JPS591711B2 - ５−テノイルピロ−ル酢酸誘導体の製造法 - Google Patents

５−テノイルピロ−ル酢酸誘導体の製造法

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JPS591711B2
JPS591711B2 JP55076034A JP7603480A JPS591711B2 JP S591711 B2 JPS591711 B2 JP S591711B2 JP 55076034 A JP55076034 A JP 55076034A JP 7603480 A JP7603480 A JP 7603480A JP S591711 B2 JPS591711 B2 JP S591711B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な５−テノイルピロール酢酸誘導体および
その塩類の製造法に関する。
該５−テノイルピロール酢酸誘導体は下記一般式（Ｉ）
によつて表わすことができる。Ａｒ−巾１１ｌＬＣＨ２
Ｃ００Ｈ（Ｉ） Ｒ、 （式中、Ａｒはチエニル基または５−メチルチエニル基
を意味し、Ｒ１ は低級アルキル基を意味し、Ｒ。
は水素原子を意味する。）一般式（Ｉ）で表わされる５
−テノイルピロール酢酸誘導体と適当な有機または無機
塩基類とから得られる、無毒性の治療学的に受入れられ
る塩類も本発明の範囲内に包含される。
本明細書中における「低級アルキル基」とは、炭素数１
〜約６の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味し、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が挙げられる。
本発明によれば、一般式（）： 〔式中、Ａｒ，．ＲｌおよびＲ３は前掲と同じものを意
味し、Ｒ２は−ＣＮ−、−ＣＯＮＨ２またはＣＯＯ−（
低級アルキル）を意味する。
〕で表わされる化合物を加水分解することにより一般式
（）で表わされる化合物を得ることができる。
この加水分解は常法に従つて行われ、例えば水または水
性低級アルコール（例、メタノール、エタノール）中に
式（）の化合物を加え、水酸化アルカリと共に加熱して
式（１）の化合物のアルカリ金属塩を生成させ、次にこ
の反応液を酸性にして式（１）の化合物を得ることがで
きる。式（）においてＲ２が−ＣＮまたは−ＣＯＯ（低
級アルキル）である原料化合物は、一般式：（式中、Ａ
ｒは前掲と同じものを意味する。で表わされる化合物と
、一般式（）：） （式中、Ｒ１およびＲ３は前掲と同じものを意味し、Ｒ
／！を−ＣＮまたは−ＣＯＯ−（低級アルキル）を意味
する。
）で表わされる化合物とを、ルィス酸、好ましくは金属
ハロゲン化物（例、塩化アルミニウム）の存存下にフリ
ーデルークラフツ（ＦｒｉｅｄｅｌＣｒａｆｔｓ）反応
に付すことにより製造することができる。
このようにして得られる式（）において、Ｒ２が−ＣＮ
である化合物を部分加水分解することにより対応するア
ミド体に変換することができる。上記において、ハロゲ
ンの好ましい例としては塩素原子が挙げられる。
上記反応に適する溶媒としては、フリーデルークラフツ
反応において標準的に使用される溶媒類が挙げられ、例
えば塩化メチレン、１・２−ジクロルエタン、二硫化炭
素等が挙げられる。一般式（）で表わされる化合物の塩
類は、式（１）の化合物を当量より少過剰の適当な塩基
、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸
化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
バリウム、水酸化カルシウム）で、または有機アミン塩
基（例、エチルアミン、プロピルアミンなどの低級アル
キルアミン、ペンジルアミン、ピペリジン、ピロリジン
