度は−１０
〜＋２５０℃の範囲で適宜選択することができる。また
本反応は通常常圧で行われるが、所望により、加圧ある
いは減圧下に反応を行なうことも可能であり、特にアミ
ン類〔〕の沸点が低い場合には封管もしくは圧力釜中で
の反応が有利なこともある。本発明の化合物〔１〕は、
公知の分離精製手段、たとえば蒸留、済過、再結晶、カ
ラムクロマトグラフイ一などの手段を用いることによつ
て、反応混合物から容易に単離することができる。

化合物〔１〕は分子内に少なくとも１個の不斉炭素を有
するため２種類以上の光学異性体が存在し、通常は両者
の混合物のま＼医薬またはその中間体として用いること
ができるが、所望によつては公知の分離手段、たとえば
光学活性の酸と塩を形成させることなどによつてそれぞ
れの異性体として単離してもよい。本発明の化合物〔１
〕は、公知の方法により塩たとえば無機塩（例、塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩など。

）、有機酸塩（例、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石
酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタリンスルフオン酸
塩、メタンスルフオン酸塩など。）などの薬理的に許容
しうる酸の付加塩とすることができる。本発明の一般式
〔１〕で示される化合物およびその塩は、たとえば抗う
つ作用、鎮痛作用、利尿作用、抗炎症作用、交感神経β
刺激作用または抑制作用、血管拡張作用、血圧降下作用
などの薬理作用を有し、抗うつ剤、鎮痛剤、利尿剤、抗
炎症剤、気管支喘息治療剤、降圧剤、脳循環改善剤とし
て有用である。

本発明の目的化合物をこれらの医薬として用いる場合、
それ自体あるいは適宜の薬学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、
注射剤、噴霧剤などの形態で経口的または非経口的に投
与することができる。投与量は対象疾患、症状、化合物
〔１〕の種類、投与方法によつて異なるが、たとえば降
圧剤として用いる場合は、経口投与で大人１日約１０〜
１０００Ｗ１ｆｉ程度、静注投与で１日約１〜５０巧程
度であり、喘息治療剤として用いる場合は、経口投与で
大人１日約１〜１００Ｗ１ｆｉ程度、静注投与で大人１
日約０．０１〜１Ｔ１７ｆｉ程度、噴霧などによる局所
投与では大人１回あたり約０．１〜１０ｍＶ程度である
。さらに本発明の化合物〔１〕は各種医薬品の合成中間
体としても有用である。

実施例 １ ２，３−ジメトキシーフエネチルアルコール３０９、ク
ロルアセトアルデヒドジエチルアセタール３０ｇと濃塩
酸５０ａの混合物を６０−８０℃で１時間加熱、冷却後
、反応物に水を加え、析出する油状物質を酢酸エチルで
抽出、水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残留物を石油エーテ
ルから再結晶すると融点６３−６５℃の無色針状晶とし
て１−クロロメチル−５，６−ジメトキシイソキロマン
３３９が得られる。

１−クロロメチル−５，６−ジメトキシイソクロマン５
．０９およびＮ−（２−ピリジル）ピペラジン６．７ｆ
１のエタノール５０ｍｅ溶液を１１時間還流し、エタノ
ールを減圧下で留去し、残留物に水１００ｍｅを加え、
クロロホルムで抽出、水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ一を用いて、ア
セトンーベンゼン（４：１）で溶出すると、油状物質が
得られる。

これをフマール酸塩とした後、エタノールとエーテルの
混合溶媒から再結晶すると、融点２０７一２０９℃の無
色針状晶として５，６−ジメトキシ−１−〔Ｎ−（２−
ピリジン）ピペラジノメチノＯイソクロマン・フマール
酸塩３．６９が得られる。実施例 ２−２３実施例１の
方法に準じた方法で第１表、第２表および第３表に示す
化合物を得ることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルコキシ基または水酸基を、Ｒ′は
   窒素を異節原子として含有する６員の異項環基、置換基
   を有していてもよいフェニル基またはベンツヒドリル基
   を、ｍおよびｎはそれぞれ１または２を意味する。 ）で表わされる異節環状化合物。