などの他のアミン類）で処理すれば容易に得られる。
一般式（１）で表わされる化合物およびその治療学的活
性塩類は有用な薬理学的特性を有し、その特性によつて
それらは慣用薬剤形中に調合されるのに好適である。
これらの化合物類は、一般に５〜１００η／Ｋｇの用量
における標準カオリン誘発ラツト足踏浮腫および綿ペレ
ツト肉芽腫試験で実証されるように抗炎症作用を有する
ことが見出された。カオリン誘発ラツト足踏浮腫試験に
おいては、食塩水中の１０％カオリン懸濁液の標準量（
０，１ｍ０を注射したラツト足跡の腫張を抑制する化合
物の能力を１回経口投与した場合について測定した。
比較のために、公知の消炎剤であるフエニルブタゾンの
作用も測定した。この試験には雄ボルツマン（ＨＯｌｔ
ｚｍａｎ）ラツトを使用した。この試験において、フエ
ニルブタゾンは８０Ｔ９／Ｋ９において３０〜４０％、
１００η／Ｋ９において５０〜６０％の抑制率を示した
。綿ペレツト肉芽腫試験においては、雄ボルツマンラッ
トに試験化合物を７日間経口投与して、該ラツトの胸部
皮下に植込んだ綿ペレツト中またはその周囲に形成され
る肉芽腫組織量を抑制する能力を測定し、水のみを与え
た対照群の結果と比較した。
この方法はウインタ一（ＣｈａｒｌｅｓＡ．Ｗｉｎｔｅ
ｒ）および協同研究者によりザ・ジヤーナル・オブ・フ
アーマコロジイ・アンド・エクスペリメンタル・セラピ
ユーテイツクス（Ｊ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．Ｅｘｐ．Ｔ
ｈｅｒ．）、１４１巻、３６９頁（１９６３年）に発表
されている。
分散分析を用いて結果の意義を判定した。第１表に、本
発明の代表的化合物の抗炎症作用を示してあるが、これ
らの化合物は本発明をそれらに限定する目的で表示され
ているのではなく、一般式（１）の範囲に属する化合物
（治療学的に受入れられるそれらの塩基性塩類も包含す
る。
）の有用な特性を単に例示する目的から表示されている
ことを理解されるべきである。式（１）で表わされる化
合物およびそれらの塩類は消炎剤として、炎症を減じ、
またリウマチ、関節炎および他の炎症状態の症状を軽減
させる点において価値がある。
これらの化合物は、経口的および非経口的投与用の慣用
製剤類（例、錠剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、エリキ
シル剤、注射剤）の形で治療用量を投与することができ
る。以下の諸実施例は本発明の範囲を例示するために提
示されるのであつて、それを限定する意味はない。参考
例 １ １−メチル−５−（２−テノイノ（ハ）−ピロール−２
−アセトニトリル２０．０７（０．１５ｍ０１）の塩化
アルミニウムと２２．０ｙ（０．１５ｍ０１）のチオフ
エン一２−カルボン酸塩化物とを２００ｍ１の１・２−
ジクロルエタンに溶解し、この溶液を、１８．０７（０
．１５ｍ０１）の１−メチルピロール−２−アセトニト
リルを１００ｍ１の１・２−ジクロルエタンに溶解した
溶液に５℃において５分間にわたつて加える。
その溶液を２０分間攪拌し、次に急速に３分間加熱還流
する。それを氷一塩酸中に注入する。有機層を分離し、
水溶液を１・２−ジクロルエタンで洗浄する。合併有機
溶液を水、Ｎ−Ｎ−ジメチルー１・３−プロパンジアミ
ン、希塩酸、ブラインで逐次洗浄する。その溶液を硫酸
マグネシウム上で乾燥し溶剤を真空下蒸発する。残留物
が結晶して３０７の黄色固体を生じ、それは薄層クロマ
トグラフイ一（シリカゲル上１：１の酢酸エチルシクロ
ヘキサン）で２スポツトを生ずる。その固体をベンゼン
に溶解し先の実験でベンゼンからの徹底的な再晶出によ
つて得た結晶を種晶として加える。晶出後に、上澄液を
沈殿１−メチル−４（２−テノイル）−アセトニトリル
から傾瀉し蒸発する。このようにして得た固体をメタノ
ールから再晶出させ、先の実験でメタノールからの徹底
的な晶出によつて得た１−メチル−５−（２−テノイル
）−ピロール−２−アセトニトリルの結晶を種晶として
加える。後者の化合物の晶出からの母液を蒸発し同じ晶
出工程に再循環する。４サイクル後に、約７．３５ｙ（
２１％）の１−メチル５−（２−テノイル）−ピロール
−２−アセトニトリル、融点１３２〜１３３℃、が得ら
れる。
参考例 ２１−メチル−５−（５−メチル−２−テノイ
ル）ピロール−２−アセトニトリル２５，５４ｙ（０．
０１９ｍ０１）の無水塩化アルミニウ１１を７０ｍ１の
１・２−ジクロルエタンに懸濁せしめ、これに３０．７
７（０．０１９ｍ０１）の塩化５−メチル−２−テノイ
ルを加える。
得られる溶液を２４７（０．０２ｍ０１）の１−メチル
ピロール２−アセトニトリルの冷溶液（０℃）に滴下す
る。添加後に、その溶液を室温において約４０分間攪拌
し、次に３分間加熱還流し、希塩酸で酸性化された氷に
注加する。２相を分離する。
有機相をＮ−Ｎ−ジメチル−１・３−プロパンジアミン
、３Ｎ塩酸、塩化ナトリウム飽和溶液で逐次洗浄する。
次にそれを硫酸マグネシウム上で乾燥し溶剤を蒸発する
。得られる固体、１−メチル−５（５−メチル−２−テ
ノイル）−ピロール−２アセトニトリル、を沢別し冷メ
タノールとベンゼン中における洗浄によつて精製する。
融点１１８〜１２１℃ｏ実施例 １ １−メチル−５−（２−テノイル）−ピロール２一酢酸
７．３５７（０．０３２ｍ０１）の１−メチル−５一（
２−テノイル）−ピロール−２−アセトニトリルを３０
ｍ１の９５％エタノールと６４ｍ１（０．０６４ｍ０１
）の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液とに懸濁せしめ、これを
５時間加熱還流する。
その混合物を冷却しエタノールを真空下蒸発する。水を
加え、その溶液を塩化メチレンとエーテルで逐次洗浄し
、活性炭で清澄化する。希塩酸でその溶液を酸性化し、
沈殿固体、１−メチル−５−（２−テノイル）ピロール
−２一酢酸、を捕集し真空下乾燥する。融点１４０〜１
４２℃。それをメタノール一水から再晶出させると、白
色固体、融点１４１〜１４２℃、として生成物が得られ
る。分析値： 実施例 ２ １−メチル−５−（５−メチル−２−テノイル）ピロー
ル−２−酢酸１０．５７（０．０４３ｍ０１）の１−メ
チル−５（５−メチル−２−テノイル）−ピロール−２
アセトニトリル、８６ｍ１の１Ｎ水酸化ナトリウム、５
０ｍ１の９５％エタノールの溶液を１５時間加熱還流し
、次に冷却し、３Ｎ塩酸中に注入する。
白色沈殿、１−メチル−５−（５−メチル−２−テノイ
ル）−ピロール−２一酢酸、を▲過によつて捕集し、風
乾し、アセトニトリル中において２回再晶出させる。融
点１５２〜１５４℃ｏ分析値：

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒはチエニル基または５−メチルチエニル基
    を意味し、Ｒ＿１は低級アルキル基を意味し、Ｒ＿２は
    −ＣＮ、−ＣＯＮＨ＿２または−ＣＯＯ−（低級アルキ
    ル）を意味し、Ｒ＿３は水素原子を意味する。 〕で表わされる化合物を加水分解することを特徴とする
    一般式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒ、Ｒ＿１およびＲ＿３は前掲と同じものを
    意味する。 ）で表わされる５−テノイルピロール酢酸誘導体および
    その治療学的に受入れられる塩類の製造法。
JP55076034A 1970-01-26 1980-06-05 ５−テノイルピロ−ル酢酸誘導体の製造法 Expired JPS591711B2 (ja)

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